Pärilikud haigused närvihaiguste kliinikus

NÄRVIHAIGUSTE ERIPÄRA
Klassikaline arusaam
Täpne diagnoos=täpne kliinilise pildi kirjeldus
Nb! Pole 1 analüüsi, mis diagnoosi 100% kinnitaks
Mitte-alleelne geneetiline heterogeensus
ataksiad
Kliiniliselt sarnane haigus
Geenid erinevatelt kromosoomidelt
Üks geen
muutuv fenotüüp
erinevad fenotüübid
Polügeensed haigused
Sclerosis multiplex

Pärilikud haigused – uurimismeetodid
Täpne diagnoos
Fenotüüp……genotüüp
klassikalised fenotüübid
Huntingtoni haigus
fenokoopiad
Lihashaigused
Fenotüübid väga sarnased
Väga erienvad genotüübid
Ataksiad
Fenotüübid väga sarnased
Haigused väga erinevad

Kromosoomide patoloogiaga kulgevad haigused

KROMOSOOMID
21. Kr. trisoomia
Downi sündroom

DOWNI SÜNDROOM
Risk vanemas eas naistel
Kognitiivne häire
Kerge-raske VAM
Mongoloidne nägu
Ahvivagu
Lühike kasv
Lõtv lihastoonus
Südamekahjustus
Kuulmislangus
Katarakt
Kilpnäärmehaigused
Tsöliaakia
Kui eluiga > 40 av
Ad

21. kromosoom
β-amüloidi prekursori proteiini geeni– esimene geen, mille mutatsioonid seotud perekondliku, varajase algusega AD
Mutatsioonid
Seotud piirkonnaga, mis määravad β-amüloidi prekursor valgu lõikamist 40-43 amionohappelisteks beeta-amüloidiks
Downi sündroomiga isikutel on 21. kromosoomi trisoomia – neil on β-amüloid prekursor proteiini geeni kolmas koopia
Vältimatult kujuneb neil välja AD 40 eluaastaks

MENDELI PÄRILIKKUS
Sugukromosoomidega seotud haigused
X-liitelised
Autosoom-dominantne
Funktsiooni kadu
Strukturaalne defitsiit
Funktsionaalne defitsiit
Uus funktsioon
Lastel 50% risk haigestuda
Autosoom-retsessiivne
Funktsiooni kadu
Enamasti puudub valgu süntees
Kui 50% toodetakse, siis kliinilist pilti ei ole
Mõlemad vanemad geenikandjad
Lastel 25% risk

X-LIITELISED HAIGUSED
Fragile x
X kromosoomil
Fragile x mental retardation 1 (FMR1)
Kodeerib valku (FMRP)
Trinukleotiidide korduste arv
>230 kordust (CGG)
Uus funktsioon
RNA toksilisus
Poisid haiged
Teine kõige tavalisem vaimse arengu mahajäämust põhjustav haigus
VAM
Pikk nägu
Suured kõrvad
Autism
Günekomastia
FMR1 GEEN

FRX PÄRILIKKUS
Vanavanemad
Premutatsioon
55-200 kordust
Haiged
Mehed
50% kandjatest
Naised
5-10%
Fragile X seotud treemor/ataksia (FXTA)
Tasakaaluhäired
Treemor
Parkinsonistlik sündroom
Dementsus
Progresseerub aeglaselt 10-20 aasta jooksul

MENDELI PÄRILIKKUS
Sugukromosoomidega seotud haigused
X-liitelised
Autosoom-dominantne
Funktsiooni kadu
Strukturaalne defitsiit
Funktsionaalne defitsiit
Uus funktsioon
Lastel 50% risk haigestuda
Autosoom-retsessiivne
Funktsiooni kadu
Enamasti puudub valgu süntees
Kui 50% toodetakse, siis kliinilist pilti ei ole
Mõlemad vanemad geenikandjad
Lastel 25% risk

Autosoom-dominantne haigus
Kromosoom 4p16.3; HTT geen
Sisaldab CAG trinukleotiidide kordusi
Kodeerib huntingtiini
Ebastabiilne
Korduste arv võib suureneda transmissioonil
NB! Eriti isapoolne transmissiooon
Korduste arv
< 26 normis
27-35 vahepealne
Meeste (mitte kunagi naiste) järeltulijatel risk korduste arvu suurenemisele
36-200 (enamasti 40-45 kordust)

Patogenees
Suurenenud korduste arv --- põhjustab pikema polüglutamiinahela mutantse huntigntiini
on seotud valesti pakitud valkude aggregatsiooniga
Gain-of function toksilisus
Muteerunud mHuntingtiin tekitab aggregaate tsütoplasmasse ja inklusioone raku tuumadesse kogu peaajus

Gusella et al 2002
Vanus haigestumisel
Tavaliste korduste arvu (40-45) juures määrab vaid 30% haigestumise alguse ajast
Nb! antitsipatsioon

MENDELI PÄRILIKKUS
Sugukromosoomidega seotud haigused
X-liitelised
Autosoom-dominantne
Funktsiooni kadu
Strukturaalne defitsiit
Funktsionaalne defitsiit
Uus funktsioon
Lastel 50% risk haigestuda
Autosoom-retsessiivne
Funktsiooni kadu
Enamasti puudub valgu süntees
Kui 50% toodetakse, siis kliinilist pilti ei ole
Mõlemad vanemad geenikandjad
Lastel 25% risk

MITTE MENDELI PÄRILIKKUS
Mitokondriaalne pärilikkus
Mitte-täielik penetrantsus
Keskonna faktori mõju haigestumisele
Mitmed additiivsed geenid samale haigusele
Kompleksne multifaktoriaalsete joontega pärilikkus

Mitokondriaalne pärilikkus
DiMauro järgi, 2013

MITOKONDRIAALSED HAIGUSED
Emapoolne pärilikkus
Kogu mitokondriaalne DNA emalt
Heteroplasmia , lävendi efekt (kahjustatud mitokondrid jaotuvad rakkude vahel juhuslikult, vajalik kriitiline hulk kahjustatud mitok)
Mitootiline segregatsioon (rakkude jagunemisel võib kahjustatud mitokondrite arv muutuda, fenotüüp muutub)
Populatsioonide geneetika

KLIINILISELT
Kahjustuvad enam energiat vajavad süsteemid
Peaaju
Lihased
Närvid
Füüsilise koormuse talumatus
Lühike kasv
Kuulmislangus
Kardiaalsed probleemid

Konkreetsed sündroomid
Mitokondriaalse DNA häired – ema poolne pärilikkus
Üksikud deletsioonid (sporaadilised)
Karns-Sayre sündroom
Punktmutatsioonid
MELAS
MERFF
Nukleaarne DNA – Mendeli pärilikkus
Kliiniline kahtlus
Mitokondriaalse haiguse fenotüüp
Mendeli pärilikkus

Pärilikud haigused – uurimismeetodid
Fenotüüp……genotüüp
klassikalised fenotüübid
Huntingtoni haigus
Konkreetne sündroom
Geenipaneelid
Korduste arvuga kulgevad haigused?
Mitokondriaalse DNA mutatsioonidega kulgevad haigused
Eksoomi sekveneerimine
Kogu genoomi assotsiatsiooni uuringud

MENDELI PÄRILIKKUS
Sugukromosoomidega seotud haigused
X-liitelised
Autosoom-retsessiivne
Funktsiooni kadu
Enamasti puudub valgu süntees
Kui 50% toodetakse, siis kliinilist pilti ei ole
Mõlemad vanemad geenikandjad
Lastel 25% risk
Autosoom-dominantne
Funktsiooni kadu
Strukturaalne defitsiit
Funktsionaalne defitsiit
Uus funktsioon
Lastel 50% risk haigestuda

Pärilikud haigused – uurimismeetodid
Fenotüüp……genotüüp
klassikalised fenotüübid
Huntingtoni haigus
Geenipaneelid
Konkreetne sündroom
Korduste arvuga kulgevad haigused?
Mitokondriaalse DNA mutatsioonidega kulgevad haigused
Eksoomi sekveneerimine
Kogu genoomi assotsiatsiooni uuringud

Pärilikud haigused – uurimismeetodid
Täpne diagnoos
Fenotüüp……genotüüp
klassikalised fenotüübid
Huntingtoni haigus
Konkreetne sündroom
Geenipaneelid
Korduste arvuga kulgevad haigused?
Mitokondriaalse DNA mutatsioonidega kulgevad haigused
Eksoomi sekveneerimine
Kogu genoomi assotsiatsiooni uuringud

Pärilikud haigused – uurimismeetodid
Fenotüüp……genotüüp
klassikalised fenotüübid
Huntingtoni haigus
Konkreetne sündroom
Geenipaneelid
Korduste arvuga kulgevad haigused?
Mitokondriaalse DNA mutatsioonidega kulgevad haigused
Eksoomi sekveneerimine
Kogu genoomi assotsiatsiooni uuringud

Next generation sequencing - NGS
Eksoomi sekveneerimine
Statistiline analüüs
Võrreldakse
Tervetega
Teada olevate mutatsioonidega
Variatsioonid?
Uued mutatsioonid
Sekveneerimine triona – uued mutatsioonid

Üks geen põhjustab erineva kliinilise pildiga haigusi

Polügeensed haigused
Sclerosis multiplex
Hilise algusega Alzheimeri haigus
Parkinsoni haigus