Патогенез острого воспаления

Воспаление
(лат. inflammatio, греч. phlogosis – воспламенение)
типовой патологический процесс,
заключающийся в преимущественно защитной реакции организма
на различные болезнетворные воздействия

Цель воспаления:
локализация, уничтожение и удаление
патогенного агента
устранение последствий его действия

Классификация воспаления
Острое воспаление – защитная, целесообразная реакция (14-35 дней)
Хроническое воспаление – патологическое состояние,
реакции, не адекватные первичному сигналу (месяцы-годы)

Острое воспаление

биологические - инфицирование
бактериями, вирусами,
грибами, простейшими…
физические - травма, ожог, облучение…
химические - яды, окислители, кислоты, щелочи…
Причины воспаления – ФЛОГОГЕНЫ
Внешние Внутренние
реакции гиперчувствительности иммунный ответ, вызывающий повреждение тканей
расстройства кровообращения (ишемия—>некроз)
опухолевый рост
камни, отложения солей

Стадии острого воспаления
1. Альтерация (повреждение ткани)
2. Экссудация и эмиграция (изменение микроциркуляции)
3. Пролиферация (восстановление целостности ткани)
Компоненты воспаления:
Сосудистый – обеспечивает выход плазмы и клеток крови в очаг воспаления
Клеточный – накопление и функционирование в поврежденной ткани клеток иммунной системы
Координация – сигналами – медиаторами

1 стадия - Альтерация (повреждение ткани)
Обратимая, необратимая
Первичная, вторичная
Первичная альтерация → последствие прямого влияния флогогена
на мембраны → нарушение ионных градиентов (K+, Na+, Ca++)
митохондрии → дефицит энергии, активация гликолиза, pH ↓, образование свободных радикалов кислорода
лизосомы → активация протеолитических ферментов
с повреждения лизосом формируется вторичная альтерация

расширяет зону повреждения
даже после прекращения действия флогогена
Вторичная альтерация → последствие влияния
ферментов
свободных радикалов
кислот
медиаторов воспаления

Физико-химические изменения при альтерации
Повышение осмолярности
а) повреждения ткани → накопление в ней внутриклеточных
ионов (K+) и (H+)
б) активация катаболизма (гликолиз, липолиз, протеолиз) →
образование и выделение органических кислот (молочной,
жирных, аминокислот…)
2) Повышение онкотического давления
активация и выделение во внеклеточную
среду лизосомальных ферментов →
накопление полипептидов
б) повышение сосудистой проницаемости →
выход в ткань плазменных белков

3) Ацидоз
Вследствие сосудистых реакций
нарушается удаления из очага кислых продуктов
метаболизма:
молочная к-та, пировиноградная к-та, аминокислоты и др.

В процессе альтерации в очаге накапливаются
МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
биологически активные вещества
запускают сосудистые и клеточные реакции в очаге
Клеточные медиаторы – вырабатываются клетками в очаге воспаления
Плазменные медиаторы (гуморальные) – поступают в очаг из плазмы крови

Медиаторы воспаления
Тучные клетки – гистамин, простагландины(ПГ),
лейкотриены(ЛТ)…
Нейтрофилы – ПГ, ЛТ, ФАТ (ф-р активации Tрц)
Моноциты/макрофаги – цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа)…
Лимфоциты – цитокины…
Эндотелиоциты – ФАТ, эндотелин…
Тромбоциты – серотонин…
Клеточные
Плазменные
Калликреин-кининовая система
Система комплемент
Система свертывания крови
Фибринолитическая система

2-я стадия - Экссудация и эмиграция (изменение микроциркуляции)
Стадии сосудистых реакций в очаге:
Кратковременный спазм артериол
Артериальная гиперемия (активная)
Венозная гиперемия (пассивная)
Стаз

Спазм артериол
длится несколько секунд
возникает в результате
1/ прямого воздействия повреждающего фактора на гладкие
мышцы артериол
2/ выделения сосудосуживающих медиаторов
тромбоксан А2
эндотелин
катехоламины
*необязательный компонент воспаления
(выражен при ожоге или механическом повреждении, может отсутствовать при инвазии бактерий)

Артериальная
гиперемия
10-30 мин
расширение артериол,
расслабление прекапиллярных сфинктеров
увеличивается приток артериальной крови,
повышается гидростатическое давление
раскрываются нефункционировавшие
капилляры
Покраснение и, если воспаление на коже, – жар
Медиаторы - гистамин, брадикинин, простациклин, NO…

Венозная гиперемия
начинается через 20-30 мин, длится в течение всей воспалительной реакции
повышается проницаемость посткапиллярных венул для белков – начинается экссудация:
альбумины, вода, устремляются за пределы сосуда в очаг
появляется отек (экссудат)
вязкость крови повышается
растет сопротивление току крови
скорость кровотока снижается

микротромбы, агрегаты клеток крови, затрудняют кровоток
сосуды сдавливаются снаружи отечной тканью, нарушается венозный отток крови
содержание восстановленного гемоглобина повышается, синюшный оттенок ткани

при значительно сниженной скорости кровотока
повышенной проницаемости
микрососуды заполнены плотно прилежащими форменными элементами крови
эта масса не способна продвигаться по сосудам
Стаз

Биологический смысл сосудистых реакций
Нарушается отток жидкости из очага воспаления по венулам, что препятствует распространению флогогенов по организму
Замедление кровотока в очаге облегчает выход лейкоцитов из сосудов, т.е. способствует развитию клеточных реакций

Экссудация (лат. ex-sudare – потеть) – выпотевание белоксодержащей жидкой части крови через сосудистую стенку в воспаленную ткань
Механизмы:
повышение проницаемости сосудов под влиянием медиаторов (простагландины; лейкотриены C4, D4, E4; гистамин; брадикинин; лизосомальные ферменты; C3a, C5a)
Повышение кровяного давления в сосудах очага в стадию артериальной гиперемии
Повышение онкотического и осмотического давления в очаге в результате альтерации

Факторы экссудации
Немедленный краткосрочный – 30-60 мин
гистамин
2. Отсроченный – 2-3 часа
простагландины
лейкотриены C4, D4, E4,
компоненты комплемента С3а, С4а, С5а
брадикинин
лизосомальные ферменты
3. Немедленный продленный – более 24 часов
прямое повреждение эндотелия при ожогах, травмах, действии токсинов

Жидкость, накапливающаяся во внесосудистом пространстве при воспалении – экссудат
состав экссудата близок к составу плазмы
белки плазмы
включая иммуноглобулины
комплемент
фибриноген
компоненты крови - клетки,
при разных формах воспаления экссудаты различаются

Серозный экссудат
Содержит
малое кол-во альбуминов (1,7-2,0 г/л)
малое кол-во лейкоцитов
Характерен для воспаления на коже, слизистых и серозных оболочках – серозный плеврит, перитонит, перикардит
Причины:
термические и химические факторы (ожоги и отморожения)
аллергены
вирусы, бактерии
укусы насекомых…

Гнойный экссудат
преобладают нейтрофилы,
также входят лимфоциты, макрофаги,
некротизированные клетки ткани,
гиролитические ферменты
микробы, называемые пиогенными, которые располагаются свободно, либо содержатся внутри пиоцитов (погибших нейтрофилов)
это септический гной,
способный к распространению
инфекции

Причины: гноеродные микробы
стафилококки, стрептококки, гонококки,
менингококки, вирусы
брюшнотифознная палочка,
микобактерия туберкулеза,
грибы
Асептическое гнойное воспаление развивается под влиянием химических флогогенов
Гной без микробов - асептический гной

Фибринозный экссудат
Образуется при повреждении эндотелия сосудов с утечкой фибриногена, который затем полимеризуется в нити фибрина
Характерен в верхних дыхательных путях,
толстом кишечнике, брюшине, перикарде
Причины:
возбудители дифтерии, дизентерии,
стрептококки и стафилококки,
микобактерия туберкулеза,
вирусы гриппа …

Геморрагический экссудат
содержит большое количество эритроцитов при воспалении, со значительным повреждением сосудистой стенки
иногда содержание эритроцитов так велико, что экссудат напоминает кровоизлияние
встречается в коже, в слизистой верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, в легких, в лимфатических узлах
Причины:
Чума, сибирская язва, грипп…

Значение экссудации
Разведение токсинов, в том числе бактериальных
способствует их удалению с лимфой
Экссудация фибриногена с образованием нитей фибрина
ограничивает очаг,
препятствует распространению микроорганизмов,
способствуя их фагоцитозу
Доставка кислорода и субстратов клеткам,
в том числе нейтрофилам, имеющим высокую метаболическую активность

Стимуляция иммунного ответа –
дренаж экссудата по лимфатическим сосудам доставляет растворимые антигены в локальные лимфатические узлы, развивается иммунный ответ
Доставка антител через сосудистую стенку с повышенной проницаемостью способствует
1 - лизису микроорганизмов с участием комплемента (МАК),
2 - фагоцитозу за счет опсонизации,
3 - нейтрализации токсинов
Транспорт лекарств – жидкость приносит с собой лекарственные вещества (антибиотики…)

Клеточные реакции
Эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз
Посткапиллярные венулы в стадию венозной гиперемии - место выхода лейкоцитов во внесосудистое пространство
1. «Краевое стояние»
2. Активация
3. Адгезия
4. Миграция сквозь стенку сосуда
5. Хемотаксис
опосредуется молекулами адгезии – селектинами и интегринами

Селектины
Р-селектин
Е-селектин
Интегрины
CD11a/CD18,
CD11b/CD18,
CD11c/CD18
Гистамин, тромбин стимулируют появление Р-селектинов,
ИЛ1, ФНО – Е-селектинов на эндотелии
На лейкоцитах экспрессируются интегрины
через 1-2 часа начинается массовая эмиграция лейкоцитов через сосудистую стенку в очаг воспаления

Стадии
1. Хемотаксис (направленное движение)
2. Прикрепление (опсонизация)
3. Поглощение
4. Переваривание
Фагоцитоз
Процесс распознавания, поглощения и разрушения
микроорганизмов
чужеродных частиц
собственных нежизнеспособных тканей
Профессиональные фагоциты: нейтрофилы, моноциты/макрофаги, эозинофилы

Хемотаксис – направленное движение фагоцита в очаг
Обеспечивают:
1 – Продукты жизнедеятельности бактерий или компоненты их мембран (липополисахариды - ЛПС)
2 – Продукты активации комплемента –
С3а, С5а
3 – Липидные клеточные медиаторы –
лейкотриен В4, фактор активации
тромбоцитов (ФАТ)
4 – Хемотаксические цитокины
(хемокины)
ИЛ-8, МСР-1, NAP-2, RANTES…

Опсонизация – покрытие объекта фагоцитоза специальными белками (опсонинами)
Опсонины:
белки комплемента С3b, C4b
иммуноглобулины G (IgG)
С-реактивный белок
фибронектин
Любые частицы, которые покрыты опсонинами (т.е. опсонизированы) фагоцитируются значительно легче, чем «голые» частицы
У фагоцитов есть специальные рецепторы для опсонинов

Поглощение объекта
Актин-зависимый механизм
Взаимодействие частицы с рецептором фагоцита по механизму молнии - последовательно с несколькими рецепторами
Сигнал передается мономерному актину,
запускается полимеризация актина
с формированием волокон F-актина
Формируются ложноножки, окружающие частицу
образуется частица, попавшая в клетку вместе с участком цитоплазматической мембраны - фагосома

Переваривание объекта
Кислород-зависимый механизм
Фагоциты начинают активно захватывать кислород («респираторный взрыв»)
НАДФН-оксидаза начинает синтез и
радикалов кислорода, которые поступают
в фагосому
Миелопероксидаза
катализирует образование гипохлорной
кислоты из Н2О2 и ионов хлора, которая
также поступает в фагосому
Кислород-независимый механизм – переваривание объекта с участием лизосомальных гидролитических ферментов

Нейтрофилы
первыми эмигрируют в зону
острого воспаления
являются главными клетками
воспалительного экссудата в первые 24 часа
преимущественно фагоцитируют микроорганизмы
могут фагоцитировать некротизированный материал

Гидролазы нейтрофилов разрушают
полисахаридную оболочку
цитоплазматические белки
ядерные нуклеопротеиды микроорганизмов
наиболее мощный арсенал - против белков
эластаза, катепсин G, кислые протеиназы
содержится в азурофильных гранулах
в специфических гранулах содержатся коллагеназа, лизоцим, лактоферрин
негидролитический фермент азурофильных гранул – миелопероксидаза, участвует в кислород-зависимом переваривании

Макрофаги
появляются через 24-48 часов
Фагоцитоз собственных
нежизнеспособных тканей,
микроорганизмов
Участие в иммунном ответе
в качестве антиген-представляющих клеток
выделяют цитокины (ИЛ-1; ИЛ-6; интерферон-гамма; ФНО-альфа)
регулируют пролиферацию (разнообразные фактор роста)
Alveolar macrophage phagocytosis
of E. coli

Macrophage engulfing TB bacteria.
Coloured scanning electron micrograph
Macrophage attacking a foreign body

Эозинофилы
накапливаются в ткани при:
воспалении,
вызванном гельминтами и простейшими
аллергическом воспалении (аллергический ринит, бронхиальная астма…)
осуществляют внеклеточное разрушение флогогена
секретируют катионный белок, пероксидазу…,
которые повреждают мембрану паразита

3-я стадия - Пролиферация
Восстановление целостности поврежденной ткани
Рассасывание
Регенерация
Репарация
1. Медиаторы исчезают за счет диффузии и инактивации ферментами
После исчезновения медиаторов проницаемость восстанавливается
Жидкость и клетки
удаляются лимфатической системой

2. Полное восстановление (регенерация) ткани возможно при
небольших повреждениях
в тканях с высокой регенерацией
(повреждения кожи, слизистых, паренхимы печени, крупозное воспаление легких…)
3. В остальных случаях образуется соединительная ткань (репарация)
Клетки-участники репарации
Фибробласты – синтезируют и секретируют компоненты соединительной ткани

Макрофаги, лимфоциты –
освобождают ткань от микробов
продуктов распада
регулируют пролиферацию
за счет синтеза цитокинов – факторов роста(ФР)
Трансформирующий фактор роста (TGF-β)
Эндотелиальный фактор роста (VEGF)
Тромбоцитарный фактор роста (PDGF)
Факторы роста фибробластов (FGF)

Клетки эпителия,
восстановление покровов
синтез ФР
Клетки эндотелия
восстановление сосудов – ангиогенез
синтез ФР
Клетки местной ткани, в которой разворачивается процесс воспаления (частичная регенерация)

РЕГУЛЯЦИЯ ВОСПАЛЕНИЯ
Факторы
Гормональные
Нервные
Иммунные
Гормоны, усиливающие воспалительную реакцию – провоспалительные (минералокортикоиды, соматотропный гормон, тиреоидные, альдостерон)
Уменьшающие - противовоспалительные (глюкокортикоиды, адренокортикотропный гормон, половые гормоны)
провоспалительные
противовоспалительные

Холинергические вещества
стимулируют выброс медиаторов воспаления,
действуют подобно провоспалительным гормонам
Адренергические, угнетают активность клеток, медиаторов
ведут себя подобно противовоспалительным гормонам
Состояние иммунитета
Воспаление протекает бурно при антигенной стимуляции (сенсибилизации) - иммунное или аллергическое воспаление
При недостаточном иммунном ответе
воспаление приобретает вялотекущее течение,
переходит в хроническую форму

защитное значение воспаления
2. уничтожение флогогена
и/или продуктов распада ткани
ограничение (локализация) поврежденного, инфицированного участка
3. восстановление целостности ткани

Местные признаки воспаления
Авл Корнелий ЦЕЛЬС:
Rubor (покраснение)
Calor (жар)
Tumor (припухлость) Dolor (боль)
ГАЛЕН:
Functio laesa (нарушение функции)
Жар Покраснение Припухлость Боль Нарушение функции

1. Rubor (покраснение)
вследствие усиленного притока крови в очаг в стадию
артериальной гиперемии
2. Calor (жар, местное повышение t)
за счет притока артериальной крови → усиление доставки
кислорода и субстратов для окисления → усиление
экзотермических обменных процессов

3. Tumor (припухлость, отек) – за счет экссудации
4. Dolor (боль) - активация болевых рецепторов
медиаторы – брадикинин, гистамин, серотонин, простагландины; протоны водорода; сдавление экксудатом; альтерация
Первые 4 признака формируют пятый
5. Functio laesa (нарушение функции)

Общие системные признаки воспаления
Если воспаление затрагивает большие участки ткани
Активация большого количества макрофагов и лимфоцитов
Синтез цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа
в большом количестве
Цитокины поступают в кровоток и действуют на органы и ткани, прежде всего на головной мозг, красный косный мозг и печень

Возникает системная реакция организма
на локальное воспаление
(Реакция острой фазы)
Развиваются защитно-приспособительные изменения
Головной мозг
Лихорадка (повышение t° тела)
Интоксикационный синдром (сонливость, слабость, потеря аппетита, боли в мышцах и суставах)
Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы → глюкокортикостероиды

Красный косный мозг
Увеличение скорости размножения клеток-предшественников лейкоцитов и повышение кол-ва лейкоцитов в крови (Лейкоцитоз)
нейтрофилия - бактериальные инфекции, некрозы
эозинофилия - паразитарные инфекции, аллергия;
лимфоцитоз – вирусные инфекции;
моноцитоз - некоторые бактериальные и хронические
инфекции
Печень
синтез белков острой фазы гепатоцитами и макрофагами → ускорение СОЭ

Функциональные группы белков строй фазы (БОФ):
Медиаторы
Ингибиторы
Транспортные
Иммунорегуляторы
Репараторы
Каждый БОФ многофункционален
печень

Медиаторы
C-реактивный белок - стимулирует фагоцитоз (опсонин), активирует классический путь комплемента
Белки Комплемента – лизис, хемотаксис, опсонизация, дегрануляция тучных клеток
Калликреин, кинины – вазодилятация, повышение сосудистой проницаемости
Фибриноген – свертывание крови, образование фибринового матрикса для репарации

Ингибиторы
Ингибирование и дезактивация ферментов и свободных радикалов, освобождающихся при повреждении клеток и приводящих к вторичной альтерации
альфа-1-антитрипсин связывает нейтральные протеазы из лизосом лейкоцитов - коллагеназу, эластазу…
альфа -1-антихимотрипсин ингибитор протеолитического фермента - катепсина В, высвобождающегося при разрушении тканей

церулоплазмин - подавляет окисление липидов в разрушенных клеточных мембранах, связывает радикалы кислорода
гаптоглобин - ингибирует свободно-радикальные реакции

Транспорные (выводят продукты повреждения)
гаптоглобин - связывание гемоглобина, высвобождаемого из поврежденных эритроцитов
сывороточный амилоид-А - выведения холестерина и липидов, высвобождаемых из поврежденных клеток
С-реактивный белок - удаление фрагментов повреждённых клеток

Иммуномодуляторы
С-реактивный белок
способствует связыванию антигена с дендритными клетками,
повышает активность лимфоцитов, нейтрализует иммунные комплексы
Орозомукоид
подавляет иммунный ответ, снижает продукцию антител

Репараторы
Орозомукоид - активация роста фибробластов, взаимодействие с коллагеном
Альфа -1-антитрипсин, альфа -1-антихимотрипсин - ограничение поверхности вновь образованных эластических волокон