Обзор современных антимикробных препаратов

Колонизационный спектр здорового человека
Анаэробы
Зеленящие стрептококки
Энтерококки
CNS
6 «внебольничных» потенциально патогенных микроорганизмов
S. pneumoniae
H. influenzae
Morraxella catarrhalis
E. coli
S. aureus
Candida albicans

Мишени и механизмы действия антимикробных препаратов

Антипсевдомонадные пенициллины
Карбокси-П: карбенициллин, тикарциллин
Уреидо-П: пиперациллин, азлоциллин
Антимикробная активность:
Высокая - стрептококки, гемофильная палочка
Умеренная - стафилококки (R!), энтерококки (R), энтеробактерии (R!), синегнойная палочка (R!), анаэробы (R)

Антипсевдомонадные пенициллины
карбоксипенициллины, уреидопенициллины
Клиническое применение:
инфекции, вызванные P. aeruginosa (+ АГ)
смешанные аэробно-анаэробные инфекции (+ АГ)
Недостатки:
быстрое развитие резистентности
большие суточные дозы, частое дозирование (х 4-6): карбенициллин 20-30 г; тикарциллин 12-18 г; пиперациллин 12-16 г
побочные эффекты (КБП>УРП): гипернатриемия, гипокалиемия, геморрагии

Защищенные антипсевдомонадные пенициллины
Тикарциллин/клавулановая кислота
пиперациллин/тазобактам
Клиническое применение
Инфекции интраабдоминальные и малого таза
Лёгочные нагноения
Респиратор-ассоциированная пневмония (+ АГ)
Инфекции у больных с нейтропенией (+ АГ; ± ванкомицин)
Сепсис (± АГ)
Pseudomonas aeruginosa (+АГ)
Stenotrophomonas maltophilia (ТИК/КК)

Природная активность и приобрете㴄〄伄 䀀㔄㜄㠄䄄䈄㔄㴄䈄㴄㸄䄄䈄䰄 䘀㔄䐄〄㬄㸄䄄㼄㸄䀄㠄㴄㸄㈄䬄䔄 㴄䈄㠄㄄㠄㸄䈄㠄㨄㸄㈄ 䤀ⴀ䤀嘀 㼀㸄㨄㸄㬄㔄㴄㠄㤄_x0004_

Клиническое применение цефалоспоринов
Цефалоспорины 1-го поколения (Цефазолин)
Интраоперационная профилактика
Цефалоспорины 2-го поколения (Цефуроксим)
Интраоперационная профилактика
Инфекции кожи и мягких тканей
Другие инфекции - в сочетании с АГ
Цефалоспорины 3-го и 4-го поколения (Цефотаксим, Цефтриаксон, Цефтазидим, Цефоперазон, Цефепим)
Разные инфекции (при аэробно-анаэробных - + клиндамицин или метронидазол)

Отличительные особенности
цефалоспоринов III поколения
Цефотаксим
Наиболее высокая активность in vitro в отношении Enterobacteriaceae
Цефтриаксон
Наиболее высокая активность в отношении
S. pneumoniae, S. viridans, H. influenzae
Длительный период полувыведения (8 часов)
Цефтазидим
Наиболее высокая активность в отношении
P. aeruginosa
Цефоперазон
Активность в отношении P. aeruginosa
Элиминация с желчью

Клиническое применение цефалоспоринов III и IV поколений в качестве средств 1-го ряда
Тяжелая внебольничная пневмония (+ макролид)
цефтриаксон, цефотаксим, цефепим
Пневмония у больных на ИВЛ (± АГ)
цефтазидим, цефепим, цефоперазон
Менингит, инфекционный эндокардит
цефтриаксон, цефотаксим
цефтазидим (P. aeruginosa)
Инфекции в онкогематологии, при нейтропении
цефтазидим, цефепим (+ АГ)
Инфекции желчевыводящих путей
цефоперазон, цефепим

Сравнительная характеристика
цефалоспоринов III и IV поколений
Активность в отношении Г- бактерий
ЦС III = ЦС IV (цефепим)
Активность в отношении P. aeruginosa
цефтазидим > цефепим = цефоперазон >> цефтриаксон
Активность в отношении Г+ бактерий
ЦС IV > ЦС III
Устойчивость грамотрицательных бактерий одинакова к ЦС III и ЦС IV, за исключением штаммов гиперпродуцентов хромосомных БЛ (Enterobacter, Serratia) - в этом случае при резистентности к ЦС III сохраняют активность ЦС IV

Карбапенемы
На фоне широкого распространения БЛРС составляют основу терапии тяжелых грамотрицательных инфекций

Механизм действия
Подавление синтеза пептидогликана за счет ингибиции активности пенициллинсвязывающих белков (ПСБ)
Имипенем
ПСБ2 > ПСБ1 >> ПСБ3
Меропенем, эртапенем
ПСБ2 > ПСБ3 ≈ ПСБ1
Дорипенем
ПСБ2 – E. coli
ПСБ1, 2, 4 – S. aureus
ПСБ3 – P. aeruginosa

Спектр действия
Среди Грам- бактерий природную устойчивость проявляют только Stenotrophomonas maltophilia

Сравнительная характеристика карбапенемов
Имипенем
Применяется
с циластатином
Связывается с ПСБ2
Не применяется
для лечения менингита
Применяется в виде инфузии (при нетяжёлых инфекциях – внутримышечно)
Меропенем
Применяется без ингибитора
Связывается с ПСБ2
и ПСБ3
Применяется для лечения инфекций ЦНС
Применяется в/в в виде болюса

Различия в антимикробной активности имипенема и меропенема in vitro
Имипенем
в 2-4 раза превосходит меропенем в отношении грамположительных бактерий
Enterococcus faecalis
Streptococcus pneumoniae PR
Меропенем
в 2-4 раза превосходит имипенем в отношении грамотрицательных бактерий
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae

Клиническое применение и режим дозирования карбапенемов
Имипенем и меропенем в/в 1,5-2 г/с (0,5 г х 3-4)
Инфекции в отделениях общего профиля (пневмония, перитонит, инфекции КМТ и др.)
Имипенем и меропенем в/в 3-4 г/с (1 г х 3-4)
Респиратор-ассоциированная пневмония
Тяжелые инфекции в ОИТ
Фебрильная нейтропения
P.aeruginosa (± амикацин)
Меропенем в/в 6 г (2 г х 3); имипенем
не применяется
Менингит

Эртапенем
1 г/сут, однократно, в/в или в/м (спектр активности – как у имипенема и меропенема минус НФГОБ)
Показания:
Осложненные интраабдоминальные инфекции
Инфекционные заболевания органов малого таза
Внебольничная пневмония
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей
Осложненные инфекции мочевыводящих путей
Периоперационная АБП в колоректальной хирургии

Энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, высокочувствительны к эртапенему
Данные исследования РеВАНШ, 2006-2008 гг.

Эртапенем – препарат выбора для эмпирической терапии интраабдоминальных инфекций
Показатели общей эффективности эртапенема при среднетяжелых и тяжёлых формах ИАИ составили 86,7%*
Solomkin JS, Yellin AE, Rotstein OD, et al; and Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg. 2003;237(2):235–245.
* среди пациентов, завершивших исследование
Эртапенем

Дорипенем в клинической практике
Только один новый антибиотик одобрен FDA с 2010 года, несколько новых препаратов находятся в производстве.
К 2020 году планируется разработка 10 новых антибиотиков.
Дорипенем был одобрен FDA в 2007 году.

Дорипенем в клинической практике
Дорипенем обладает высокой активностью против MSSA, но не эффективен против MRSA, Enterococcus faecium и ванкомицин резистентным энтерококкам.
Действует против Enterococcus faecium хуже, чем имипенем, но эффективен против пневмококков и других стрептококков.
Дорипенем более эффективен по сравнению с меропенемом к β-лактамаз продуцирующим Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Serratia spp., Salmonella spp., Shigella spp.
Против E. Coli и Citrobacter одинаково эффективен с меропенемом.
Менее эффективен по отношению к Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii по сравнению с имипенемом и меронемом.
Менее эффективен по отношению Burkholderia cepacia по сравнению с другими карбапенемами.

Дорипенем в клинической практике
Дорипенем зарегистрирован для лечения осложненных абдоминальных инфекций, инфекции мочевых путей, госпитальной пневмонии включая ВАП.
Дозировка: 500 мг в/в каждые 8, инфузия в течение 4 часов.
Дозировка 500 мг каждые 8 часов может быть недостаточна для лечения нозокомиальной пневмонии. В этих случаях, а также при инфекции неферментирующими грам-отрицательными бактериями рекомендуется двойная доза – 1 грамм каждые 8 часов.
New Antibiotics for Bad Bugs: Where Are WE?
M. Bassetti and all
Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2013; 12(22)

Три десятилетия ингибиторов β-лактамаз
Livermore, D.M., R. Hope, S. Mushtag, and M. Warner. 2008. Orthodox and unorthodox clavulanate combinations against extended-spectrum B-lactamase producers. Clin. Microbiol. Infect. 14(Suppl. 1):189-193.
Hugonnet, J.E., L.W. Tremblay, H.I. Boshoff, C.E. Barry III, and J.S. Blanchard. 2009. Meropenem-clavulanate is effective against extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Science. 323:1215-1218.
Установлено расширение и усиление ингибиторной способности антибиотиков при использовании новой комбинации β-лактамов и β-лактамазных ингибиторов, таких как клавуланат с цефепимом, цефпиромом или меропенемом. Однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения клинической эффективности, оптимизации фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности этой комплексной терапии.
S. M. Drawz and R. A. Bonomo
Clin. Microbiol.Rev. 2010, 23(1): 160

Аминогликозиды
Стрептомицин - 1944 60-е годы 80-е годы
Неомицин - 1949 Гентамицин Амикацин
Канамицин - 1957 Тобрамицин Нетилмицин
Антимикробная активность
Стафилококки - умеренная
Стрептококки, пневмококки, энтерококки - слабая
Г – энтеробактерии: природная - высокая; (r-R)
Синегнойная палочка - умеренная
Анаэробы - отсутствует

Недостатки аминогликозидов
Увеличение резистентности бактерий (канамицин, гентамицин, тобрамицин)
Невысокие концентрации в тканях бронхолегочной системы
Снижение бактерицидной активности при низких значениях рН (< 7,4)
Токсичность
Необходимость фармакокинетического мониторинга

Аминогликозиды
Стратегия выбора препарата
Гентамицин
Базовый препарат в отделениях общего профиля
Амикацин
Отделения интенсивной терапии
Высокий уровень резистентности к гентамицину
_________________________________________________
Нетилмицин
Высокий уровень резистентности к гентамицину
ХПН или слуховые расстройства
Тобрамицин
Высокий уровень резистентности P.aeruginosa

Применение аминогликозидов
Целесообразно применение только при госпитальных инфекциях.
При эмпирической терапии - только в комбинации
с другими антибиотиками (исключение - ИМВП)
С целью уменьшения риска нефротоксичности рекомендуется однократный режим введения
(не применяется при нейтропении и эндокардите)
В качестве средств этиотропной терапии:
E. faecalis - гентамицин + ампициллин (Пен G)
S. viridans - гентамицин + пенициллин G
P. aeruginosa - гентамицин (тобрамицин, амикацин) +
АППен или цефтазидим

Нетилмицин
Активность в отношении гентамицино- и тобрамицинорезистентных штаммов микроорганизмов
Низкая нефро- и ототоксичность
Может быть использован в педиатрической практике

Фторхинолоны
Антимикробная активность
Высокая: грамотрицательные бактерии
Умеренная: стафилококки, псевдомонады
Слабая: пневмококки, анаэробы
[ ципрофлоксацин > офлоксацин > пефлоксацин ]
Приобретенная резистентность
Уровень существенно варьирует в различных стационарах

Продажи антибактериальных препаратов разных групп в 2009 г (млрд., USD)
IMS Health. IMS MIDAS (2009)

Хлорохин
Хинолоны Нафтуридоны
Налидиксовая к-та
Норфлоксацин Эноксацин
Тосуфлоксацин
Тровафлоксацин
Гемифлоксацин
Офлоксацин Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Грепафлоксацин
Спарфлоксацин
Клинафлоксацин
Моксифлоксацин
Гатифлоксацин
«Родословное древо» хинолонов
Wise,R, JAC, 2002
6-фтор

Сравнительная активность в отношении Грам (-) флоры
Нор Ципро*, Офло Мокси, Геми
Пефло Лево Спар
-----------------------------------------------------
Neisseria spp, Haemophilus + ++ ++
E.coli, Salmonella ++ ++ ++
Shigella, P.vulgaris
Klebsiella, Enterobacter + ++ ++
P.mirabilis, Morganella
Providencia, Serratia
P.aeruginosa., Acinetobacter - +*/- + /-
S.maltophilia
B.cepacia - - +/-

Сравнительная активность в отношении Грам (+) флоры и других микроорганизмов
Нор Ципро*, Офло Мокси, Геми
Пефло, Лево Спар
-------------------------------------------------------------------------
S. aureus, epidermidis +/- + ++
Streptococcus spp. - +/- ++
Enterococus spp. - +/- +
Chlamydia - +* ++
Mycoplasma - +* ++
Анаэробы - - +

Вероятность излечения P. aeruginosa инфекций при различных режимах дозирования ципрофлоксацина
МПК (мкг/мл) P. aeruginosa
0.125 0.25 0.5 1.0
800 мг/сут 0.99 0.90 0.59 0.27
1200 мг/сут 0.99 0.92 0.72 0.40
2400 мг/сут 0.98 0.97 0.91 0.72
Пограничные концентрации
CLSI ≤ 1.0
EUCAST ≤ 0.5
Zelenitsky S., et al AAC 2005

Показания для ципрофлоксацина (ТКФС)
Инфекции ЛОР-органов (острый синусит);
Инфекции почек и мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит);
Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), в т.ч. перитонит;
Хронический бактериальный простатит;
Неосложненная гонорея;
Брюшной тиф, кампилобактериоз, шигеллез, диарея "путешественников»
Инфекции кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы, флегмона);
Костей и суставов (остеомиелит, септический артрит);
Септицемия; инфекции на фоне иммунодефицита (возникающего при лечении иммунодепрессивными ЛС или у больных с нейтропенией);
Профилактика инфекций при хирургических вмешательствах;
Профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы.
Дети. Терапия осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет

Ассоциированная устойчивость
Применение фторхинолонов – один из ведущих факторов риска распространения MRSA и устойчивости к карбпенемам

Ассоциированная устойчивость продуцентов БЛРС к ципрофлоксацину

Появление устойчивости к фторхинолонам
Первое сообщение
Lewis DA, Brook MG, Shafi MS. High level ciprofloxacin resistant gonorrhoea imported from Russia. Genitourin Med 1997;73:325–326
1998 [Sechin, Strachounski]
0.5% изолятов с низким уровнем устойчивости (MIC 0.125–0.5 mg/L)
2001 [Sidorenko et al]
40 % изолятов устойчивых к ципрофлоксацину

Новые хинолоны в медицинской практике
Гареноксацин (Япония, 2007)
Повышенная антипневмококковая активность, MRSA, VRE
Ситафлоксацин (Япония, 2008)
Широкий спектр, включая Грам+, активность в отношении QuinR штаммов, возможная фототоксичность
Антофлоксацин (Китай, оригинальная разработка, 2010)
Производное левофлоксацина, по свойствам близок спарфлоксацину

Хинолоны на разных стадиях изучения
Клиника
Делафлоксацин, финафлоксацин, прулифлоксацин, забофлоксацин, озеноксацин, немоноксацин
Преодоление устойчивости Грам+ и Грам-, активность в отношении проблемных патогенов (MRSA, VRE)
Доклиника
Более 10 традиционных производных
Гибридные молекулы
Хинолон+рифамицин
Хинолон+макролид
Хинолон+аминогликози
Хинолон+оксазолидинон
Хинолон+триметоприм
Хинолон+тетрациклин

Заключение
Хинолоны – один из ведущих классов антибактериальных средств
При наличии эффективных антибактериальных средств других классов хинолоны целесообразно рассматривать как альтернативные препараты

Эффективность и безопасность даптомицина у пациентов с Грам+ бактериемией и онкологическими заболеваниями
*Клинический и микробиологический ответ в течение 3 дней + нет летальных исходов, осложнений, рецидивов, связанных с инфекцией
Chaftari AM et al. Int J Antimicrob Ag, 2010 May 7. [Epub ahead of print]

Антимикробная терапия
Ренессанс «старых» антибиотиков
Ни одного антибиотика среди 89 одобренных новых лекарственных средств (2002 г.)
Среди 506 новых лекарств, разрабатываемых крупнейшими компаниями, только 6 антибиотиков (2004 г.)
Только 6 новых антибиотиков прошли I стадию клинических испытаний в 2006 г., тогда как этот этап успешно миновали 313 лекарств других групп
Ренессанс «старых» антибиотиков: полимиксины, фосфомицин, фузидин, хлорамфеникол, нетилмицин, ко-тримоксазол, рифампицин

Полимиксины
Лечение НПИВЛ, вызванной A. baumannii
Колистин vs имипенем/циластин
Нет достоверных различий по частоте развития ОПН (24% vs 42%; p>0,05)
Garnacho-Montero J. et al. Treatment of multidrug-resistant A.baumannii ventilator-associated pneumonia with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin. Infect. Dis. 2003; 36:1111-1118
Резистентность P. aeruginosa к полимиксину практически отсутствует
Полимиксин обладает способностью связывать липополисахарид

Фосфомицин
Бактерицидное действие
Широкий спектр
MRSA
Гликопептид-чувствительные и резистентные энтерококки
Большое число грамотрицательных бактерий

Фузидиновая кислота (ФК)
Перспективно использование ФК при лечении средне- и тяжелых стафилококковых инфекций вызванных штаммами резистентными к ванкомицину
Howden BP et al. Treatment outcomes for serious infections caused by MRSA with reduced vancomycin susceptibility. Clin. Infect. Dis., 2004; 38:521-528
Альтернатива метронидазолу при лечении псевдомембранозного колита
Wullt M. et al., A double-blind randomized controlled trial of fusidic acid and metronidazole for treatment of an initial episode of Clostridium difficile associated diarrhoea. J. Antimicrob. Chemother., 2004; 54:211-216

Другие антибиотики
Триметоприм/сульфаметоксазол
Высокая эффективность при инфекциях вызванных S. maltophilia
Препарат выбора при пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci
Лечение инфекций, вызванных внебольничными MRSA
Dignani MC et al., Stenotrophomonas maltophilia infections. Semin. Resp. Crit. Care Med., 2003; 28:696 – 698
Миноциклин (II поколение тетрациклинов)
Активен в отношении мультирезистентных штаммов A. baumannii
Wood GC et al., Tetracyclines for treating multidrugresistant Acinetobacter baumannii VAP. Intensive Care Med., 2003; 29:274 – 278
Рифампицин

Новые антимикробные препараты
Даптомицин (циклический липопептид) действует на мембрану бактериальных клеток. Активен в отношении Гр+, включая MRSA и VRE. В США с 2002 г.
Тайгециклин (глицилциклин) нарушает синтез белка. Активен в отношении Гр+, включая MRSA и VRE. Действует на E. coli, Klebsiella spp., Citrobacter freundii, включая штаммы-продуценты БЛРС. Проведены 2 исследования III фазы. В США с 2005 г.

Новые антимикробные препараты
Тебипенем (карбапенем для приема per os). Действует на Гр+ и Гр-, кроме P. aeruginosa и продуцентов БЛ класса А и С. В Японии – клинические исследования II фазы.
Дорипенем (карбапенем для в/в введения). Активен в отношении Гр+, кроме MRSA и энтерококков, и Гр-, включая имипенем-резистентные штаммы P. aeruginosa. Проведены 2 исследования III фазы. В 2007 г. одобрен FDA для лечения осложненных ИМВП и ИАИ.

Новые антимикробные препараты
Новые фторхинолоны (некоторые обладают активностью в отношении MRSA): балофлоксацин, гаренофлоксацин, гемифлоксацин, ципрофлоксацин ХР, прилифлоксацин.
Новые гликопептиды
Оритаванцин, активен в отношении Гр+, включая MRSA и VRE, проводится исследование III фазы.
Рамопланин – для приема per os
Далбаванцин – Т1/2 до 10 дней
Телеванцин – быстрое бактерицидное действие, активен в отношении VRE

Новые антимикробные препараты
Цефтобипрол – антиMRSA цефем, активен в отношении стафилококков (включая MRSA и VISA), пневмококков, Гр-, включая P. aeruginosa. III фаза клинических испытаний.
Некоторые новые оксазолидиноны (ранбезолид) – ко всем существует перекресная резистентность с линезолидом.

На стадии доклинических исследований
Ингибиторы MurA (фермента, участвующего в синтезе КС)
Ингибиторы систем эффлюкса
Конъюгаты сидерофора и бета-лактамов

Бренды или дженерики?
Опыт сравнения
Препарат – цефтриаксон
34 дженерика производства Европы,Азии,Латинской Америки.
Сравнение фармацевтического качества (качественный и количественный состав основных и вспомогательных в-в, бактериальная обсемененность и др.).
П.А. Ламберт и соавт., 2004

Результаты
Все 34 генерика не соответствовали стандартам оригинального препарата
Наиболее частое нарушение – наличие продукта разложения цефтриаксона
Содержание активного вещества ниже, чем у оригинального препарата - у 33 генериков
Содержание посторонних частиц – выше в 5 – 10 раз
4 генерика – нарушения стерильности(!)
П.А. Ламберт и соавт., 2004

Патологический колонизационный спектр
Аэробные Гр- микроорганизмы
Klebsiella spp.
Proteus spp.
Morganella spp.
Enterobacter spp.
Citrobacter spp.
Serratia spp.
Pseudomonas spp.
MRSA

«Проблемные» возбудители инфекций в хирургии
Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., E. coli, Proteus spp.) – продуценты БЛРС: ненадежны все цефалоспорины, активны КП и Ц/С. Некоторые штаммы вырабатывают β-лактамазы класса С: активность сохраняют лишь КП и ЦIV.
Неферментирующие грамотрицательные возбудители (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotromonas spp.) большинство штаммов малочувствительны к антисинегнойным пенициллинам, ЦС, АГ, ФХ, некоторые – к карбапенемам.
Энтерококки – высокая резистентность к ампициллину, гентамицину и цефалоспоринам. Есть сообщения о VRE.

Механизмы устойчивости
Гидролиз бета-лактамазами
Снижение проницаемости
Активное выведение
Модификация мишеней
Комбинация различных механизмов

Карбапенемазы класса А
Класс А – подавляются клавуланатом, некоторые не разрушают цеф III и азтреонам, карбапенемы по чувствительности различаются,
Хромосомные – NMC, IMI, SME, редкие, описаны преимущественно у Enterobacteriaceae
Плазмидные
GES – встречаются относительно редко среди Enterobacteriaceae и P. aeruginosa
KPC – описаны в 1996 г, преимущественно у Kpn известно более 10-ти вариантов, выраженная тенденция к глобальному распространению, МПК может быть ниже break-point в РФ не описаны.
SHV – некоторые ферменты незначительно гидролизуют карбапенмы

Карбапенемазы класса D
Класс D – более 100 производных, мало чувствительны к клавуланату, карбапенемазную активность проявляют
ОХА-51 – хромосомная видоспецифическая, возможна гиперпродукция, уровень устойчивости варьирует
ОХА-23-, ОХА-40- и ОХА-58-подобные приобретенные плазмидная локализация

Карбапенемазы класса В – металло-бета-лактамазы
МБЛ – не подавляются клавуланатом, чувствительны к ЭДТА
Хромосомные МБЛ широко распространены среди свободно живущих бактерий
Walsh, T, CMR, 2007

Комбинация двух карбапенемов против КП-нечувствительных возбудителей
Экспериментальные данные: КРС имеют наибольшее сродство к эртапенему.
Суицидное ингибирование карбапенемаз: при одновременном назначении КРС преимущественно ингибируют эртапенем, а активность второго КП сохраняется. Эртапенем вводят за 1 ч до второго препарата.
Камбинацию эртапенема с меропенемом и дорипенемом с успехом применяли для лечения НПивл, ИМП и бактериемии, вызванных колистинрезистентными КРС-K. pneumoniae.
Комбинация двух КП может быть эффективной опцией в отношении продуцентов сериновых беталактамаз (КРС, ОХА-48).
Giamarellou H., 2013; Ceccarelli G., 2013; Bulik CC, 2011; Wiskirchen D.E., 2013; Morrill H.S., 2015; Poirel L., 2015

Пути преодоления механизмов бактериальной резистентности к β- лактамным антибиотикам
Использование специальных веществ, инактивирующие β-лактамазы, и тем самым предупреждающие разрушение β-лактамных антибиотиков
Синтез новых β-лактамных антибиотиков, устойчивых к действию β-лактамаз
Moellering R.C. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (suppl. A): 1-8
Livermore D.M. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (suppl. A): 9-21

Пути преодоления механизмов бактериальной резистентности к β- лактамным антибиотикам
Использование специальных веществ, инактивирующих β-лактамазы
Клавулановая кислота
Сульбактам
Тазобактам

Грамотрицательные возбудители в ОИТ
Продуценты плазмидных БЛРС
Klebsiella spp
E. coli
P. mirabilis

Грамотрицательные возбудители в ОИТ
продуценты хромосомных бета-лактамаз класса С (AmpC)
Enterobacter spp.
Serratia marcescens
Citrobacter fr.
Morganella morganii
P. aeruginosa
гидролиз всех цефалоспоринов (кроме цефепима)
эффективны карбапенемы, цефепим, амикацин

Pseudomonas aeruginosa
20-30% всех случаев ГИ связано с P. aeruginosa
Первичное инфицирование – при иммунодефицитах и ПОН
Вторичное – на проводимой антибактериальной терапии
Множественные факторы вирулентности и механизмы резистентности
Обострённое «чувство толпы» (Quorum sensing)

Устойчивость P. aeruginosa
Преимущественная комбинация трех механизмов
Гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз AmpC
Активация эффлюкса
Модификация или утрата поринов (OprD) – устойчивость к меропенему
В ОРИТ Москвы до 20% P. aeruginosa устойчивы к карбапенемам
МБЛ – 2% - 3%

Устойчивость Enterobacteriaceae
В РФ устойчивость энтеробактерий к карбапенемам остается редкостью
При выявлении устойчивого фенотипа необходимо подтверждение
Механизмы
Комбинация эффлюкса, модификации поринов, гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз
Возможна передача генов МБЛ от P. aeruginosa

Геннадий Онищенко: Бактерии с геном NDM-1 России не грозят
По сообщению РИА Новости, главный государственный санитарный врач РФ Геннадий Онищенко заявил, что причин для паники в России в связи с распространением в мире бактерии, устойчивой ко всем видам антибиотиков, нет.
Свои слова он подкрепил тем фактом, что всем службам поручено усилить противоэпидемический режим. Есть указание сообщать о любых подобных случаях.
Как утверждает Онищенко, у Роспотребнадзора имеются специальные средства для выявления этого гена устойчивости NDM-1. И в их силах предотвратить распространение подобных бактерии на российской территории.
Напомним, что информация о распространении бактерии с геном NDM-1 возникла после обнаружения ее в Японии. Эта бактерия обладает свойством абсолютной устойчивости к антибиотикам, подобное заражение очень опасно для пациентов больниц и людей с ослабленным иммунитетом (www.fwnews.ru) .

Предпосылки для быстрого распространения
Локализация генов в составе подвижных генетических элементов – интегронов
Обеспечивают перемещение генетической информации между молекулами ДНК (плазмида – хромосома)
Локализованы в составе подвижных элементов более высокого уровня (плазмид, транспозонов)

Возможности терапии
Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности фторхинолонов и аминогликозидов ограничены
Карбапенемы
При невысоком уровне устойчивости (МПК до 32.0 мкг/мл) - в максимальных дозах, длительная инфузия
Значения МПК карбапенемов часто находятся в пределах критериев чувствительности – клиническое значение не ясно
Роль азтреонама окончательно не оценена
Комбинации – клинически не оценены
Карбапенемы + колистин или рифампин или фосфомицин
Рифампин + колистин
Фосфомицин + азтреонам

Правила лечения НИ, вызванных Pseudomonas aeruginosa
чувствительность P. aeruginosa предсказать сложно – необходим локальный мониторинг!
наибольшая активность – у меропенема и амикацина, несколько меньшая – у пиперациллина/тазобактама, имипенема/циластатина, цефтазидима, цефепима, ципрофлоксацина(?)
P. aeruginosa способна формировать резистентность в процессе лечения – необходимо применять АМП в максимальных дозах и, возможно, назначать комбинированную терапию
устойчивость P. aeruginosa к меропенему развивается медленнее, чем к имипенему/циластатину

Правила лечения НИ, вызванных Pseudomonas aeruginosa
нередки случаи выделения Pseudomonas aeruginosa, устойчивой ко всем АМП, кроме полимиксина
наиболее обоснованы режимы комбинированной терапии:
меропенем 3-4 г/сут или цефепим 2 г х 3 р. + амикацин (15-20 мг/кг однократно)
+ активный фторхинолон (ципрофлоксацин 400 мг х 3 р или левофлоксацин 500 мг х 2 р)
Возможна 3-часовая инфузия каждой дозы бета-лактама

Проблемные грам-положительные возбудители
(MRSA, CNS, Enterococcus spp)
Гликопептиды
(ванкомицин, тейкопланин)
Оксазолидиноны (линезолид)

Современный феномен агрессивности грамположительных бактерий обусловлен
Активным внедрением в клинику инвазивных вмешательств, нарушающих целостность кожи и слизистых.
Применением внутрисосудистых устройств, прежде всего – периферических и центральных внутривенных систем
Использованием кавальных фильтров.
Введением в артерии или вены приспособлений для мониторинга кровяного давления.
Применением зондов-элеваторов кардиостимуляторов и устройств для баллонного вспомогательного кровообращения.
Развитием технологий трансплантации органов и тканей.

Современный феномен агрессивности грамположительных бактерий обусловлен
Ростом числа операций протезирования суставов и пр.
Широким использованием иммунодепрессантов, а также иммунодефицитными состояниями, в т.ч. в результате лучевой терапии у онкологических больных.
Применением мочевых катетеров, трахеостомических трубок, назогастральных зондов, перитонеальных катетероа, различных дренажных трубок.
Интенсивным использованием антибиотиков, высокоактивных в отношении грамотрицательной флоры (цефалоспорины 3-го поколения, карбапенемы).
В неонаталогии – увеличенмем выживаемости недоношенных новорожденных, использованием антибиотиков широкого спектра действия, особенно цефалоспоринов, парентеральным питанием и искусственной вентиляцией лёгких.

Энтерококки всё чаще становятся причиной тяжёлых, жизнеугрожающих инфекции
Энтерококки – важнейшие возбудители госпитальных инфекций.
Являются, наряду со стафилококками, основными возбудителями инфекций кровотока.
Вызывают до 10% всех бактериальных неонатальных инфекций.
Летальным исходом заканчиваются 20-46% энтерококковых бактериемий и сепсиса у новорожденных.
Важная причина развития бактериального эндокардита у лиц старших возрастных групп после манипуляций на урогенитальном (>70% случаев) и желудочно-кишечном тракте (20-27% случаев).

Роль энтерококков в хирургии
E. faecalis (85%); E. faecium (15%)
«Безвредный член кишечного клуба» (S.E. Wilson, 2002)
VRE (?)
Патогенная роль при иммунодепрессии (третичный перитонит), ангиогенной инфекции, длительном лечении беталактамами (цефалоспорины, карбапенемы)

Система “Quorum sensing” в патогенезе инфекционного процесса
Система поддерживает стабильность популяции бактерий внутри биоплёнки на инородных телах (катетеры, зонды), обеспечивает размножение и резистентность к бактерицидным факторам (антибиотикам в частности)
Патогенез инфекции
«инородного тела», пневмонии
S.M. Opal, K.E. Hubert. Sepsis Text, 2002, p 137-138

Программы терапии инфекций, вызванных MRSA
Документированная эффективность
Ванкомицин +/- гентамицин
Ванкомицин + рифампицин
Линезолид
Предполагаемая эффективность
Рифампицин + ципрофлоксацин
Рифампицин + ко-тримоксазол
Фузидиевая кислота + рифампицин

Возможности антибактериальной терапии энтерококковых инфекций
Enterococcus faecalis
Чувствительный к ампициллину
Ампициллин
При тяжелых инфекциях (+ гентамицин)
При мочевых инфекциях – нитрофураны
Альтернатива: макролид; ванкомицин
Устойчивый к ампициллину
Ванкомицин +/- гентамицин
Линезолид

Возможности антибактериальной терапии энтерококковых инфекций
Enterococcus faecium
Чувствительный к ванкомицину
Ванкомицин + гентамицин
Линезолид
Устойчивый к ванкомицину
Линезолид

Длительность лечения энтерококковых инфекций
При большинстве инфекций 7-10 дней
При выделении резистентных штаммов сроки лечения определяются индивидуально (2-4 недели)
При энтерококковом эндокардите 6 недель

Возможности антибактериальной терапии энтерококковых инфекций
Enterococcus faecalis
Чувствительный к ампициллину
Ампициллин
При тяжелых инфекциях (+ гентамицин)
При мочевых инфекциях – нитрофураны
Альтернатива: макролид; ванкомицин
Устойчивый к ампициллину
Ванкомицин +/- гентамицин
Линезолид

Возможности антибактериальной терапии энтерококковых инфекций
Enterococcus faecium
Чувствительный к ванкомицину
Ванкомицин + гентамицин
Линезолид
Устойчивый к ванкомицину
Линезолид

Правила лечения НИ, вызванных продуцентами БЛРС
Не назначать ЦIII даже при чувствительности in vitro
Наиболее надежны карбапенемы, включая эртапенем
Активность ЦСIV и защищенных бета-лактамов вариабельна и во многом определяется типом бета-лактамаз (TEM, SHV, CTX-M)

Препараты для лечения инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами
Метициллинчувствительные штаммы - оксациллин
Метициллинрезистентные штаммы - ванкомицин, рифампицин, ко-тримоксазол, фузидиевая кислота, левофлоксацин
Возбудители со сниженной чувствительностью к ванкомицину - оксазолидиноны (линезолид), стрептограмины (дальфопристин/хинупристин)

Препараты, наиболее «надежные» при тяжелых нозокомиальных инфекциях у хирургических больных
Активные в отношении Гр(-) возбудителей
Меропенем
Имипенем/циластатин
Цефоперазон/сульбактам
Активные в отношении Гр(+) возбудителей
Ванкомицин
Линезолид

Правила лечения НИ, вызванных Pseudomonas aeruginosa
чувствительность P. aeruginosa предсказать сложно – необходим локальный мониторинг!
наибольшая активность – у меропенема и амикацина, несколько меньшая – у пиперациллина/тазобактама, имипенема/циластатина, цефтазидима, цефепима, ципрофлоксацина(?)
P. aeruginosa способна формировать резистентность в процессе лечения – необходимо применять АМП в максимальных дозах и, возможно, назначать комбинированную терапию
устойчивость P. aeruginosa к меропенему развивается медленнее, чем к имипенему/циластатину

Какие антибиотики нужны в ОРИТ?

Внедрение новых АМП и чувствительность Гр(-) флоры
Ампициллин
Цефалоспорины I
БЛШС
Цефалоспорины III
БЛРС
AmpC
Карбапенемы
Карбапенемазы
1970-е 1980-е 2000-е

Особенности ОРИТ
Значительное селективное давление антибиотиков
Ослабление физиологических барьеров
Интенсивное перекрестное инфицирование
ОРИТ – зона повышенного риска инфицирования, формирования
и распространения антибиотикорезистентности

Рекомендуемые режимы АМТ при внебольничных инфекциях
При отсутствии факторов риска:
Цефалоспорины без антисинегнойной активности ± метронидазол или клиндамицин
Ингибитирзащищенные аминопенициллины
Антипневмококковые фторхинолоны
При наличии факторов риска БЛРС:
Карбапенем I группы (эртапенем)
Тигециклин

АМТ «ранних» нозокомиальных инфекций вне ОРИТ (риск БЛРС ± MRSA)
Эртапенем
При высоком риске MRSA + анти-Гр+ препарат
Ванкомицин при МПК ≤ 1
Линезолид (некротические ИКМТ, инфекции ЦНС)
Даптомицин (ангиогенные инфекции, ИКМТ, в т.ч. с вовлечением костей и имплантированных суставов)
Цефтаролин (ИКМТ, в т.ч. с бактериемией, пневмония)
Телаванцин (НП, в т.ч. НПИВЛ, ИКМТ)
Тедизолид (ИКМТ)
Тигециклин (монотерапия)

АМТ «поздних» нозокомиальных инфекций в ОРИТ (риск инфицирования БЛРС, НФГОБ, MRSA, энтерококками)
Карбапенемы II группы (дорипенем, меропенем, имипенем/циластатин)
Цефоперазон/сульбактам
Пиперациллин/тазобактам
Антисинегнойные цефалоспорины III-IV поколений ± тигециклин
Антисинегнойные ФХ ± тигециклин
Любой режим, не включающий тигециклин, может быть дополнен анти-MRSA препаратом

Динамика доли штаммов K. pneumoniae, резистентных к эртапенему
map.antibiotic.ru

Распределение нозокомиальных штаммов K.pneumoniae по MПК имипенема
Больница Свт. Алексия, 2013-2015 гг.

Больница Святителя Алексия, г. Москва

Резистентность P. aeruginosa-возбудителя НП в РФ* и США**
*Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации 2016
** Sievert DM, Ricks P, Edwards JR et al. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009-2010. Infect Control Hosp Epidemiol 2013; 34(1): 1-14

Ежегодное количество смертей
2050 г.
700 000
O`Neill J. The Review on Antimicrobial Resistance. 2014

Механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий к бета-лактамам
1. Гидролиз
β-лактамазами
Хромосома
Плазми-
да
3. Эффлюкс
Порин
2. Снижение
проницаемости
наружной мембраны
P. Nordmann et al. Trends in Molecular Medicine May 2012, Vol. 18, No. 5

Механизмы резистентности к КП наших Гр (-) возбудителей
Больница Святителя Алексия в сотрудничестве с НИИ АХ СГМУ, 2014-2017 гг.

Распространенность карбапенемаз, продуцируемых Enterobacteriaceae, в РФ
OXA-48
NDM+
OXA-48
NDM
KPC
VIM

Экспресс-метод ПЦР-диагностики бактериальных и вирусных инфекций
Метод позволяет обнаружить в образце биоматериала ДНК
MRSA
C. difficile
продуцентов БЛРС
продуцентов карбапенемаз разных классов
Стартовая терапия становится целенаправленной

Факторы риска инфицирования карбапенемазопродуцирующими бактериями
Предшествующее применение карбапенемов
Высокая распространенность карбапенемрезистентных возбудителей в отделении
Поездка в регион с высокой распространенностью карбапенемрезистентных возбудителей (Индийский субконтинент, Турция, Греция)

Чувствительность к АБП продуцентов карбапенемаз
*М.В. Сухорукова и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных
штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России.
Клин микробиол антимикроб химиотер 2017; 19(1): с. 49-56.
**М.В.Эйдельштейн и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных
штаммов Pseudomonas aeruginosa в стационарах России.
Клин микробиол антимикроб химиотер 2017; 19(1): с. 37-41
***М.В. Сухорукова и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных
штаммов Acinetobacter spp. в стационарах России.
Клин микробиол антимикроб химиотер 2017; 19(1): с. 42-47

Тигециклин (глицилциклин)
Связывается с 30S-субъединицей рибосом и нарушает синтез белка. Преодолевает активный эффлюкс и устойчивость рибосомальных белков, которые инактивируют старые тетрациклины
Активен в отношении Гр+, включая MRSA и VRE. Действует на H. influenzae, E. coli, Klebsiella spp., Citrobacter freundii, включая штаммы-продуценты БЛРС и КП-резистентные, Acinetobacter spp., Legionella pneumophila
Hoban DJ et al. Global in vitro activity of tigecycline and comparator agents: Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial 2004-2013 Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. 2015; 14: 27
Показания: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции кожи и мягких тканей, внебольничная пневмония (у взрослых)
Vd = 500-700 л

Чувствительность Гр(-) микроорганизмов к тигециклину и другим АМП (%)
Критерии интерпретации EUCAST 2016; *CLSI 2016
Тигециклин/S. maltophilia МПК50 0,5; МПК90 2
М/о
M.A. Pfaller et al. Antimicrobial activity of tigecycline and cefoperasone/sulbactam tested
against 18 386 Gram-negative organisms from Europe and Asia-Pacific region (2013-2014).
Diagnostic Microbiology and Infectious Diseases 2017; 88: 177-183

Полимиксины
Механизм действия: взаимодействие катионного пептида и (-) заряженного ЛПС, приводящее к дестабилизации мембраны и гибели клетки.
Спектр активности: Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Salmonella, Shigella spp.), включая продуценты ESBL, KPC, VIM, NDM; MDR и XDR НФГОБ.
Природно устойчивы: Proteus, Providencia, Burkholderia, Serratia, Morganella, Гр(+) и большинство анаэробов

Karaiskos I. et al. Colistin: Still a lafesaver for the 21st century? Exp Op on Drug Met & Tox 2016
У различных м/о, преимущественно у E. coli, обнаружен плазмидный ген резистентности к колистину mcr-1.
Ген присутствовал у бактерий, выделенных от с/х животных, инфицированных пациентов и бессимптомных носителей, включая путешественников; из речной воды, мяса, овощей.
Запретить использование колистина в животноводстве!
Прекратить СДК с колистином!
Изолировать носителей продуцентов карбапенемаз+ гена mcr-1!

Цефтазидим/авибактам
препарат зарегистрирован в РФ в мае 2017 г.
Авибактам – новый не β-лактамный ингибитор β-лактамаз
угнетает БЛРС, AmpC, ОХА-48, КРС
Сохраняет активность цефтазидима в отношении устойчивых к КП энтеробактерий и полирезистентных штаммов P. aeruginosa (Lagace-Weins P. et al. Core Evid, 2014; 9: 13-25)
МБЛ устойчивы
Высокоактивен in vitro в отношении возбудителей НИ, включая НПивл: энтеробактерии >99%, P. aeruginosa >95% (Sader H.S. et al, 2015)
Не действует на A. baumannii и анаэробы

Активность цефтазидима/авибактама в отношении карбапенемазопродуцирующих энтеробактерий, выделенных в Российской Федерации (1997-2016 гг.)
http://map.antibiotic.ru
Цефтазидим/
авибактам
N=306
Колистин
N=367
Тигециклин
N=367
Амикацин
N=368
Имипенем
N=368
Меропенем
N=368

Цефтазидим/авибактам
Показания:
Осложненные интраабдоминальные инфекции
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит
Госпитальная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких
Инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии

Цефтазидим/авибактам
Схема введения: 2-х часовая инфузия 2 г цефтазидима / 500 мг авибактама каждые 8 часов. Достаточно для лечения тяжелых Гр- инфекций!
Цефтазидим и авибактам не вступают в лекарственное взаимодействие друг с другом
Нет синергизма или антагонизма с другими антибиотиками (метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином, тигециклином)

СЕПСИС
СВ↑
Капилярная утечка
и/или изменение
связи с белками
Органные функции
не нарушены
Органная
дисфункция
(печени или почек)
Увеличение клиренса
Увеличение Vd
Vd не меняется
Снижение
клиренса
Снижение
концентрации в
плазме
Нормальная
плазменная
концентрация
Концентрация в
плазме
повышена
J. A. Roberts et al. Crit. Care Med. 2009; 37:840-951
Влияние сепсиса на фармакокинетику антибиотиков

Фармакокинетика цефтазидима и авибактама
Zasowski E.J. et al. Pharmacotherapy 2015; 35(8): 755-770

Дозирование цефтазидима/авибактама у особых популяций пациентов
Пожилые пациенты
Коррекция дозы не требуется
Пациенты с почечной недостаточностью
При КК ≥ 51 коррекция дозы не требуется
Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе.
Препарат следует вводить по окончании сеанса.
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Завицефта® ЛП-004289

REPROVE
многоцентровое двойное слепое РКИ III фазы
23 страны
808 больных с нозокомиальной пневмонией, включая НПИВЛ
У 13,2% APACHEII>20; у 34,7% НПИВЛ
Цефтазидим/авибактам 2 г/500 мг каждые 8 часов (2-х часовая инфузия)
vs
Меропенем 1 г каждые 8 часов (30-ти минутная инфузия)
Цефтазидим/авибактам соответствовал статистическим критериям «non-inferiority» на 21-й день
Летальность от всех причин на 28-й день была одинаковой
Профиль переносимости и безопасности был ожидаемо благоприятным для бета-лактамов
27th ECCMID, Vienna, 24 April 2017

RECLAIM 1, 2, 3
Взрослые с оИАИ, n=1043
Цефтазидим/авибактам 2,5 г + метронидазол х 3 р. vs Меропенем 1 г х 3 р.
Цефтазидим/авибактам соответствовал критериям non-inferiority (82,5% vs 84,9%)
Цефтазидим/авибактам был эффективен в отношении цефтазидимустойчивых возбудителей
Вывод: цефтазидим/авибактам – потенциальная альтернатива карбапенемам в лечении пациентов с оИАИ
Mazuski J.E. et al. Clin Inf Dis. 2016; 62:1380-9

RECAPTURE 1, 2
Взрослые с оИМВП, n=810
Цефтазидим/авибактам 2,5 г + vs Дорипенем 0,5 г х 3 р.
Цефтазидим/авибактам соответствовал критериям non-inferiority (71,2% vs 64,5%)
Цефтазидим/авибактам был эффективен в отношении цефтазидимустойчивых возбудителей
Вывод: цефтазидим/авибактам – потенциальная альтернатива карбапенемам в лечении пациентов с оИМВП
Wagenlehner F. et al. Clin Inf Dis 2016; 63(6): 754-62

Профиль безопасности цефтазидима/авибактама
В 7 исследованиях II и III фазы клинических исследований безопасность оценивалась у 2024 взрослых пациентов, получавших терапию цефтазидимом/авибактамом
Наиболее частые НЯ (>5%): положительная проба Кумбса, тошнота и диарея.
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Завицефта® ЛП-004289

Y. Carmeli et al. Цефтазидим/авибактам по сравнению с наилучшей доступной терапией у пациентов с оИМВП или оИАИ, инфицированных Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa, устойчивыми к цефтазидиму (REPRISE): рандомизированное целенаправленное исследование 3 фазы
Январь 2013 – август 2014
333 пациента
Клиническое излечение – 91% в обеих группах
Lancet Infect Dis 2016; 16: 661-673

Клиническая эффективность цефтазидима/авибактама и меропенема
у пациентов, инфицированных продуцентами бета-лактамаз
(P. aeruginosa и Enterobacteriaceae)
R.E. Mendes et al. Antimicrob Agents and Chemother 2017; 61(6): e02447-16

D. Van Duin et al. Colistin vs Ceftazidime-avibactam in the Treatment of Infections due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. ECCMID, Amsterdam, April 10, 2016
Проспективное многоцентровое обсервационное исследование (CRACKLE – консорциум по резистентности клебсиелл и других энтеробактерий к карбапенемам) КРС!
Декабрь 2011 – январь 2016
38 пациентов в качестве стартовой терапии получали цефтазидим/авибактам, 99 – колистин
BSI – 46%, инфекции дыхательных путей – 22%
30-дневная летальность: 9% и 32% соответственно (абс. разница 23%, 95% CI 9-35%, р=0,0012)

Сравнение эффективности колистина и цефтазидима/авибактама для лечения инфекций, вызванных карбапенемрезистентными энтеробактериями
Ceftazidime-avibactam, n=38
Colistin, n=99
9%
72%
18%
32%
61%
7%
Van Duin D, et al. Clin Infect Disese 2017 [Epub ahead of print]

Ограничения полимиксинов
Эффективны лишь высокие дозы
Недостаточная пенетрация в ткани
Нефро- и нейротоксичность
Риск суперинфицирования устойчивыми возбудителями (S. marcescens, Proteus spp. Providencia, Burkholderia, Serratia, Morganella, Гр(+) и большинство анаэробов …)
Развитие резистентности в процессе лечения

2017; 59: 118–123
Клиническая эффективность цефтазидима/авибактама
в сравнении с другими активными препаратами для лечения
бактериемии, вызванной продуцирующими карбапенемазы
энтеробактериями, у гематологических больных

Результаты лечения цефтазидимом/
авибактамом и другими АМП

2017 Jan 24;61(2)
Цефтазидим/авибактам как препарат
спасения при инфекциях, вызванных
карбапенемрезистентными
микроорганизмами

Результаты лечения получавших цефтазидим/авибактам (n=38)
Клиническое излечение – 26 (68,4%)
Клиническое улучшение – 6 (15,8%)
Микробиологическая эрадикация – 24 (63,2%)
Задержка с началом терапии Ц/А коррелировала с ухудшением клинического и микробиологического исхода.
Ограничение использования Ц/А для предотвращения развития резистентности имеет важное значение, однако
ожидание эффекта от стандартной (и потенциально более токсичной) терапии с задержкой перехода на Ц/А может снизить вероятность излечения пациента.
Temkin E et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jan 24;61(2)

β-лактамазы
Сериновые
Class А
БЛШС (TEM, SHV)
БЛРС (CTX-M)
KPC
Class С
Хромосомные AmpC
Плазмидные
Class D
ОХА-23, 40,
ОХА-48
Металло-β-лактамазы
Class B
NDM, VIM, IMP
АВИБАКТАМ
?

Бета-лактамы против бета-лактамаз

Какие антибиотики нужны в ОРИТ?
Преодолевающие резистентность важнейших возбудителей
С доказанной клинической эффективностью
С широким спектром зарегистрированных показаний
С предсказуемой фармакокинетикой, в том числе у пациентов с ПОН и гипопротеинемией
С высокой степенью пенетрации в очаг инфекции
Безопасные
Без клинически значимых лекарственных взаимодействий
Качественные

Показания для назначения антимикробных препаратов в хирургии
Периоперационная антибиотикопрофилактика
Внебольничные инфекции
Нозокомиальные инфекции

Основные направления применения антибиотиков в анестезиологии и интенсивной терапии
Лечение внебольничной и нозокомиальной инфекции
Профилактика
Периоперционная профилактика инфекции в области операции
Селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта
Селективная энтеральная и парентеральная антисептика
Профилактика инфекционных осложнений при тяжелой травме

Новые рекомендации СКАТ как инструмент рационального применения антимикробных препаратов в стационаре и сдерживания антибиотикорезистентности
XIX Российская конференция
«Современные проблемы и перспективы антимикробной терапии»
Пленарное заседание: Российские рекомендации «Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи

www.antimicrob.net
Коллектив авторов –
Члены Евразийского экспертного совета:
Россия – 50
Азербайджан – 1
Армения – 1
Беларусь – 5
Казахстан – 6
Кыргызстан – 6
Туркменистан – 1
Узбекистан – 4
в том числе:
терапевты – 4, педиатры – 11, пульмонологи – 9, ЛОР – 8, клинические фармакологи – 9, инфекционисты – 3, ревматологи – 1,
микробиологи – 4
Рекомендации разработаны на основании консенсуса экспертов с позиции доказательной медицины и экологической безопасности лечения антибиотиками

www.antimicrob.net
Список важнейших лекарств ВОЗ обновлен с новыми рекомендациями по антибиотикам
Рекомендации по выбору антибиотиков при наиболее актуальных инфекциях и антибиотиках резерва сделаны в качестве дополнения к списку ВОЗ 2017 г. жизнен-новажных лекарственных препаратов.
Это самый значительный пересмотр раз-дела по антибиотикам в последние 40 лет.

Главные изменения, отмеченные в двух основных клинических рекомендациях
Евразийские рекомендации 2016
В рекомендациях по АБТ выделять средства 1-й, 2-й и 3-й линии терапии
АБП 1-й линии при респираторных инфекциях - амоксициллин
Макролиды следует позициони-ровать как антибиотики 2-й или 3-й линии терапии; азитромицин не рекомендован при респираторных инфекциях
Фторхинолоны не рекомендованы для лечения острых неосложненных инфекций
EDL ВОЗ 2017
Антибиотики по приоритету назначения разделены на три группы
Антибиотик первой группы (Access) при респираторных инфекциях - амоксициллин
Макролиды – АБП 2-й группы (Watch) при респираторных инфекциях; азитромицин не рекомендуется для лечения респираторных инфекций
Фторхинолоны не рекомендуются для острых неосложненных инфекций в амбулаторной практике

www.antimicrob.net

Программа СКАТ при оказании стационарной медицинской помощи
Клинические рекомендации
Стратегическая цель
Оптимизация применения АМП в стационарах РФ
Сдерживание антибиотикорезистентности

Неадекватная стартовая эмпирическая АБТ – рост летальности
Использование АБП широкого спектра – рост устойчивости
Оптимизация применения антибиотиков – баланс между интересами пациента и общества

Что нового в рекомендациях 2017 года?
Данные о распространенности и клиническом значении нозокомиальных инфекций в стационарах России
Проблемы антибиотикорезистентности, в т.ч. карбапенемазы
Больничный формуляр антимикробных средств
Конкретные шаги по реализации программы СКАТ в стационаре
Показатели качества антимикробной терапии и оценка эффективности внедрения программы СКАТ в ЛПУ
Стратификация пациентов по риску антибиотикорезистентности для эмпирического выбора АМП – модификация
Алгоритмы эмпирической АМТ

Стратификация госпитализированных пациентов по риску антибиотикорезистентности и инвазивного кандидоза
Типы пациентов для выбора эмпирической терапии
Тип I
Внебольничные инфекции без риска ПРВ
Тип II
Внебольничные инфекции с риском ПРВ (БЛРС)
Тип III
IIIa: НИ ранние, вне ОРИТ, без предшествующих АБП – риск БЛРС
IIIb: НИ поздние, в ОРИТ, предшествующие АБП – риск БЛРС + MRSA, Carb-R, НФГОБ
Тип IV
НИ с риском инвазивного кандидоза

Время от начала применения антибиотика до появления резистентных штаммов
Время, годы
www.cdc.gov
18 ноября 2017 г.

Лечебное применение антибиотиков в интенсивной терапии
Хирургический сепсис
Раневой
Ожоговый
Ангиогенный
Абдоминальный
Перитонеальный
Панкреатогенный
Холангиогенный
Интестиногенный
Пневмогенный

Микробиологическая структура нозокомиальных ангиогенных инфекций

Абсолютные показания к АБТ в хирургии
Различные формы перитонита
Деструктивный аппендицит
Деструктивный холецистит
Холангит с механической желтухой
Перфоративная язва желудка или 12-перстной кишки(с длительностью заболевания более 6 часов)

Абсолютные показания к АБТ в хирургии
Перфорация или некроз тонкой или толстой кишки различной этиологии (с длительностью заболевания более 6 часов)
Кишечная непроходимость с признаками перитонита
Инфицированные формы панкреонекроза

Антибактериальная профилактика/терапия при панкреонекрозе
Панкреонекроз ─ абсолютное показание к СДЖКТ в сочетании с системным антибиотиком, действующим на всех потенциальных возбудителей инфекционных осложнений

Оптимальные режимы эмпирической антимикробной терапии нозокомиальных инфекций

Состояния, НЕ требующие длительной АБТ
Острый аппендицит (без гангрены, перфорации, абсцедирования или перитонита)
Острый холецистит (без деструкции желчного пузыря, перитонита, формирования перипузырного абсцесса)
Перфорация язвы желудка или 12-перстной кишки (не более двух часов с момента прободения)
Травматическая перфорация кишечника (не более двух часов с момента перфорации)

Ситуации, при которых НЕ показана антибактериальная терапия/профилактика
Имплантация внутрисосудистых инфузионных катетеров
Катетеризация мочевого пузыря
Дренирование плевральной полости (у больных без признаков эмпиемы плевры)
Альтернатива – строгое соблюдение
правил асептики и антисептики

Методология СДЖКТ
Устранение гастроэнтерогенного источника патологической бактериальной контаминации и (ре)инфицирования
Минимальное воздействие на колонизационную резистентность организма, т.е. на нормальную микрофлору ЖКТ

Селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта (СДЖКТ)
Основная направленность метода – профилактика распространения бактерий и их токсинов из просвета ЖКТ с целью разрыва главных звеньев этиопатогенеза эндогенных инфекционных осложнений

Показания к СДЖКТ
Абдоминальный сепсис при распространенном перитоните
Тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность (любой этиологии)
Тяжелая травма
Панкреонекроз
Пересадка печени

Рекомендуемые режимы СДЖКТ
Аминогликозиды (тобрамицин, гентамицин) или
Фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин)
Полимиксин
Амфотерицин В или Флуконазол

Эффективность СДЖКТ
Влияние на частоту осложнений (2 метанализа рандомизированных исследований: D`Amico R. et al., 1998; Nathens A.B., Marshall I.C., 1999)
«Смешанные» ОИТ – снижение частоты развития инфекций нижних дыхательных путей на 65%
Хирургические ОИТ – снижение частоты развития инфекций нижних дыхательных путей на 81%; ангиогенных инфекций – на 49%
Доказательство I уровня

Эффективность СДЖКТ у пациентов с абдоминальным сепсисом
Контрольная группа, n=190
Группа исследования, n=240
Снижение частоты развития НП на 20% (p<0,05)
Тенденция к снижению летальности: 44% - 34% (р>0,05)
Доказательство III-IV уровня
Клиника факультетской хирургии РГМУ

Антибактериальная профилактика/ терапия при панкреонекрозе
Инфекционные осложнения развиваются у 40-70% больных
Источник инфицирования ─ условнопатогенная флора кишечной трубки; путь инфицирования ─ транслокация в условиях пареза и недостаточности барьерной функции кишечника
Антибиотики для профилактики/терапии: карбапенемы, цефоперазон/сульбактам, цефалоспорины III-IV поколений + метронидазол, «активные» фторхинолоны
«Стерильный»
панкреонекроз
Инфицированный
панкреонекроз
Панкреатогенный
сепсис
Полиорганная
недостаточность

Оптимальные режимы антибиотикопрофилактики
Плановые операции на толстой кишке – показана подготовка кишечника, направленная на удаление его содержимого и снижение количества обитающих в нем микроорганизмов
Очистительные клизмы, фортранс
СДЖКТ в день перед операцией (неомицин + эритромицин + метронидазол)
Антибиотик в/в до кожного разреза (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат, цефокситин, цефалоспорины II или III поколения + метронидазол, гентамицин + клиндамицин)

Принципы антибактериальной профилактики
Антибиотик необходимо вводить за 30-60 мин до разреза кожи
Продолжительность профилактического применения антибиотиков в большинстве случаев не превышает 24 ч
При оперативных вмешательствах длительностью более 3 ч или сопровождающихся массивной кровопотерей необходимо повторное введение антибиотика
В случае высокого риска инфицирования MRSA и другими проблемными микроорганизмами для профилактики оправдано применение антибиотиков резерва (в частности, ванкомицина)
При кесаревом сечении антибиотик вводят внутривенно матери сразу после пережатия пуповины
При операциях, во время которых используют жгут, антибиотик вводят до его наложения

Оптимальные режимы антибиотикопрофилактики
«Чистые» и «условно чистые» операции - цефалоспорин I (цефазолин) или II поколения (цефуроксим)
«Контаминированные» операции на органах ЖКТ до терминального отдела подвздошной кишки – цефалоспорин I или II поколения
«Контаминированные» операции на желчевыводящих путях, на мочеполовых органах, ЛОР-органах – ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) или цефалоспорины I – II поколения + антианаэробный препарат (метронидазол)
При операциях с использованием имплантантов в стационарах с распространенностью MRSA > 15% ─ ванкомицин

Частота инфекционных осложнений в области операции и показания к антибиотикопрофилактике в зависимости от индекса риска

Ангиогенная инфекция у хирургических больных
(blood stream infection)
Инфекционные осложнения, связанные с длительной катетеризацией сосудов и инфузионной терапией (катетеризация центральных вен, лёгочной артерии, периферических артерий)

Инфекционные осложнения, связанные с имплантацией инородного тела в сердечно-сосудистую систему - «синдром инфекции инородного тела» (трансплантация клапанов сердца, сосудов, имплантация кава-фильтров, боталлокклюдеров, кардиостимуляторов)
Ангиогенная инфекция у хирургических больных
(blood stream infection)

Ангиогенная инфекция у хирургических больных
(blood stream infection)
(продолжение)
Нозокомиальный эндокардит
Инфицированный флеботромбоз («Ловушка для микроорганизмов»)

Лечение ангиогенных инфекционных осложнений
Устранение очага инфекции - катетера при катетерной инфекции, внутрисосудистого устройства при неконтролируемом септическом процессе
Целенаправленная антибактериальная терапия
Оптимизация гомеостаза и особенно транспорта кислорода и метаболизма

Трудности лечения НИ
Больные с НИ – самые тяжелые пациенты стационара (APACHE II>15, ожидаемая летальность >25-50%)
Наличие множественных очагов инфекции
Затруднена своевременная диагностика
Высокая частота микст-инфекции
Возбудители – госпитальные полирезистентные штаммы
Развитие НИ на фоне антибиотикотерапии – необходима смена режима
Быстрое развитие резистентности в процессе лечения
Высокая частота суперинфекции и рецидивов

Показания для назначения комбинированной терапии
крайне тяжелые инфекции, тяжелый сепсис и септический шок, когда необходимо срочно перекрыть весь спектр потенциальных патогенов до получения результатов микробиологического исследования (наиболее распространенная комбинация: карбапенемы + гликопептиды)
инфекции на фоне нейтропении
выделение мультирезистентных возбудителей
возникновение вторичных очагов инфекции, связанных с нозокомиальным инфицированием

Показания к комбинированной АБТ в абдоминальной хирургии
Полимикробная этиология патологического процесса
Распространенный перитонит
Тяжелый сепсис и септический шок
Наличие у хирургического больного иммунодефицита
Выделение мультирезистентных возбудителей
Возникновение вторичных экстраабдоминальных очагов инфекции, связанных с нозокомиальным инфицированием

Преимущества антимикробной монотерапии
уменьшение риска непрогнозируемого антагонизма антибиотиков;
снижение риска взаимодействия с другими лекарственными препаратами;
уменьшение риска токсического повреждения органов;
снижение нагрузки на медицинский персонал.

Возможности монотерапии в абдоминальной хирургии
Карбапенемы
Цефалоспорины IV поколения
Защищенные цефалоспорины III (цефоперазон/сульбактам)
Фторхинолоны (пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин)
Защищенные антисинегнойные пенициллины (пеперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат)

Средства, непригодные для эмпирической терапии внутрибрюшной инфекции
Цефалоспорины I и II поколения
Пенициллин
Антистафилококковые пенициллины
Ампициллин
Эритромицин
Ванкомицин
Аминогликозиды
Азтреонам
Клиндамицин
Карбенициллин

Критерии достаточности АБТ
Снижение температуры до нормальных или субнормальных цифр (не менее двух суток)
Стойкий регресс других признаков СВР
Положительная динамика функционального состояния ЖКТ
Эффективное устранение экстраабдоминальных инфекционных процессов
Нормализация лейкоцитарной формулы

Длительность АБТ
При неосложненных формах внутрибрюшной инфекции длительность АБТ не превышает 5 - 7 дней
Длительная АБТ с неоднократными сменами режима и способа введения препаратов оправдана лишь при невозможности достичь адекватного контроля над очагом инфекции во время хирургического вмешательства

Ошибки АБТ хирургической инфекции
“Слепое” назначение повторных длительных курсов антибиотиков с их периодической заменой пациентам с сохраняющейся лихорадкой или лейкоцитозом
АБТ в случаях, когда показана лишь периоперационная профилактика
Использование нерациональных комбинаций антибиотиков

Ошибки АБТ хирургической инфекции
Необоснованное увеличение продолжительности АБТ
опасность развития резистентности (особенно при длительном применении субоптимальных доз)
риск развития нежелательных лекарственных реакций
увеличение стоимости лечения

Ошибки АБТ хирургической инфекции
Необоснованное применение препаратов резерва в качестве эмпирического режима
Использование заведомо низких концентраций препарата
Постепенное снижение дозировки антибиотика (опасность рецидива, т.н. “инфекции низких дозировок”)

Деэскалация –
максимально широкий спектр АМТ на старте с возможным переходом на целенаправленную терапию на основании м/б данных
Показания к де-эскалационной АМТ:
НП, в т.ч. НПИВЛ
Тяжелая внебольничная пневмония
Ангиогенная инфекция
Менингит
Тяжелый сепсис и септический шок
Преимущества:
Повышение эффективности АМТ
Снижение продолжительности лечения
Снижение количества рецидивов инфекции

Госпитальный формуляр антибиотиков
Необходимо строгое обоснование при назначении:
Препаратов с широчайшим спектром (имипенем/циластатин) – риск роста резистентности!
Гликопептидов
Препаратов, к которым уже высока резистентность (Ц III, ципрофлоксацин, гентамицин)
Токсичных АМП (аминогликозиды)
АМП с тяжелыми побочными эффектами (линкосамиды)

Формуляр антимикробных препаратов
* - есть таблетированные формы
Защищенные аминопенициллины*
Цефалоспорины I-IV поколений
Цефаперазон/
сульбактам
Карбапенемы (3?)
ФХ: ципрофлоксацин*, левофлоксацин*, моксифлоксацин*
Амикацин
Макролиды*
Ванкомицин, линезолид*
Рифампицин*, фузидиевая кислота*
Метронидазол*
Флуконазол*, амфотерицин, вориконазол

Циклическая ротация антибиотиков
Определение
Периодическая замена режимов стартовой эмпирической терапии инфекций в ОРИТ
Обоснование
Восстановление активности антибиотиков в результате элиминации устойчивых клонов микроорганизмов

Кандидоз
Candida spp. занимают IV место среди возбудителей нозокомиальной инфекции в ОИТ
По данным NNIS (США) общая частота нозокомиальной грибковой инфекции с 1980 по 1990 гг. удвоилась
Частота ангиогенных инфекционных осложнений, вызванных Candida spp. за этот период увеличилась на 487%
По данным Европейского кооперативного исследования (EPIC) (17 стран, 10 038 больных в 1417 ОИТ, 1992 г.) у 44,8% больных отмечены инфекционные осложнения и у 17,1% из них выделены грибы

Кандидоз
Системный кандидоз сопровождается высокой летальностью
Летальность при кандидемии составляет 25-60%
Летальность при кандидозном сепсисе с полиорганным поражением и грибковым эндофтальмитом - 40-80%
Длительность стационарного лечения при кандидемии увеличивается на 8-30 дней

Инфекционные осложнения в абдоминальной хирургии
Частота развития
после плановых операций - 6%
после экстренных операций - 18%
Частота развития грибковой инфекции
(в сочетании с бактериальной) - 18%
58% хирургических больных, поступающих в ОИТ, нуждаются в назначении антимикотических средств
Heslet L., et al, 2001 (Дания)

Факторы, способствующие увеличению частоты грибковой нозокомиальной
инфекции
Использование антибиотиков широкого спектра
Применение эффективных методов химиотерапии
Усиленное действие факторов экзо- и эндогенной иммунодепрессии
Широкое применение катетеризации сосудов
Использование методов поддержки и протезирования функций (длительное выживание больных с нарушением противоинфекционной защиты)

Кандидозная инфекция
при панкреонекрозе
Инвазивный кандидоз – 37%
Развитие кандидоза – в 4 раза увеличивает летальность (OR=12,5)
Кандидоз независимый фактор риска летального исхода
Отсутствие антимикотической терапии резко увеличивает риск летального исхода (OR=29,2)

Системные резервуары
грибков рода кандида

Патогенез системного кандидоза
Гипотензия
Ишемия
Нарушение питания и метаболизма
Стероиды
Циклоспорин
Избыточное размножение Candida spp. в ЖКТ
Повреждение слизистой ЖКТ
Травма
Диабет
Антибиотики
Пребывание в стационаре
Иммунодепрессия
Кандидемия
Перитонит и интраабдоминальные абсцессы, вызванные Candida spp.
Заболевания и поражения органов брюшной полости
Диссеминированный кандидоз

Патогенез системного
кандидоза
Эндогенное инфицирование (особенно Candida albicans)
Экзогенное инфицирование (передача от других больных или персонала) (особенно C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata)

Кандидозная инфекция
у хирургических больных
Колонизация Candida – выделение Сandida spp. из любого биологического материала (кроме гемокультуры) при отсутствии любых симптомов или признаков инфекционного процесса
Кандидемия – одна и более положительная гемокультура с выделением Candida spp.
Кандидозная уроинфекция – выделение более 10 колоний Candida spp. в 1 мл мочи или данные микроскопического исследования биоптата тканей мочевыводящих органов

Кандидозная инфекция
у хирургических больных
Интраабдоминальный кандидоз включает интраабдоминальные абсцессы или перитонит, вызванный Candida spp.
Интраабдоминальный кандидозный абсцесс диагностируют в случае выделения из гнойновоспалительного очага Candida spp.
Кандидозный перитонит подтверждается выделением грибов Candida из перитонеального экссудата при лапаротомии или из дренажей брюшной полости
В случаях смешанного бактериального и кандидозного перитонита, Candida spp. рассматривается как патоген только при одновременном выделении его из крови или при повторном выделении их при отсутствии улучшения состояния больного, несмотря на адекватное хирургическое или антибактериальное лечение

Клинические и лабораторные
признаки инвазивного кандидоза
Гипертермия (сохраняющаяся, несмотря на применение антибактериальной терапии)
Гистологические признаки грибковой инфекции (микроскопия биосубстрата: соскоб слизистой оболочки, кожи, раневое отделяемое, мокрота, биоптат; определение активновегетирующих клеток и псевдомицелия)
Выделение грибов кандида из крови и других стерильных анатомических зон

Клинические и лабораторные признаки инвазивного кандидоза
Многофокусная колонизация Candida (в различных анатомических зонах) у больных, имеющих факторы риска
Выявление при томографическом или ультразвуковом обследовании образований, подозрительных в отношении грибкового поражения (легкие, печень, селезенка)
Выявление грибкового эндофтальмита (экссудативное изменение сетчатки глаза желто-белого цвета)
Положительные серологические реакции (например, антигеновый тест Ramco)

Кандидозный эндофтальмит

Диссеминированный кандидоз

Диссеминированный кандидоз
Язвенные поражения тонкой кишки, вызванные Candida albicans

Диссеминированный кандидоз
Поражение почек Candida

Направления антимикотической терапии
Профилактическая терапия
«Упреждающая» терапия
Эмпирическая терапия
Целенаправленная терапия

Профилактическая антимикотическая терапия
Показания
Больные в ОИТ при наличии 3 факторов риска
Определенные категории:
перитонит
панкреатит
Цель
Профилактика инвазивной грибковой инфекции

«Упреждающая» антимикотическая терапия
Показания
Патологическая колонизация:
выделение Candida из 2 или более фокусов
Цель
Профилактика инвазивной грибковой инфекции

Эмпирическая антимикотическая терапия
Показания
сепсис и ПОН
обоснованные подозрения в отношении микоза
Цель
снижение летальности
Целенаправленная антимикотическая терапия
Показания
инвазивный кандидоз
кандидемия
Цель
снижение летальности

Флюконазол (дифлюкан, Pfizer)
Высокая активность в отношении большинства Candida spp.
В/в и пероральная формы
Биодоступность после перорального приема – выше 90%
Проникает во все ткани (включая ЦСЖ)
Период полужизни ~ 25 час (одноразовый прием!)
Отличная переносимость (только у 16% из 4000 больных были признаки побочного действия)
Побочные эффекты: тошнота головная боль, кожные высыпания, рвота, диарея
Эффективность при системном кандидозе, вызванном C.albicans, C.tropicalis, C.parapsilosis, такая же, как и при применении амфотерицина В (400 мг/сутки)

Лекарственные формы Дифлюкана
Внутрь
капсулы
Внутривенно капельно
раствор

Фармакокинетический профиль
Дифлюкан
Высокая биодоступность – 90%
Быстрое, независимое от приёма пищи всасывание
Элиминация через почки (80% в неизмененном виде)
Длительный период полувыведения – 30 ч
Низкий уровень связывания с белками плазмы крови – 12%

Фармакокинетический профиль
Дифлюкан
Хорошее проникновение в ткани и жидкости:
слюна
мокрота
ликвор
перитонеальная жидкость
моча
ткани влагалища

Микологическая
Клиническая
N=16
N=15
Излечение
75%
Излечение
87%
Без эффекта
25%
Без эффекта
13%
Эффективность Дифлюканапри кандидозном сепсисе

Амфотерицин В
Активное полиеновое антифунгальное средство
Токсичность: лихорадка, тошнота, рвота, гипотензия, нефротоксичность (снижается при применении пентоксифиллина). Липосомальные формы амфотерицина В менее токсичны, но очень дороги
Препарат выбора для лечения инфекций, вызванных C.crusei, C.glabrata, C.lusitaniae

Инвазивный кандидоз
у хирургических больных
Риск развития резистентности и колонизации C. non-albicans (krusei, glabrata) вследствие профилактики флуконазолом (особенно у онкологических, гематологических больных) NB!
Применение профилактики флуконазолом в течение года → без увеличения МПК в отношении C. albicans и без увеличения распространённости других штаммов кандид (Pelz R.K. et al., 2001, Winston D. et al., 1999)

Профилактика инвазивного кандидоза у хирургических больных
Эффективная тактика (доказательства II уровня; 2 RCT)
Флуконазол предотвращает развитие интраабдоминального кандидоза у больных с высоким риском (P. Eggimann et al., Crit. Care Med. 1999, 27, 6)
Больные с повторной перфорацией ЖКТ и несостоятельностью анастомоза (n=44)
35% кандидозной инфекции в группе плацебо
9% кандидозной инфекции в группе, получавших флуконазол 400 мг/сутки в/в (кандидозный перитонит)

Профилактика инвазивного кандидоза
Эффективность
Флуконазол 400 мг/сутки (Pelz R.K. et al., Ann. Surg. 2001. 233:542-548)
Хирургические больные в ОИТ (n=260)
Абсолютное снижение риска
инфекции – 7%
Снижение относительного
риска – 55%

Режими селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта

Показания к профилактическому (упреждающему) назначению антимикотических средств (флуконазол)
Панкреонекроз и оперативные вмешательства на поджелудочной железе
Перфорация толстой кишки
Несостоятельность анастомозов желудочно-кишечного тракта
Постспленэктомический синдром

“Всякий, кто пьет это средство, выздоравливает, ...исключая тех, кому оно не помогает, и они умирают.... Поэтому ясно, что оно не действует лишь в неизлечимых случаях”.
Гален

Профилактика флуконазолом у хирургических больных в критических состояниях Мета-анализ (2005 г.)
4 RCT
n=626
Дозы флуконазола: 400 мг/сутки; 200 мг/сутки, 100 мг/сутки
Назначение флуконазола приводит к снижению частоты грибковой инфекции
Отсутствие влияния на выживаемость больных
Shorr A.F., Chung K.,
Jackson W.L., Waterman P.E., Kollef M.H.
Crit. Care Med., 2005, 33,9:1928-1935

Инвазивные Грибковые Инфекции

Возрастание Актуальности Инвазивных Грибковых Инфекций:
Аспергиллез
Частота существенно возросла
Рост числа иммуноскомпрометированных пациентов
Рост числа инвазивных процедур
Aspergillus является вторым после Candida наиболее часто встречающимся грибковым патогеном
Смертность у иммуноскомпрометированных больных достигает 90% , несмотря на лечение
Адаптировано из Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44:343–500; Denning DW Clin Infect Dis 1998;26:781–805; Andriole VT Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19–36; Lin S-J et al Clin Infect Dis 2001;32:358–366; Paterson DL, Singh N Medicine (Baltimore) 1999;78:123–138.

Возрастание Актуальности Инвазивных Грибковых Инфекций:
Кандидоз
Серьезные грибковые инфекции – подъем роста
Инвазивные Candida инфекции
На 4-м месте среди нозокомиальных инфекций кровотока в США*
*В 3-летнем (1995–1998) обзорном исследовании по 49 стационарам США.
Адаптировано из Edmond MB et al Clin Infect Dis 1999;29:239–244; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162;
Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517–1521.
Коагулазо-негативные стафилококки 3908 31.9
Staphylococcus aureus 1928 15.7
Энтерококки 1354 11.1
Candida spp 934 7.6
Возбудитель N изолятов Частота (%)

C. glabrata
16%
C. albicans
54%
C. parapsilosis
15%
C. tropicalis
8%
C. krusei
2%
other Candida spp
5%
Адаптировано из Pfaller MA et al и The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747–751.
Инвазивный кандидоз
Виды рода Candida, наиболее часто выделяемые при инфекциях кровотока
В международном обзорном исследовании:

National Epidemiology of Mycosis Survey (NEMIS) was a prospective, multicenter study conducted at 6 US sites from 1993–1995 to examine rates of risk factors for the development of candidal bloodstream infections (CBSIs) among patients in surgical and neonatal intensive care units >48 hours. Among 4276 patients, 42 CBSIs occurred.
Adapted from Blumberg HM et al, and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177–186; Garber G Drugs 2001;
61(suppl 1):1–12.
Инвазивные Грибковые Инфекции:
Пациенты Высокого Риска
Потенциальные Факторы Риска :
Без Нейтропении
ОПН
Парентеральное питание
Антианаэробные препараты
Предлеченность ванкомицином
Интралипидные препараты
Предшествующая хирургическая операция
Неудаленные трехходовые катетеры
При Нейтропении
Злокачественное новообразование
Трансплантация
Антибиотики широкого спектра (включая антианаэробный)
Предлеченность ванкомицином
Иммуноскомпрометированность
Хирургическое вмешательство
Неудаленные катетеры

Механизм Действия
Существующих Противогрибковых Препаратов

Механизм Действия:
Амфотерицин B
Связывается со стеролом - эргостеролом клеточной мембраны гриба, в результате чего изменяется ее проницаемость, и внутриклеточные компонетны "вытекают"
Стеролы содержатся и в мембранах клеток млекопитающих
Предполагается, что повреждение клеток человека и клеток гриба может быть вызвано общим механизмом действия
Адаптировано из Fungizone® Intravenous Package Insert. Apothecon® (A Bristol-Myers Squibb Company), April 1998; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448–459; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162.

Механизм Действия:
Азолы
Являются ингибиторами CYP450 3A- зависимой С 14-α-деметилазы гриба, в результате чего происходит
Истощение запасов эргостерола
Накопление токсических стеролов
Повреждение цитоплазматической мембраны
CYP450=цитохром P-450
Адаптировано из Harari S Drugs 1999;58:621–631; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448–459; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Andriole VT Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19–36.

Новый Механизм Действия:
Каспофунгин
Каспофунгин – первый представитель нового класса антимикотиков – ингибиторов синтеза глюкана (эхинокандинов)
Ингибиторы синтеза глюкана имеют уникальный механизм действия, который позволяет обеспечить как эффективность, так и переносимость
Адаптировано из Marco F et al Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33–37; Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44:343–500; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777; Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458.

Новый Механизм Действия:
Каспофунгин
β (1,3)-D-глюкан жизненно необходим для целостности клеточной стенки многих грибов, включая Aspergillus и Candida spp.
Каспофунгин специфически ингибирует синтез β (1-3)-D-глюкана, нарушая, таким образом, целостность клеточной стенки гриба
Как результат, клеточная стенка становится проницаемой, и, при отсутствии осмотической поддержки, происходит лизис клетки
В клетках человека не происходит синтез β (1-3)-D-глюкана
Адаптировано из Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458; Tkacz JS. In: Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495–523.

Мишени Воздействия Некоторых Антимикотиков
Адаптировано из Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777; Groll AH, Walsh TJ Expert Opin Invest Drugs 2001;10(8):1545–1558.
Клеточная Мембрана
Полиены
Азолы
Клеточная Стенка
Ингибиторы синтеза глюкана
(эхинокандины)

Механизмы Действия Существующих Препаратов – Взаимосвязь с Эффективностью
Адаптировано из Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448–459; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777; Franzot SP, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331–336.

Механизмы действия существующих антимикотиков и их влияние на переносимость
Амфотерицин В активно действует на клетки как гриба, так и человека, чем объясняется его токсичность (в частности, нефротоксичность)
Благоприятная переносимость антимикотиков группы триазолов объясняется более слабым воздействием на клетки человека по сравнению с клетками гриба
Уникальный, специфичный для клеток гриба механизм действия каспофунгина обуславливает минимальный потенциал токсичности, связанной с действием препарата
Адаптировано из Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44:343–500; Sawaya BP et al J Am Soc Nephrol 1995;6:154–164;
Tkacz JS : Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495–523; Marco F et al Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33–37.

Активность каспофунгина In Vitro

Каспофунгин: спектр активности in vitro в отношении Aspergillus spp.
Высокая активность in vitro в отношении многих плесневых и дрожжевых грибов, включая Aspergillus spp.
Aspergillus fumigatus
Aspergillus flavus
Aspergillus niger
Aspergillus nidulans
Aspergillus terreus
Aspergillus candidus
Адаптирвано из Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458.