Иммунокорректоры

Иммунотропные ЛС - препараты, лечебный эффект которых связан с преимущественным (или селективным) воздействием на иммунную систему человека. Различают три основные группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.
Иммуномодуляторы - ЛС, в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: они снижают повышенные и повышают сниженные показатели иммунитета.
Иммуностимуляторы - ЛС, преимущественно усиливающие иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений.
Иммунодепрессанты - ЛС, подавляющие иммунный ответ.

Иммуностимуляторы
Используют в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей.
А) средства, стимулирующие неспецифические иммунные элементы;
Б) средства, стимулирующие специфический иммунитет.
Специфическая иммуностимуляция – лечение вакцинами и сыворотками.

Классификация иммуномодуляторов по Юшкову
1. Иммунорегуляторные пептиды:
- препараты тимуса: тактивин, тималин, тимоптин, вилозен, миелопид, тимостимулин.
- рекомбинантные: тимозин-альфа
2. Цитокины
1)Интерлейкины:
- естественные : ИЛ-1В, беталейкин
- рекомбинантные- ИЛ-2 (ронколейкин), альдеслейкин (пролейкин)
2) Интерфероны
- природные: интерферон-альфа (локферон), интерферон-бетта, интерферон-альфа-n-1
- рекомбинантные:
- интерферон- альфа-2: реаферон, гриппферон, виферон, инфагель, кипферон.
- интерферон- альфа-2а: роферон А
- интерферон- альфа-2в: альтевир, интрон А
-пэгинтерферон- альфа-2в (пегасис)
- интерферон-бетта-1а (ребиф, авонекс)
- интерферон-бетта-1в (бетаферон)
-интерферон –гамма

- Индукторы интерферонов:
-природные: аллокин-альфа, панавир, кагоцел
синтетические: тилорон(амиксин),
неовир,
арбидол,
Меглюмина акридонацетат (циклоферон)
Моликсан
Полудан
3) Препараты комплексов цитокинов: суперлимф, аффинолейкин

3. Препараты антител
1)Ig
- Ig человека нормальный (иммуновенин, хумаглобин)
- для в/в введения : пентаглобин, интраглобин, октагам
2) Пр. сверх малых доз антител: анаферон
3) Пр. моноклональных антител: паливизумаб (Синагис), инфликсимаб (ремикейд), ритуксимаб, этанерцепт, базиликсимаб, омализумаб.
Стимуляторы выработки антител-продигиозан
4. Нуклеиновыне кислоты
- натрия рибоклеат (ридостин)
- дезоксирибонуклеат натрия (деринат)
5. Иммунорегуляторы синтетич.: галавит, глутоксим, полиоксидоний, копаксон Тева,тимоген, гепон, иммунорикс

6. Препараты бактериального происхождения:
- лизаты бактерий- бронхомунал, ИРС-19, имудон, рузам.
-полусинтетические бактериальные препараты: ликопид.
7. Растительного происхождения.
- препараты эхинацеи- настойка, доктор Тайс
-комплексные растит происхождения-тонзилгон

Применение иммуностимуляторов
Одновременно с антибиотиками, противовирусными, противогрибковыми, противопротозойными средствами, при аллергических реакциях, осложненных гнойным процессом, при аутоиммунных заболеваниях, при вторичных иммунодефицитных состояниях (опухолевый процесс, бронхолегочные заболевание, пиелонефрит).

Тимические препараты
Как известно, центральными органами иммунитета служат тимус и костный мозг, регулирующие развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно. Группа российских ученых под руководством академика Р.В. Петрова использовали эти органы для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания ЛС, восстанавливающих клеточный и гуморальный иммунитет.
Пептидные гормоны тимуса при поступлении в кровь влияют на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток.

Родоначальник препаратов костномозгового происхождения - миелопид, являющийся комплексом миелопептидов, продуцируемых клетками костного мозга свиней. В настоящее время установлено, что в его состав входит 6 миелопептидов, каждый из которых обладает определенным биологическим эффектом.
Их мишенью в организме служат В-лимфоциты.
Введение миелопида приводит к усилению общей митотической активности клеток костного мозга и направлению их дифференцировки в сторону зрелых В- лимфоцитов.
- в периферической крови повышается количество Т-, В- клеток и фагоцитов.
- увеличивается функциональная активность Т-, В- клеток и фагоцитов.
- происходит стимуляция гуморального иммунитета, существенно повышается уровень антител.
В эксперименте показано восстановление антителообразования у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков.

Препараты тимуса
Тималин и тактивин представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Это препараты первого поколения из данной группы.
Они восстанавливают количество и функцию Т -лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз и продукцию лимфокинов.
Препараты используют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета:
-острых и хронических гнойных и воспалительных процессов,
- ожоговой болезни, трофических язв,
- угнетении кроветворения и иммунитета после химио- и лучевой терапии.
При использовании препаратов могут возникать аллергические реакции.

Интерлейкины
ИЛ-2 человеческий рекомбинатный (альдеслейкин)
Оказывает иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Активирует клеточный иммунитет. Усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и ИЛ-2-зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию ИФН-γ, фактора некроза опухоли, ИЛ-1. Препарат применяют при раке почек.
ИЛ-1 β человеческий рекомбинантный (беталейкин). Стимулирует лейкопоэз и иммунную защиту.

Интерфероны
ИФН классифицируют по типу активного компонента на ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ. Различают также два типа ИФН, получаемых разными способами:
• природные (ИФН-α, ИФН-β, ИФН-α-n1);
• рекомбинантные: ИФН-а-2а, ИФН-a-2b, ИФН-α-lb.
Природные ИФН получают в культуре клеток лейкоцитов донорской крови (в культуре лимфобластоидных и других клеток) под воздействием вируса-индуктора.
Рекомбинантные ИФН получают генно-инженерным методом - путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в гене- тическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена ИФН человека.
ИФН оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие.

Как противовирусные средства препараты ИФН наиболее эффективны при лечении:
герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально);
простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гениталиях;
опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе);
острого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях);
при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель).
В случае ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного ИФН нормализуют иммунологические параметры. При СПИДе проводят комбинированную терапию с зидовудином.
Противоопухолевое действие препаратов ИФН связано с антипролиферативным эффектом и стимуляцией активности естественных киллеров. Для лечения опухолей используют ИФН-α, ИФН-α-2а, ИФН-α-2Ь, ИФН-α-nl, ИФН-β.
В качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе применяют ИФН-1Ь.

Индукторы интерферона (интерфероногены)
Индукторы ИФН - препараты, усиливающие синтез эндогенного ИФН. У них есть ряд преимуществ по сравнению с рекомбинантными ИФН. Они не обладают антигенной активностью. Стимулированный синтез эндогенного ИФН не вызывает гиперинтерферонемии.
Тилорон (амиксин)- это пероральный индуктор ИФН, обладающий широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Тилорон применяют как противовирусное и иммуномодулирующее средство:
для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ,
для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в том числе урогенитального) и опоясывающего лишая,
в комплексной терапии хламидийных инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллергических заболеваний,
при вторичных иммунодефицитах.
Больные хорошо переносят препарат. Возможны диспепсические явления, кратковременный озноб, повышение общего тонуса, что не требует отмены препарата.

Циклоферон - низкомолекулярный индуктор ИФН. Оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Он эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ и др. Обладает антихламидийным действием. Эффективен при лечении системных заболеваний соединительной ткани. Установлено радиозащитное и противовоспалительное действие препарата.
Полудан - препарат оказывает выраженное ингибирующее влияние на вирусы простого герпеса.
Применяют в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву. Препарат назначают взрослым для лечения вирусных заболеваний глаз: герпетических и аденовирусных конъюнктивитов, кератоконъюнктивитов, кератитов и кератоиридоциклитов (кератоувеитов), иридоциклитов, хориоретинитов, невритов зрительного нерва.
Побочные эффекты возникают редко.
Возможны: развитие аллергических реакций, зуд и ощущение инородного тела в глазу.

Препараты цитокинов
Фармакологический эффект суперлимфа заключается в
преимущественном воздействии на клетки-эффекторы врожденного
иммунитета: нейтрофилы, моноциты / макрофаги.
- Препарат регулирует миграцию фагоцитов в воспалительный очаг.
-Усиливает поглощение лейкоцитами бактерий и их внутриклеточную гибель.
- Повышает цитотоксические свойства макрофагов, демонстрируя в
эксперименте противоопухолевый эффект.
- Усиливает продукцию моноцитами / макрофагами ИЛ-1 и ФНО
-Активирует механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета.
- Содержит ростовые факторы для фибробластов, регулирует синтез
коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи и
пародонта. Стимулирует регенерацию и предупреждает образование
грубых рубцов.
- Обладает также антиоксидантной активностью
- Обладает противовирусной и антибактериальной активностью

Иммуноглобулины
Иммуномодулирующими свойствами обладают ЛС,
относящиеся к иммуноглобулинам:
- иммуноглобулин человека нормальный
(интраглобин, октагам)
-иммуноглобулин человека нормальный
(IgG + IgA + IgM) (пентаглобин) и др.
Их главное действие - заместительная терапия.

Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения
Препараты этой группы можно классифицировать по преимущественному содержанию определенных Ig.
1. Препараты, содержащие преимущественно антитела класса IgG (иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения и др.).
2. Препараты, содержащие антитела класса IgG, обогащенные антителами класса IgM и IgA (иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) - пентаглобин).
3. Препараты, содержащие значительно более высокие концентрации антител класса IgG против определенных возбудителей, - специфические гипериммунные Ig (иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект), иммуноглобулин против гепатита B человека (гепатект).

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения - препарат Ig, содержащий преимущественно антитела класса IgG. Препарат показан при первичных и приобретенных иммунодефицитах, при иммунопатологических заболеваниях (идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, слизисто-кожном лимфонодулярном синдроме (Кавасаки).
Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+Ig A+I gM) - пентаглобин- показан для комбинированной терапии тяжелых бактериальных инфекций (в сочетании с антибиотиками), сепсиса; профилактики инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями и высоким риском развития гнойно-септических заболеваний; для заместительной терапии при синдромах первичного и вторичного иммунодефицита.
Иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект) - специфический гипериммунный Ig для внутривенного введения, применяемый при цитомегаловирусной инфекции.
Иммуноглобулин против гепатита B человека (гепатект) - Применяется для пассивной иммунизации. Показан для экстренной профилактики вирусного гепатита В после ранения инфицированными медицинскими инструментами или непосредственного контакта слизистых оболочек с инфицированными биологическими жидкостями (кровью, плазмой, сывороткой, слюной, мочой); для профилактики гепатита В у новорожденных, родившихся от матерей-носителей HbsAg; для профилактики инфицирования трансплантата печени у HbsAg-положительного пациента; у лиц с повышенным риском заражения вирусом гепатита В.

Препараты нуклеиновых кислот
Для активации деятельности клеток костного мозга и стимуляции лейкопоэза был разрешен к медицинскому применению нуклеинат натрия. В дальнейшем был показан его иммуностимулирующий эффект.
Этот препарат представляет собой натриевую соль
нуклеиновой кислоты, полученную гидролизом из дрожжей.
-способствует росту и размножению практически всех делящихся клеток.
-обладает способностью стимулировать факторы
как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Препараты растительного происхождения
Зарегистрированы в России как иммуностимуляторы:
эхинацеи пурпурной травы сок (иммунал)
эхинацеи пурпурной травы экстракт (эхинацин ликвидум)
эхинацея композитум СН
Эхинацеи пурпурной трава (эхинацея ВИЛАР)
Иммуномакс – полисахарид, выделенный из растений.
-активирует различные звенья иммунной системы
-стимулирует образование антител против чужеродных антигенов
-усиливает резистентность организма против инфекций, вызванных вирусами (вирус
папилломы человека, вирус простого герпеса, парвовирус), бактерий (кишечная
палочка, сальмонелла, стафилококк, хламидия, микоплазма, уреаплазма).
В медицинской практике иммуномакс применяют для:
-коррекции ослабленного иммунитета при лечении патологических состояний
(кондиломы, бородавки, дисплазии), вызванных вирусом папилломы человека
-для лечения инфекционных заболевании, вызванных вирусом простого герпеса,
хламидиями, микоплазмой, уреаплазмой, другими бактериями и вирусами

Химически чистые иммуномодуляторы
Высокомолекулярные
Азоксимера бромид (полиоксидоний )
-иммуномодулирующий эффект
-детоксицирующий эффект
- антиоксидантный эффект
-мембранопротекторный эффект
- повышает способность нейтрофилов поглощать и разрушать S. Aureus
- активирует макрофаги РЭС, что приводит к более быстрой элиминации
из организма чужеродных частиц
-повышает резистентность организма к бактериальным и вирусным
инфекциям
Детоксицирующие свойства связаны с его высоким молекулярным весом
и наличием на поверхности молекулы активных групп, поэтому он
активно адсорбирует циркулирующие в крови токсические субстанции
(например, при ожоговой болезни, панкреонекрозе).
Антиоксидантные свойства проявляются в захвате активных форм
кислорода, что приводит к подавлению перекисного окисления липидов.

Показания для назначения иммуномодуляторов
Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо эффекта на этот компонент иммунитета, в той или иной степени будет воздействовать и на все другие компоненты иммунной системы.
Основной критерий для назначения иммуномодулятора
– клинические признаки иммунодефицита: наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса, трудно поддающегося адекватному противоинфекционному лечению.
- Аллергические заболевания
При аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов целесообразно в тех случаях, когда эти заболевания осложнены какими-либо проявлениями вторичной иммунологической недостаточности (например, атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекции и т.д.).

- Аутоиммунные заболевания
В настоящее время при аутоиммунных заболеваниях достаточно широко применяют иммунотропные препараты из группы иммунодепрессантов, направленные на подавление аутоиммунного воспалительного процесса.
-Иммунодефициты
При врожденных иммунодефицитах существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается при лечении их иммуномодулирующими препаратами, активирующими фагоцитоз, в частности, азоксимером бромидом.

- Хронические инфекции.
Иммуномодуляторы следует назначать одновременно с приемом антибиотиков
или противовирусных препаратов.
-Острые бактериальные и вирусные инфекции
Как правило, назначение иммуномодуляторов не рекомендуется при острых
процессах, поскольку это может утяжелить течение заболевания.
-Иммунореабилитация
Это комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека.
С этой целью иммуномодуляторы можно использовать в виде монотерапии и в
комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Это оправдано у
больных следующего контингента:
- людей с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита
и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания;
- часто и длительно болеющих людей перед началом осенне-зимнего сезона,
особенно в экологически неблагоприятных регионах;
- онкологических больных для улучшения качества жизни.
Иммунореабилитация онкологических больных позволяет улучшить качество
жизни таких больных за счет иммуностимулирующих, антиоксидантных и
детоксицирующих свойств иммуномодуляторов.

Иммуносупрессоры
- ЛС, оказывающие угнетающее действие на
патологически активированную иммунную систему.
Наиболее часто применяются для терапии
аутоиммунных заболеваниях и в трансплантологии
для предупреждения реакций отторжения трансплантата.

К иммуносупрессорам относят:
• цитостатические средства:
- алкилирующие средства: циклофосфамид;
- антиметаболиты: азатиоприн (Имуран);
• препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон;
• антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандиммун), такролимус;
• препараты антител:
- препараты поликлональных антител: иммуноглобулин антитимоцитарный (Тимоглобулин);
- препараты моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2: даклизумаб (Зенапакс).

Цитотоксические средства (цитостатики)
Мишень: быстроделящиеся клетки
Эффект: торможение деления клеток
Механизм действия:
1) Прямое нарушение структуры ДНК;
2) Нарушение обмена азотистых оснований,
необходимых для биосинтеза нуклеиновых кислот.
Применение
• Противоопухолевая терапия;
• Аутоиммунные заболевания;
• Пересадка органов и тканей (предупреждение отторжения
трансплантата)
Побочные эффекты
• Общегрупповые побочные эффекты:
• Снижение иммунного статуса
• Изъязвления слизистой ЖКТ
• Угнетение кроветворения
• Облысение
• Бесплодие
• Гепатотоксичность
• Специфические побочные эффекты:
• Геморрагический цистит и кардиотоксичность
(циклофосфамид)

Циклофосфамид
Механизм действия: активный метаболит циклофосфамида (фосфорамид)
образует ковалентные связи с нуклеиновыми основаниями ДНК, нарушая
структуру и функции ДНК.
Основные мишени:
-лимфоидное (клеточный иммунитет)
-миелоидное (эритроциты, гранулоциты, тромбоциты, моноциты/агранулоциты) кроветворение.
Применение:
-противоопухолевая терапия
-аутоиммунные заболевания
-пересадка органов и тканей
Побочные эффекты:
- наиболее часто: тошнота, рвота, боли в животе, облысения (алопеция),
-угнетение костного мозга (анемия, лейкопения), вторичные инфекции;
- при длительной терапии/терапии высокими дозами: кардиотоксичность, геморрагический цистит (действие акролеина), нарушение функции печени, бесплодие.

Азатиоприн
Механизм действия:
• антиметаболит, в организме превращается в 6-меркаптопурин, встраивается в ДНК, образует поперечные связи и другие аномалии
• обладает противовоспалительными свойствами.
Мишени:
• лимфоидное кроветворение (в большей степени)
• миелоидное кроветворение.
Показания к применению: аутоиммунные заболевания
(системная красная волчанка, ревматоидный артрит,
дерматомиозит, миастения).
Побочные эффекты: аллергические реакции, угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия), вторичные инфекции, гепатотоксичность, тошнота, рвота.

Биологические иммуносупрессоры
Поликлональные АТ (антитимоцитарный иммуноглобулин)
Получают путем иммунизации животных Т-лимфоцитами человека. Избирательно угнетают клеточный иммунитет.
• Применяют при пересадки органов и тканей
•Побочные эффекты: аллергические реакции, тромбоцитопения, повышение АД, отек легких, тошнота, рвота, диарея
2. Моноклональные АТ (базиликсимаб, даклизумаб)
• Химерные моноклональные АТ к рецепторам ИЛ-2 блокируют рецепторы ИЛ-2 угнетают клеточный иммунитет
• Применяют при пересадки органов и тканей
• Побочные эффекты: головная боль, бессонница, тремор, миалгия, артралгия, переломы, судороги, снижение иммунного статуса.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА
МУРОМОНАБ – мышиные моноклональные
антитела против СD3 антигенраспознающих
рецепторов Т-хелперов.
Связывание муромонаба с СD3 нарушает
связывание антигена с Т-клеточным
рецептором. В результате предотвращается
участие Т-клеток в иммунном ответе.
Показания. Назначается в комплексной терапии
при трансплантации органов.
Даклизумаб - препарат моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2. Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены.
Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначают в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами.
Даклизумаб может вызывать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.

МЕХАНИЗМ ИММУНОДЕПРЕССИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
-Угнетают фазу пролиферации лимфоцитов (особенно Тлимфоцитов).
-Подавляют распознавание антигена (возможно, за счет
влияния на макрофаги).
-Снижают продукцию ряда интерлейкинов, а также
гамма-интерферона.
-Уменьшают цитотоксичность определенных популяций
Т-лимфоцитов (так называемых киллеров).
-Угнетают образование фактора, ингибирующего
миграцию макрофагов.
В терапевтических дозах ГК не оказывают
существенного влияния на продукцию специфических
антител и образования комплекса антиген-антитело.

В качестве иммуносупрессоров применяют синтетические препараты глюкокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Синтетические препараты глюкокортикоидов при приеме внутрь быстро всасываются, в крови на 60-70% связываются со специальным транспортным белком транскортином и альбуминами, инактивируются в печени, оказывают более продолжительное действие, чем эндогенные глюкокортикоиды.
В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоидные препараты применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизма, ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, системной красной волчанки, склеродермии, анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева), гемолитической анемии и тромбоцитопении и др.), в комплексной терапии - для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачественных новообразований.
При длительном системном применении глюкокортикоидных препаратов развиваются следующие побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоидный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), «стероидный» сахарный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка натрия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синдром отмены.