Молекулярные механизмы нефросклероза

Определение нефросклероза (НС)
НС - патологическое состояние, при котором ткань почки заменяется соединительной тканью, при этом нарушаются её функции вплоть до полного прекращения работы органа
Другие названия:
Уплотнение почки
Первично/вторично сморщенная
почка
Морфологический исход ХБП
https://www.mayoclinic.org

Причины развития нефросклероза
НС не является самостоятельным заболеванием
Различные этиологические факторы
Гипертоническая болезнь и сахарный диабет – 2/3 случаев
Вторично сморщенная почка
Сахарный диабет
Гломерулонефрит
Туберкулез почки
Рефлюкс-нефропатия
Поликистоз почек
Системная красная волчанка и др. системные заболевания
Первично сморщенная почка
Артериальная гипертензия
Атеросклероз
Инфаркт почки

От частной патологии к общему патологическому процессу
E. Wong http://www.pathophys.org/ckd/

Фиброзная геномная программа
гены ренин-ангиотензиновой системы (гены Agt, Ren, Agtr1, Agtr2)
рецепторы с тирозинкиназной активностью (гены Gdnf, Ret)
сигнальная система Wnt (гены Ctnnb1, Wnt7b, Wnt9b, Fzd1)
сигнальная система Hedgehog (гены Shh, Gli3, Smo, Tshz3)
сигнальная система TGF-β (трансформирующий фактор роста β; гены Bmp4, Smad4)
ядерный рецептор ретиноевой кислоты (гены Rara, Rarb)
Higgins SP, Tang Y, Higgins CE et al, Cell Signal. 2018 Mar; 43:1-10

Ангиотензин II – вазоактивный пептид
Ангиотензин II
Вазоконстриктор (выносящие артериолы)
↑Гидравлического давления
www.khanacademy.org
Ультрафильтрация белков плазмы

Ангиотензин II – медиатор воспаления
Ангиотензин II
Поддержание и регуляция пролиферации клеток, воспаления, фиброза
Активные формы кислорода (ROS)
Молекулы адгезии
TNF-?
Профибротические факторы роста
Индукция экспрессии TGF-β
Синтез белков экстрацеллюлярного матрикса
Индукция продукции PAI-1
Активация макрофагов
Миграция макрофагов
IL-6
MCP-1
Nf-?B

Миофибробласты
Сходны с фибробластами
Продуцируют широкий спектр компонентов ЭЦМ
Избыточное накопление этих компонентов ЭЦМ ведет к развитию фиброза
ЭМП
ЭМТ
?-SMA – ?-Гладкомышечный актин
ЭЦМ – экстрацеллюлярный матрикс
ЭМП – эпителиально-мехонхимальный переход
ЭНТ – эндотелиально-мезенхимальная трансформация
Mack M., Yanagita M. Kidney Int. 2015 Feb;87(2):297–307

Макрофаги
Meng, X.-M. et al. Nat. Rev. Nephrol. 10, 493–503 (2014)
Продукция экстрацеллюлярного матрикса
Фиброз
М1/М2?
Макрофаги

Активация и поляризация макрофагов

TGF-β1 – основной регулятор ремоделирования ЭЦМ
Meng et al. Front. Physiol.,2015

МСР-1 – ключевой фактор персистенции интерстициального воспаления
MCP-1
Про-воспалительные цитокины
Гипоксия
Протеинурия
ТЭК
Активация рецепторов ССR-2 на мембране подоцитов
↑ Проницаемость гломерулярного барьера для альбумина
Диффузия через базолатеральную поверхность тубулярных клеток в интерстиций
Повреждение ТЭК
Реорганизация цитоскелета подоцитов
Увеличивается их подвижность
Привлечение моноцитов, макрофагов и лимфоцитов
↑ Концентрация активированных макрофагов рядом с канальцевыми эпителиальными клетками

VEGF – васкулоэндотелиальный фактора роста
VEGF влияет на:
уровень макрофагальной инфильтрации паренхимы плотность капиллярной сети
тяжесть рубцевания почек

Коллаген IV типа – молекулярная основа почечного рубца
Полиморфный белок и основной молекулярный компонент рубцовой ткани
Синтезируется клетками проксимальных канальцев под воздействием TGF-β1, индуцированного ангиотензинном II и миофибробластами

Перспективы терапии и диагностики НС
Ингибиторы РААС
+ Блокаторы МСР-1
+ Клеточная терапия
+ Макрофаг-ориентированная терапия
Молекулярная диагностика:
Создание биомаркерных панелей
Мониторинг с оценкой протективного лечения
Масс-спектрометрия

Перспективы терапии и диагностики НС
Молекулярная диагностика – совокупность методов определения содержания специфических молекул в биологических жидкостях и тканях, отражающих течение патологического процесса
(Mayeux R. Biomarkers: potential uses and limitations. NeuroRx. 2004 Apr;1(2):182-8.)
Маркеры ишемии: KIM-1, Clusterin
Маркеры гипоксии: VEGF, HIF
Маркеры воспаления: MCP-1, IL-18
Маркеры непосредственного повреждения почечных канальцев:
проксимальных – B2M, Cystatin C ;дистальных – NGAL, Calbindin, Osteopontin

Спасибо за внимание!

↓количество нефронов
адаптивная гиперфильтрация
↑клубочковая проницаемость
↑РААС
↑СКФ
начальный этап
гипертензия
протеинурия
дислипидемия
↑фильтрации белков и макромолекул
воспаление/ремоделировние нефрона
тубулоинтерстициальный фиброз и ФСГС
↓СКФ
↓выделения мочи
системные нарушения
поздние этапы

Диабетическая нефропатия
E.Wong (http://www.pathophys.org/ckd/)

Гломерулонефрит
Inflammatory injury:
Common examples include post-streptococcal glomerulonephritis (GN), membranoproliferative GN, Henoch-Schönlein purpura (HSP), systemic lupus erythematosus (SLE), some forms of rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN), IgA nephropathy, hemolytic uremic syndrome (HUS) and various vasculitides.
This inflammatory injury has been found to be mediated by a number of mechanisms:
Some members of the complement system such as C5a have been implicated in inflammatory injury via inducing antibody deposition and activation and recruitment of polymorphonuclear cells (PMNs); neutrophil, macrophage/monocyte, platelets and T-cells.
These cells produce oxidants and proteases that cause fibrin deposition, capillary wall damage and produce proteinuria.
Unlike podocyte targeting in non-inflammatory injury, disorders in which glomerular endothelial and mesangial cells are principally involved exhibit a more dramatic response to immune injury. This response is usually characterized by cell proliferation and phenotype change, as well as readily visible structural changes in the renal biopsy
Не-воспалительный механизм:
Болезнь минимальных изменений
Фокальный сегментарный гломерулосклероз, Мембранозная нефропатия
Воспалительный механизм
Критический рост проницаемости гломерулярного фильтра (без признаков воспаления при световой микроскопии)
Цитокины (ил-13) / компоненты комплимента (C3, C5b-9)
Утолщение БМ
Апоптоз клеток
Повреждение подоцитов
Склероз гломерул
Тотальный склероз паренхимы

Рефлюкс - нефропатия
РН характеризуется интерстициальным воспалением, фиброзом паренхимы, дилатацией и атрофией канальцев разной степени выраженности и в 25–60% случаев становится причиной терминальной стадии ХБП на фоне ПМР (ссылка)
Повышение внутриканальцевого давления приводит к повреждению тубулоэпителиальных клеток (ТЭК) и провоцирует синтез ряда провоспалительных цитокинов, факторов роста, хемокинов и молекул адгезии

Артериальная гипертензия
Повреждение почечной ткани
Системная артериальная гипертензия
Снижение количества функционирующих нефронов
Гипертензия в клубочковых капиллярах
Повышение проницаемости для макромолекул
Повышение фильтрации плазмы
Повышенная канальцевая реабсорбция белка
Тубуло-интерстициальное воспаление
Склероз почечной паренхимы
Ссылка на норм источник