Химиотерапевтические препараты. Антибиотики. Противовирусные средства

Химиотерапия
— наука, занимающаяся изысканием, изучением и применением в медицине лекарственных средств, действующих на возбудителей инфекционных, паразитарных заболеваний и опухолевые клетки.

Родоначальником химиотерапии как науки считают Пауля Эрлиха
(1854-1915).
Он показал возможность направленного синтеза лекарственных препаратов, способных воздействовать на микроорганизмы, и предложил термин «химиотерапия».

Участники инфекционного процесса
Микроб
Хозяин
Антибиотик
Вирулентность
Неспецифический и
специфический
иммунитет
Резистентность
Подавление
жизнедеятельности
Токсичность
Выведение

К химиотерапевтическим средствам
относятся:
антибактериальные,
противовирусные,
противогрибковые,
антипротозойные,
противогельминтные и
противоопухолевые средства.

По механизму действия химиотерапевтические средства
Делятся
оказывающие прямое губительное действие на микроорганизмы - цидный эффект,
вызывающие задержку роста и размножения (статическое действие).

Требования к химиотерапевтическим препаратам
сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, или тканевыми энзимами;
отсутствие заметного токсического действия на макроорганизм;
отсутствие или медленное развитие резистентности к препарату;
хорошее всасывание, распределение и выведение препарата

Терапевтическая широта
Терапевтическая широта определяется разницей между эффективными (Э) и токсическими (Т) концентрациями
Концентрации, мкг/мл
Т
Э

Факторы, влияющие на эффективность антимикробной терапии
факторы, зависящие от микроорганизма: чувствительность к препарату, внутри- и внеклеточная локализация, нахождение в фазе роста и размножения.
факторы, зависящие от макроорганизма: состояние факторов резистентности, кровоснабжения, возможность дренирования
выбор адекватного препарата, пути его введения, дозировки, длительности терапии и тд.

Антибактериальные средства
группы:
сульфаниламиды
соединения мышьяка и висмута;
нитрофуранового ряда
нитроимидазолы
производные изоникотиновой кислоты
антибиотики
хинолоны
производные 8-оксихинолинов

Сульфаниламиды
Сульфаниламиды являются структурными аналогами ПАБК - парааминобензойной кислоты, участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности бактерий. Бактерии, используя сульфаниламиды вместо ПАБК погибают. Сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием.

Производные нитрофурана
(фуралицин, фуразолидон, фуразолин и др.) оказывают антибактериальное действие за счет нарушения биоэнергетических процессов, протекающих в бактериях.

Хинолоны
По механизму действия относятся к ингибиторам ДНК-гиразы — фермента, отвечающего за процесс синтеза ДНК. (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, эноксацин, флероксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин)

Производные 8-оксихинолинов
Механизм действия проявляется в ингибировании синтеза нуклеиновых кислот, белка на рибосомах и нарушении проницаемости цитоплазматических мембран.

Нитроимидазолы
Под влиянием микробных редуктаз превращаются в высокотоксичные метаболиты, разрушающие нуклеиновые кислоты.
(тинидазол, орнидазол, секнидазол)

Антибиотики
-вещества биологического происхождения или продукты их химической модификации.
(проф. С.В. Сидоренко)

Классификация по происхождению:
образуемые грибами ( пенициллин, фузидин, цефалоспорины);
образуемые актиномицетами ( стрептомицин, нистатин, левомицетин и др.) Более 50% всех антибиотиков - род Streptomyces
образуемые бактериями – пептидные (грамицидин, полимиксин);
животного происхождения (эктерицид, экмолин);
растительного происхождения (фитонциды)

По способу получения антибиотики
биосинтетические — из культуральной жидкости, в которой развивается микроорганизм-продуцент; полусинтетические — путем модификации макромолекулы антибиотика (отщепление определенных конечных группировок ферментами и присоединение химическим путем различных радикалов);
синтетические — когда антибиотик полностью синтезируется в искусственных условиях (синтомицин, хлорамфеникол, циклосерин).

на основании химического строения антибиотики делят
бета-лактамные: содержащие бета-лактонное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы)
Пенициллины:
амоксициллин, ампициллин, ампициллин с сульбактамом, бензилпенициллин, клоксациллин, коамоксиклав (амоксициллин с клавулановой кислотой) и др.
Цефалоспорины
цефаклор, цефадроксил, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефокситин, цефпиром, цефсулодин, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим и др.

содержащие 4 конденсированных шестичленных цикла (тетрациклин и его производные: метациклин, доксициклин)
Аминогликозиды - содержащие аминосахара (стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин)
пептидного строения:
а)гликопептиды (бацитрацин, ванкомицин, тейкопланин)
б) полипептиды (полимиксины В, Е, М)

макролиды и азалиды- соединения содержащие макроциклическое лактонное кольцо (14,15,16- членные).
Природные: эритромицин, олеандомицин, спирамицин, джозамицин. Полусинтетические: диритромицин, азитромицин, кларитромицин.
ароматические соединения- левомицетин, левомицетин-сукцинат;
полиеновые антибиотики, содержащие сопряженные двойные связи (нистатин, леворин);
рифампины ( ристомицин, рифампицин, рифак);
линкозамины (линкомицин, клиндамицин)

Мишень воздействия

Побочное действие на микроорганизмы:
появление атипичных форм микроорганизмов (L - формы)
формирование приобретенной устойчивости микроорганизмов к антибиотикам.
иммуномодулирующее действие - модификации структуры и факторов вирулентности микроорганизмов (в субклинических дозах)

Осложнения антибактериальной терапии
развитие аллергических реакций;
токсическое поражение почек, печени, слухового нерва, фототоксичность, развитие реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушение ритма сердца);
эмбриотоксическое и гемотоксическое действие и др.;
нарушение микрофлоры кишечника;
иммунодепрессивное действие (антибиотики 1и 2 поколения);

Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам
Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

Истинная природная устойчивость
характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации.
Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов.

Приобретенная устойчивость
свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции.

Модификация собственного генома
Мутации в генах топоизомераз – устойчивость к хинолонам
Мутации в генах РНК-полимеразы – устойчивость к рифампину
Приобретение нового «экзогенного» генетического материала
Гены бета-лактамаз – устойчивость к бета-лактамам
mecA – устойчивость к бета-лактамам
mef гены – устойчивость к макролидам
van гены – устойчивость к гликопептидам
Генетические механизмы формирования приобретенной резистентности

Наиболее часто резистентность связана с внехромосомными элементами, в результате переноса r- генов с плазмидами и транспозонами.
Один транспозон передает резистентность к одному антибиотику;
Плазмиды несут несколько транспозонов, которые контролируют резистентность к разным группам химиотерапевтических препаратов. В результате чего формируется множественная резистентность.

Биохимические механизмы антибиотикоустойчивости бактерий:
Модификация мишени действия.
Инактивация антибиотика.
Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.
Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).
Формирование метаболического «шунта».

Модификация мишени действия
Структура мишени действия АБП подвержена изменчивости в результате спонтанных мутаций их гена или иных генетических событий. Часть таких изменений может привести к снижению (или утрате) способности мишени связываться с АБП.

Защита мишени
Установлено, что бактерии способны синтезировать белки, предотвращающие связывание АМП с мишенью. Данные белки связываются не с АМП, а с мишенью действия и модифицируют ее.
Этот механизм известен для тетрациклинов и хинонов.

Инактивация АМП
β-лактамазы, продуцируемые грам «+»микробами выделяются из клетки в межклеточное пространство,
а продуцируемые грам «-» бактериями не покидают клетку и циркулируют между наружной и внутренней мембранами.

Характеристика бета-лактамаз

Снижение проницаемости внешних структур
Внешняя мембрана грам «-» микроорганизмов является препятствием для проникновения антибиотиков внутрь клетки. Транспорт антибиотика к чувствительным мишеням осуществляется через «пориновые каналы».
В результате мутаций возможна полная или частичная утрата поринов, приводящая к выраженному снижению чувствительности к бета-лактамам.
,

Активное выведение
Этот механизм является наиболее распространенным среди грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.
Детерминанты резистентности локализованы на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распространение.