Иммунопатологические процессы. Аллергия

ИММУНИТЕТ -
способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетической чужеродности.
В понятие живых тел и веществ, несущих на себе признаки работы чужеродного генома, могут быть включены бактерии, вирусы, простейшие, белки, клетки, ткани, аутоантигены, в том числе и раковые антигены.
Основной задачей иммунитета является ПОДДЕРЖАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОСТОЯНСТВА ОРГАНИЗМА и охрана внутренней среды организма от всего чужеродного (вне зависимости от происхождения – эндогенное/экзогенное).

Аллергия -
это явление, в основе которого лежат типовые иммунопатологические процессы, развивающиеся в сенсибилизированном организме, в режиме вторичного иммунного ответа, при контакте с антигеном, вызвавшим сенсибилизацию, имеющие своим итогом гиперэргическое воспаление.
Аллергия и иммунитет имеют защитный характер и направлены на поддержание гомеостаза организма (защищают от генетически чужеродной информации)

Отличие аллергии от иммунитета:
Аллергия является патологической формой иммунологической реактивности, это патологическое течение иммунного ответа, которое сопровождается повреждением тканей организма

Вещества антигенной природы, вызывающие аллергию, называются аллергенами.
Аллерген - главный этиологический фактор аллергии.
Свойства аллергена:
генетическая чужеродность
макромолекулярность
белковая природа
иммуногенность
Этиология аллергии
Гаптены (неполные антигены) приобретают антигенные свойства в соединении с белками организма. Например, простые химические вещества (йод, бром), низкомолекулярные лекарственные препараты

Классификация аллергенов
по происхождению
Аллергены
Эндоаллергены
Экзоаллергены
Приобретенные (вторичные)
Врожденные (первичные)
Инфекционного происхождения
Неинфекционного происхождения
коллоид
щитовидной железы
ткань яичка
орган зрения
нервная ткань
опухолевые
клетки
клетки некроза
денатурирован-
ные белки
Бытовые
Пищевые
Лекарственные
Растительные
Промышленные

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
гиперчувствительность
немедленного типа
гиперчувствительность замедленного типа
1. Согласно классификации, предложенной Cooke (1930 г.), по скорости и механизмам развития аллергические реакции подразделяются на 2 типа:

2. По классифкации Gell и Coombs (1969 г.) в зависимости от характера иммунного повреждения тканей и органов аллергические реакции подразделяются на 4 типа:
клеточно-опосредованный (ГЗТ)
реагиновый (анафилактический)
цитотоксический
иммунокомплексный
ГНТ

3. Андрей Дмитриевич Адо (1963 г.) по механизмам развития разделял аллергические реакции на 2 типа:
истинные
ложные
(псевдоаллергические)
Псевдоаллергические реакции имеют только 2 стадии – патохимическую и патофизиологическую.
Главная – иммунологическая стадия – отсутствует. Нет антител, нет иммунных комплексов, болезнетворный фактор самостоятельно стимулирует образование медиаторов повреждения.

В развитии аллергических реакций выделяют 3 стадии:
иммунологическую
патохимическую
патофизиологическую
Общий патогенез
аллергических реакций

Иммунологическая стадия (стадия иммунных реакций) с момента первичного попадания аллергена в организм до повторной встречи с ним. Итог – образование иммунного комплекса.
Период сенсибилизации → образуются антитела или сенсибилизированные Т-лимфоциты
Период повторного поступления аллергена в сенсибилизированный организм → образуется иммунный комплекс
антиген+антитело
антиген+сенсибилизированный Т-лимфоцит

2. Патохимическая стадия (стадия биохимических реакций) характеризуется образованием и выделением биологически активных веществ (медиаторов аллергии), поступающих в кровь и ткани. Пусковым стимулом для этих процессов служат иммунные комплексы.
3. Патофизиологическая стадия (стадия клинических проявлений) характеризуется повреждающим действием медиаторов на клетки, ткани и органы. Эта стадия включает в себя клинические проявление возникающих в организме нарушений в виде аллергических реакций и заболеваний

Реагиновый (анафилактический) тип аллергических реакций
(I тип)
(синонимы:
немедленная аллергия, анафилаксия, атопия)

Сенсибилизация-
результат первого контакта организма с аллергеном
Сенсибилизация предполагает
Поступление АГ (как правило через поврежденный барьер)
Процессирование АГ
Селекцию клона «наивных» хелперов
Активацию специфических клонов В лимфоцитов
Активацию макрофагов и натуральных киллеров
Продукцию специфических АТ или Т лимфоцитов-эффекторов ГЗТ

Атопия
– генетически детерминированная, наследственная аллергия на конкретные аллергены при экспозиции с ними в обычной окружающей среде, проявляющаяся как атопическая болезнь с различными клиническими синдромами.
Для атопических болезней характерно:
- наличие (продукция) IgЕ-реагинов;
- семейный характер заболеваний;
- предрасположенность к атопическим заболеваниям передается по наследству;
Типичными примерами являются атопическая бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит.

Анафилаксия
не связана с наследственностью (может иметь место предрасположение)
Ингаляция аллергенов в естественных условиях не вызывает анафилаксию
Условием развития анафилаксии является быстрое поступление аллергена в большой дозе в кровоток при инъекции или терапии, а также при укусе пчел, ос и других насекомых
Анафилактический шок – только в избытке АНТИГЕНА
Анафилаксия может развиться в результате потребления продуктов, вызывающих пищевую аллергию при нарушении барьерной функции ЖКТ
Механизмы развития:
• IgE-опосредованная реакция (анафилактическая реакция)
• прямая дегрануляция тучных клеток (анафилактоидная реакция)

Гуморальные факторы, высвобождаемые эффекторными клетками аллергии

Анафилактический шок
у человека протекает по типу развития сосудисто-дыхательной недостаточности — снижение артериального давления вследствие резкого снижения сосудистого тонуса, гиповолемия в связи с генерализованным повышением проницаемости сосудов, бронхоспазм мелких бронхиол вызывает нарушение дыхание и развитие гипоксии, снижаются свертываемость крови и температура тела, возникает расстройство функции ЦНС.

Основные симптомы анафилаксии:
нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: резкое снижение АД, развитие острой сердечной недостаточности, нарушения ритма.
нарушения со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, гиперсекреция слизи, отек слизистой дыхательных путей
нарушение мозгового кровообращения, судороги
гастроинтестинальные симптомы (тошнота и рвота)
состояние кожных покровов и слизистых: уртикарные высыпания, ангиоотеки, гиперемия, кожный зуд, на более поздних стадиях – бледность, холодный пот, цианоз губ.

При попадании аллергена в системный кровоток выделение гистамина из базофилов и тучных клеток приводит к вазоконстрикции артериол и вазодилатиции капилляров.
Как следствие, плазма быстро уходит из крупных сосудов в капилляры, а оттуда в ткани; развивается критическое снижение системного артериального давления.

Бронхиальная астма (БА)
При вдыхании аллергена выделившийся из тучных клеток гистамин вызывает сокращение гладкомышечных клеток в стенке бронхов – развивается бронхоспазм.
Кроме того, бронхобструкция может усугубляться из-за увеличения объемов секретируемой бокаловидными клетками слизи. Стенка бронха и окружающие ткани инфильтрируются эозинофилами, которые обусловливают развитие перманентного воспаления.

Крапивница

Ангионевротический отек
скопление большого количества транссудата в подкожной клетчатке и коже, чаще всего в области губ, век, гениталий, слизистой языка и гортани, что может вызвать асфиксию.

Главные особенности I типа:

Цитотоксический тип аллергических реакций (II тип)
(синонимы: антителозависимая цитотоксичность)

Аллерген - собственные клетки организма с измененной антигенной структурой.
К ним образуются аутоантитела.
Аутоантитела соединяются с антигенами, связанными с мембранами клеток и вызывают их повреждение – цитотоксическое действие

– клеток крови — при переливании цельной крови;
– клеток почек, печени, мозга и др. тканей — в процессе аутоиммунизации;
– в результате воздействия химических соединений, чаще всего лекарственных препаратов, на мембранные белки, вторично изме- няющие антигенную структуру путем образования комплексных соединений, повреждения мембраны или конформационных из- менений присущих клетке антигенов;
– изменение внеклеточных структурных белков соединительной или мышечной ткани — коллагена, миелина или др
Различают четыре группы антигенов (аллергенов), относящиеся к сложным белкам с многочисленными детерминантами компонентов мембран клеток или структурным белкам тканей:

1. Иммунологическая стадия
Появление аутоантигенов → формирование аутоантител класса IgG и IgM к ним
Аутоантитело соединяется с аутоантигеном на поверхности клетки → образуется иммунный комплекс, фиксированный на мембране измененной клетки

2. Патохимическая стадия.
Выделяют 3 механизма реализации:
Комплемент-зависимый цитолиз
Фагоцитоз
Антителозависимая клеточная цитотоксичность

3. Патофизиологическая стадия
Аллергические реакции 2-го типа могут иметь место при переливании разногруппной крови, при резус-конфликте, трансплантации органов; при лекарственной аллергии (с развитием лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии); после перенесенных вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций; при аутоиммунных заболеваниях

Развитие гемолитической болезни новорожденных на основе резус-конфликта как проявление реакции гиперчувствительности II типа

При переливании
разногруппной крови

Механизм разрушения эритроцитов при трансфузионных реакциях

Лекарственная иммунная анемия

Иммунопатологические реакции III типа
(иммунокомплексная патология)

Аллергены (эндо- и экзоаллергены) свободные, не связаны с тканями «хозяина», растворены в плазме, лимфе, тканевой жидкости
Иммунное повреждение осуществляется циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК) - аллерген+антитело.
В норме иммунные комплексы удаляются из организма с помощью системы комплемента (компонентов С1-С5), эритроцитов и макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы печени.

Элиминация иммунных комплексов макрофагами.
В организме человека иммунные комплексы поглощаются и перевариваются преимущественно селезеночными макрофагами и макрофагами печени.
Иммунные комплексы, содержащие комплемент, утилизируются быстрее.

Для поддержания иммунных комплексов в растворимом состоянии требуется комплемент, который предотвращает формирование слишком крупных агрегатов антигенов и антител, преципитирующих в крови и оседающих в сосудистую стенку.
Образованию циркулирующих иммунных комплексов способствуют также:
• Дефекты системы комплимента
• Дефекты макрофагальной системы.

Комплемент поддерживает иммунные комплексы в растворимом состоянии, не позволяя формироваться большим высокомолекулярным соединениям. За счет этого иммунные комплексы остаются в циркуляции и в конечном итоге доставляются в селезенку и печень, где поглощаются макрофагами (А).
При дефиците комплемента образу- ются высокомолекулярные комплек- сы антигенов и антител, преципити- рующие в крови и оседающие в сосу- дистую стенку (Б)

NB! Главное правило ИК-реакций – иммунокомплекс страшен только тогда, когда у него появляется возможность где-нибудь осесть, будь то эндотелий или что-либо другое. Циркулирующий в крови ИК не вызывает ровно никаких реакций.

1. Иммунологическая стадия
В ответ на появление аллергена в организме синтезируются IgM и IgG, они соединяются с аллергенами с образованием иммунных комплексов. При нарушении процессов элиминации иммунные комплексы накапливаются и начинают циркулировать в организме. Они осаждаются на сосудистой стенке (васкулит), на мембранах почечных клубочков (гломерулонефрит) или в тканях (местная воспалительная реакция по типу феномена Артюса)
Аллерген

Под влиянием иммунных комплексов образуются медиаторы воспаления
Фиксированные в тканях иммунные комплексы активируют систему комплемента (С1-С5 компоненты)
анафилатоксины (С3а и С5а) активируют тучные клетки к продукции БАВ
макрофаги продуцируют TNFα и др. провоспалительные цитокины
нейтрофилы
2. Фиксированные в тканях иммунные комплексы активируют калликреин-кининовую систему (брадикинин)
2. Патохимическая стадия.

3. Патофизиологическая стадия
В местах отложения иммунных комплексов развивается экссудативное воспаление. Происходит альтерация клеток и тканей
Клинически это проявляется дерматитами, альвеолитами , генерализованными васкулитами, гломерулонефритами, системной красной волчанкой

Отложение иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов
III тип гиперчувствительности – иммунокомплексный, основанный на образовании растворимых иммунных комплексов (антиген-антитело и комплемент) с участием IgM

Иммунофлюоресцентное окрашивание с антителами к IgG. Выявлен иммунный комплекс на базальной мембране капилляра почечного клубочка.

Три столпа патогенеза ИК-реакций:
Воспаление. Вызывается действием комплемента, каскад которого приводит к выделению анафилотоксинов с3а и с5а. Это ещё больше привлекает макрофагов и нейтрофилов, которые, не в силах сожрать иммунный комплекс, толкаются вокруг него, и выделяют ударные дозы ФНО (макрофаги) и протеолитических ферментов (нейтрофилы).
Тромбоз. Вызван привлечением полчищ тромбоцитов, которые активируются ИК, и запускают тромбообразование и параллельно – фибринообразование.
Пролиферация. Собственно, это часть воспаления, но при ик-реакциях она принимает более выраженные масштабы за счет тромбоцитарных факторов роста. Наблюдаются фиброплазия и ангиогенез, хорошо различимые в исходе ик-реакций.

Сывороточная болезнь
Данное состояние характеризуется генерализованным васкулитом, что обусловлено оседанием иммунных комплексов в сосудистой стенке. Почечные клубочки (гломерулы) являются первичной мишенью для оседания иммунных комплексов, что объясняется повышенным гидродинамическим давлением и наличием фенестрированного эпителия в капиллярах гломерул.

Развитие нефрита и артериита при сывороточной болезни обусловлено появлением иммунных комплексов. После первого введения пациенту сывороточных препаратов примерно на 5-7 сутки появляются антитела против содержащихся в сыворотке антигенов. Связывание антител с присутствующим в большом количестве антигеном приводит к формированию большого количества иммунных комплексов и истощению комплемента. Как следствие, иммунные комплексы, не солюбилизируемые комплементом, оседают в стенках капилляров и почечных клубочков, вызывая их воспаление. Постепенно симптомы идут на убыль, так как количество антигена снижается.

Васкулит, обусловленный токсическим действием на клетки и ткани циркулирующих комплексов. Обнаруживается в различных органах и тканях.

Реакция Артюса
Реакцией артюса называют острую местную воспалительную реакцию, развивающуюся в ответ на внутрикожное, подкожное или внутримышечное введение антигена.
Реакция артюса развивается только в предварительно сенсибилизированном организме (организме, имеющем IgG к вводимому антигену) и может инициироваться даже небольшими дозами антигена.

Иммунопатологические реакции IV типа
(гиперчувствительность замедленного типа, клеточно-опосредованная )

Реакции этого типа не зависят от антител и комплемента, - они являются клеточно-опосредованными. Их течение определяют сенсибилизированные Т-лимфоциты, т.е. Т-клетки памяти, индуцированные антигеном и нацеленные на его элиминацию.
ГЗТ составляет патогенетическую основу контактной гиперчувствительности, некоторых аутоиммунных заболеваний, развивается при внутриклеточных бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях, участвует в реакциях отторжения трансплантата.
Общая характеристика

Общая схема развития гиперчувствительности 4 типа

1. Иммунологическая стадия
ГЗТ-реакция протекает по Th1-зависимому типу
Аллерген фагоцитируется, процессируется макрофагом и представляется Т-хелперам (Th). АПК секретируют интерлейкин-12, который способствует дифференцировке Th0, распознавшего аллерген, в Th 1-го типа с фенотипом CD4+ - сенсибилизированный лимфоцит. При повторном поступлении аллергена Th1 с фенотипом CD4+ продуцируют цитокины, опосредующие воспалительный ответ

2. Патохимическая стадия
Антигенная стимуляция и бласттрансформация лимфоцитов сопровождаются образованием и выделением медиаторов — цитокинов (лимфокинов и монокинов). Медиаторы действуют на клетки-мишени (макрофаги и нейтрофилы, лимфоциты и др.), несущие на своей поверхности медиаторные рецепторы. Они изменяют клеточную подвижность, активируют клетки, участвующие в воспалении, способствуют пролиферации и созреванию клеток, регулируют кооперацию иммунокомпетентных клеток.

3. Патофизиологическая стадия
Зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где разворачивается патологический процесс. Это могут быть патологические процессы в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, моноциты/макрофаги). Нарушение микроциркуляции в очаге повреждения объясняется повышением проницаемости сосудов под влиянием медиаторов (кинины, гидролитические ферменты), а также активацией свертывающей системы крови и усилением образования фибрина. Отсутствие значительного отека, так характерного для иммунных поражений при аллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистамина

Контактная гиперчувствительности
Характеризуется воспалением кожи в месте проникновения антигена. В качестве антигенов часто выступают синтетические соединения, в состав которых входят хром, никель, кобальт, динитрохлорбензол и др., яв- ляющиеся гаптенами, которые не могут самостоятельно вызвать иммунный ответ.
Как правило, данные антигены являются липофильными, что позволяет им проникать в эпидермис.

Аллергический контактный дерматит
Аллергическое воспаление кожи в ответ на воздействие внешних факторов. Клинически сходен с контактным дерматитом неимунной природы- простым контактным дерматитом при воздействии различных веществ (растворитель, цемент), растений, физических факторов (УФ-лучи), но протекающим без выраженных аллергических проявлений

Туберкулиновая проба
Внутрикожная инъекция туберкулина
Размер папулы измеряется через 48-72 ч
Отрицательная проба Манту –
при полном отсутствии инфильтрата (папулы) и гиперемии или при наличии уколочной реакции (0-1 мм);
Положительная проба Манту - при наличии инфильтрата диаметром
5 мм и более.

В сенсибилизированном организме активированные CD4+ T-лимфоциты распознают презентированный на поверхности дендритных клеток и макрофагов введенный водорастворимый антиген в форме комплекса pMHC. Распознав антиген, CD4+ T- лимфоциты и активированные ими макрофаги начинают продуцировать провоспалительные цитокины, обусловливающие миграцию в место инъекции моноцитов и других T-лимфоцитов.
Максимальная реакция развивается через 48-72 часа после введения антигена.

Гранулематозная гиперчувствительность
Иммуноопосредованное поражение тканей организма при инфицировании внутриклеточными возбудителями, способными выживать внутри макрофагов. Некоторые микроорганизмы способы длительно выживать и размножаться внутри макрофагов. Для ограничения возбудителя и предотвращения его дальнейшего распространения формируются эпителиоидно-клеточные гранулемы. В ходе формирования грануле- мы могут повреждаться здоровые ткани организма, находящиеся в непосредственной близости с гранулемой. Таким образом не обладающие прямыми деструктивными факторами микробы могут привести к иммуноопосредованному повреждению тканей.

Морфогенез гранулемы складывается из 4 стадий:
1) накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;
2) созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;
3) созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидно-клеточной гранулемы;
4) трансформация эпителиоидных клеток в гигантские (Пирогова— Лангханса и/или инородных тел) и формирование гигантоклеточных гранулем.

Гранулема построена из эпителиоидных клеток, гигантских клеток Пирогова-Лангханса. лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов

Туберкулезная гранулема
в центре ее расположен очаг казеозного некроза, вокруг которого находится вал радиарно расположенных эпителиоидных клеток;
за ними - единичные гигантские клетки Пирогова—Лангханса, а на периферии гранулемы располагаются лимфоидные клетки.
Кровеносные сосуды обычно в туберкулезной гранулеме не встречаются.

Сифилитическая гранулема называется гумма
в центре - очаг казеозного некроза, по периферии от некроза располагаются лимфоциты, плазматические клетки и фибробласты.
Для сифилитической гранулемы характерно быстрое (в связи с пролиферацией фибробластов) разрастание соединительной ткани, которая формирует подобие капсулы. С внутренней стороны этой капсулы среди клеток инфильтрата видны многочисленные мелкие, а снаружи — более крупные сосуды с явлениями продуктивного эндоваскулита. Гумма характерна для третичного периода сифилиса.

Основные типы реакции гиперчувствительности (P. Gell, R. Coombs, 1969)