Патофизиология иммунитета

* Основоположники иммунологии
В области иммунологии работали и работают многие тысячи учёных. Мы называем лишь пять имён тех исследователей, которые заложили основы этой науки. Остальные, даже самые выдающиеся иммунологи, лишь развивали и углубляли то, что открыли или создали эти гиганты.
ЭДУАРД ДЖЕННЕР
(1749 – 1823)
В 1796 году, использовав в качестве прививочного материала жидкость из гнойника женщины, зара- зившейся коровьей оспой, которая вызывала у людей абсолютно безопасную местную реакцию, Джен-нер привил коровью оспу восьмилетнему мальчику Джеймсу Фиппсу. Когда этот пациент переболел коровьей оспой, Дженнер заразил его материалом, полученным от больного натуральной оспой, кото-рой Фиппс не заболел. Так было положено начало вакцинации.
Таким образом, было ус-тановлено, что организм обладает защитой от за-разного начала (о микро-бах, как о возбудителях болезни, в то время не имели ещё никакого представления), и что мо-жет быть разработан ме-тод стимуляции этой за-щиты.
1796 год с полным осно-ванием можно считать годом рождения научной иммунологии.
2

Основоположники иммунологии
ЛУИ ПАСТЕР
(1822 – 1895)
Рядом блестящих экс-периментов показал, что различными воздействи-ями можно ослабить ви-рулентные свойства мик-робов, сохранив антиген-ные, то есть способные вызывать защитную ре-акцию, не приводя при этом к заболеванию. Соз-дал вакцины против си-бирской язвы и бешен-ства. Пастер работал и в других областях науки.
Он внёс огромный вклад в химию – открыл явле-ние оптической изоме-рии; экспериментально доказал несостоятель-ность теории самозаро-ждения жизни.
Пастер основал инсти-тут, которому впоследст-вии было присвоено его имя, и первым директо-ром которого он был; создал крупную школу выдающихся иммуноло-гов.
3

Основоположники иммунологии
РОБЕРТ КОХ
(1843 – 1910)
Внёс огромный вклад в микробиологию и им-мунологию. Применил иммерсионный объек-тив в микроскопе, чем значительно расширил возможности изучения микробов; предложил твёрдые питательные среды, позволившие выделять чистые куль-туры микробов.
Кох открыл возбуди-телей холеры («запя-тая Коха») и туберку-лёза («палочка Коха»), а также туберкулин, вызывающий аллерги-ческую реакцию у больных туберкулёзом.
Лауреат Нобелевской премии (1905 год) за работы по туберкулёзу.
4

Основоположники иммунологии
ИЛЬЯ ИЛЬИЧ МЕЧНИКОВ
(1845 – 1916)
Основоположник срав-нительно-эволюционного метода в биологии и эво-люционной теории вос-паления. Открыл явле-ние фагоцитоза, кото-рый трактовал как за-щитную реакцию орга-низма против микробов, заложив тем самым ос-новы учения о клеточ-ном иммунитете. Сфор-мулировал представле-ние о микробном аната-гонизме.
Открыл цитотоксины, то есть антитела к чуже-родным для организма клеткам; создал науку «геронтология». Пер-вым обратил внимание на влияние на организм человека повышенной солнечной активности. Автор ряда философ-ских трудов.
Лауреат Нобелевской премии (1908 год) за создание клеточной тео-рии иммунитета.
5

Основоположники иммунологии
ПАУЛЬ ЭРЛИХ
(1854 – 1915)
Основоположник хи-миотерапии. Синтези-ровал первый химио-терапевтический пре-парат для лечения си-филиса (сальварсан). Создал теорию биосин-теза антител, извест-ную под названием «теория боковых це-пей».
Эрлих является ав-тором гуморальной те-ории иммунитета, за которую в 1908 году был удостоен Нобелев-ской премии.
6

* ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ
(по Р.В.Петрову)
Антигены - это вещества, несущие признаки генетически чужеродной для организма инфор-мации, при введении которых в организм возни-кают специфические иммунологические реакции.
Соответственно главной особенности антигена – способности нести чуждую для организма генети-ческую информацию, определяется и понятие им-мунитет.
Иммунитет - это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генети-чески чужеродной для него информации.
7

Классификация форм иммунитета
ИММУНИТЕТ
естественный
искусственный
активный
пассивный
врождённый
приобретённый
8

* Виды клеток иммунного ответа (по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)
А. Лимфоцит: 1. Гранулы; 2 . Митохондрия; 3. Аппарат Гольджи.
Б. Плазматическая клетка: 1. ЭПР; 2. Аппарат Гольджи; 3. Ядро.
В. Моноцит: 1. Пиноцитозные пузырьки; 2.Ядро; 3. Ядрышко;
4. ЭПР; 5. Митохондрии; 6. Лизосомы.
Г. Гранулоцит: 1. Сегментированное ядро; 2. Гранулы.
Д. Тромбоцит: 1. Гранулы; 2. Митохондрии.
1
2
3
А
Б
антитела
1
2
3
В
1
2
3
4
5
6
1
2
Г
Д
1
2
9

Строение молекулы антитела класса IgG
(по Р.В.Петрову)
--S—S--
S--------S
S--------S
S-----S
S-----S
S--------S
S--------S
S--------S
S--------S
S--------S
S--------S
S-----S
S-----S
S-----S
S-----S
S-----S
S-----S
углевод
гипервариабельные
участки лёгкой цепи
шарнирная
область
межцепочечные
дисульфидные
связи
внутрицепочечные
дисульфидные
связи
участок
связывания
комплемента
лёгкая цепь
тяжёлая цепь
расщепление
пепсином
гипервариабельные
участки тяжёлой цепи
Fab
связывание антигена
Fc
эффекторные
биологические
функции
V
V
V
V
C
C
C
C
C
C
C
C
V – вариабельные области
С – константные области
10

Трёхмерная структура IgG
(по В.Г.Галактионову)
Желтые и красные кружки – тяжелые цепи; голубые – легкие цепи; лиловые – углеводы.
11

Строение молекул антител классов IgM (А) и IgA (Б) (по В.Г.Галактионову)
А
Б
12

* Продукция иммуноглобулинов при первичном и вторичном иммунных ответах
(по: Р.В.Петрову)
При первичном иммунном ответе сывороточные антите-ла определяются через 1 – 2 недели после того, как орга-низм сталкивается с новым антигеном. При этом преобла-дают иммуноглобулины клас-са М.
Если организм уже отвечал на данный антиген, повторная экспозиция ведет к более быстрому и мощному ответу (вторичный иммунный ответ). При этом преобладают IgG.
титры Ig
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
время после контакта с антигеном (нед.)
первичный ответ
IgM
IgG
титры Ig
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
время после контакта с антигеном (нед.)
вторичный ответ
IgM
IgG
13

Строение белков главного комплекса гистосовместимости I и II классов
S
S
S
S
S
S
S S
α1
α1
α2
α3
α2
β1
β2
β2 -микро-
глобулин
АГ-связывающий
участок (вариа-
бельный)
Ig-подобный
участок
(константный)
трансмембранный
отдел
цитоплазматический
«хвост»
МНС I класса
МНС II класса
14

Строение Т-клеточного антиген распознающего комплекса (по В.Г.Галактионову)
α - цепь
β - цепь
V
V
C
C
шарнир
мембрана
трансмембранная
область
цитоплазматический
«хвост»
15

А
АПК – антиген-презентирующая клетка (макрофаг)
А – процессированный антиген
МНС I/II – главный комплекс гистосовместимости I или II классов
АРР – антиген-распознающий рецептор Т-клетки
CD4/8 – корецепторы Т-клетки типа CD4 или CD8 (Т-хелпера или цитотоксического лимфоцита)
Схема презентации антигена
16
A P P
CD4/8
Т-хелпер
MHC I/II
АПК

Схема формирования и реализации иммунного ответа
В
В
В
В
ПК
ПК
ПК
А
А
А
макрофаг
фагосома
Т-хелпер
антиген
(микроб)
ФАМ\ГИФ
ИЛ-1
рецептор
ИЛ-1
ГИФ, ИЛ-2, ИЛ-4
В – В-лимфоцит; ПК – плазматическая клетка;
А – антитела; ФАМ – фактор активации макрофагов;
ГИФ – гамма-интерферон;
ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4 – интерлейкины;
– иммуноглобулиновый рецептор;
В-лимфоцита;
– главный комплекс гистосовместимости макрофага;
– главный комплекс гистосовместимости В-лимфоцита.
17

* Механизмы активации системы комплемента
альтернативный
путь активации
комплемента (чуже-
родные белки и поли-
пептиды, плазмин,
тромбин, эндотоксины,
пропердин)
классический
путь активации
комплемента
(комплексы
«антиген-антитело»
с антителами
классов G и М)
фракции комплемента
С1, С2, С4
фракции комплемента
C3, B, D
образование фракций комплемента С3
С3a + C3b
опсонизация
хемотаксис
образование комплекса «мембранной
атаки» (С5+С6+С7+С8 +С9), лизис мембран
УСИЛЕНИЕ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА
18

Взаимодействие В-клетки с антигеном (эритроциты барана)
(по В.Г.Галактионову)
19

Миграция и рециркуляция лимфоцитов
костный
мозг
тимус
лимфоцит
Пейеровы
бляшки
стенка
кишечника
лимфоцит
кожа
левая
подключичная
вена
грудной
лимфатический
проток
20

* Позитивные и негативные последствия иммунной реакции
ИММУНИТЕТ
позитивные последствия
негативные последствия
естественная
резистентность
приобретённая
резистентность
выздоровление
аутоиммунитет
гиперчувстви-
тельность
отторжение
трансплантата
21

Пример цепи сетевых взаимодействий между иммунной и нейроэндокринной системами
(по: Е.И.Соколов и др.)
гипофиз
надпочечник
Т-хелпер
макрофаг
АКТГ (+)
глюко-
кортикоиды
-
-
интерлейкин-2
интерлейкин-1
+
+
22

Главными проблемами трансплантационного иммунитета являются РХПТ и РТПХ.
РХПТ – «реакция: хозяин против трансплантата», заключающаяся в иммунной реакции организма реципиента против донорского пересаженного органа и приводящая к его отторжению (гибели).
РТПХ – «реакция: трансплантат против хозяина», заключающаяся в том, что активный в иммунном отношении трансплантат «отторгает» (убивает) организм реципиента.
* Трансплантационный иммунитет
23

Великие трансплантологи
Владимир Петрович Демихов
1916 - 1998
Кристиан Барнард
1922 - 2001
В 1946 году впервые в мире имплантировал
в грудную клетку собаки второе сердце, а в
1951 году впервые в мире осуществил в экс-
перименте трансплантацию сердца без ис-
пользования аппарата искусственного крово-
обращения.
3 декабря 1967 года в Кейптаунской больни-
це Хроте Схюр впервые в мире произвёл
трансплантацию сердца у человека.
24

* Механизмы отторжения трансплантата
Т-хелпер
распознавание
«чужого» главного
комплекса гисто-
совместимости
(ГКГС)
макрофаг
генерация сигнала
макрофагу на нали-
чие «чужого» ГКГС
приближение
макрофага к
трансплантату
фагоцитоз участков
трансплантата
макрофагами
Т-киллер
трансплантат
генерация сигнала
Т-киллеру «атако-
вать» «чужой» ГКГС
«вспрыскивание»
протеолитических
ферментов в транс-
плантат
гибель Т-киллера
при захвате антигенов
трансплантата и
высвобождение
протеолитических ферментов,
повреждающих трансплантат
активация
продуктами
распада
лимфоцитов
лизосом в
тканях хозяина
и в трансплантате
на их границе
лизосомная
деструкция
трансплантата
24

* Механизмы РТПХ
ТРАНСПЛАНТАТ
РЕЦИПИЕНТ
обладает иммунологической активностью
чужероден в антигенном отношении для
иммунологически активного трансплантата
обладает определённой
иммунологической инертностью
при незрелости
иммунной системы
(эмбрионы, новорож-
денные)
при летальном
радиационном
облучении
при состоянии
иммунологической
толерантности,
развившейся в
эмбриогенезе
или болезнь «рант»,
или гибель
реципиента
полное подавление
иммунной защиты
организма
26

Иммунодефицитные состояния
Иммунодефицитные состояния (иммунодефици-ты) – это, в основном, генетически обусловленные дефекты системы иммунитета, ведущие к наруше-нию защиты организма от воздействия антигенов.
Иммунодефициты подразделяются на первичные (генетически обусловленные) и вторичные, возни-кающие под влиянием внешних факторов (вслед-ствие рентгено-радио- и химиотерапии, инфекций, нарушений питания и др.).
27

Первичные (генетически обусловленные) иммунодефициты
ПЕРВИЧНЫЕ ИМУНОДЕФИЦИТЫ
иммунодефициты
с поражением Т- и
В-лимфоцитов
нарушение
системы
комплемента
нарушение функций
фагоцитарной
системы
иммунодефицит с
поражением
Т-лимфоцитов
иммунодефицит с
поражением
В-лимфоцитов
иммунодефицит с
сочетанным
поражением
Т- и В- лимфоцитов
28

Врожденный иммунодефицит с преимущественным поражением Т-лимфоцитов - синдром Ди Джорджа
(по: А.Ройт, Дж.Бростофф, Д.Мейл)
Характерные признаки: широко расставленные глаза, низко расположенные уши, укороченный фильтр нижней губы
29

Поражение полости рта Candida Albicans при врожденном тяжелом комбинированном иммунодефиците (по: А.Ройт, Дж.Бростофф, Д.Мейл)
30

Синдром приобретенного иммунодефицита
СПИД
Возбудителем СПИДа является ретровирус, назван-ный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), ассо-циированный с лимфоаденопатией (lymphoadenopathy – associated virus, сокращённо – LAV), содержащий обратную транскриптазу – фермент, синтезирующий ДНК на базе вирусной РНК и подготавливающий эту «новую» ДНК для включения в геном инфициро-ванной клетки.
31

Кумулятивный прирост числа ВИЧ-инфицированных в России (1987 – 1999 годы)
20 000
18 000
16 000
14 000
12 000
10 000
8 000
6 000
4 000
2 000
0
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
годы
ч и с л о с л у ч а е в
заболеваемость
смертность
32

* Жизненный цикл вируса иммунодефицита человека
РНК-ВИЧ
обратная
транскриптаза
РНК-ВИЧ
ЛИМФОЦИТ
РНК-ВИЧ
ДНК
ДНК-ВИЧ
«переписыва-
ние»информа-
ции на ДНК
интеграза
ДНК-ВИЧ
протеаза
РНК-ВИЧ
33

* Этапы развития ВИЧ-инфекции (по В.Г.Галактионову)
условные количественные показатели признака
гриппо-
подобное
состояние
4 – 8 недель
асимптоматическая фаза
2 – 12 лет
симптомати-
ческая фаза
2 – 3 года
летальный
исход
ф а з ы п р о ц е с с а
ВИЧ в плазме
антитела
CD8 Т-клетки
CD4 Т-клетки
34

Саркома Капоши у больного ВИЧ
(по: В.В.Покровский и др.)
35

Кожные проявления бациллярного ангиоматоза у больного ВИЧ
(по: В.В.Покровский и др.)
36

Некротический гингивит у больного ВИЧ
(по: В.В.Покровский и др.)
37