Профилактика наследственной и врожденной патологии: медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика. Лекция 3

Лекция 3
ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ
И ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ:
медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
«КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
(ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России)
Кафедра биологии с курсом медицинской генетики
Лазарев Константин Юрьевич
кандидат медицинских наук доцент

ЦЕЛЬ ЛЕКЦИИ: формирование знаний профилактики наследственных болезней и врожденных пороков развития и роль врача-лечебника в системе профилактических мероприятий.
Задачи:
Сформировать представления об уровнях профилактики наследственной и врожденной патологии.
Изучить цель и задачи медико-генетического консультрования.
Изучить этапы медико-генетической помощи населению в системе здравоохранения страны.
Сформировать компетенции об алгоритмах проведение периконцепционной профилактике и пренатальной диагностике.

План лекции:
Пути, виды и уровни профилактики наследственной и врожденной патологии.
Медико-генетическое консультирование: понятие, цели и задачи, подходы и принципы.
Периконцепционная профилактика наследственной и врожденной патологии.
Показания и требования к пренатальной диагностике.
Методы пренеатальной диагностики.

Каждый девятый-десятый новорожденный имеет наследственную или врожденную патологию:
4,2 - 6,5% детей рождается с генными болезнями,
2,5 - 3,5% детей с врожденными пороками развития,
1% с хромосомными синдромами,
1% с мультифакториальными заболеваниями.
В структуре общей смертности детей
до 5-ти лет от генетического заболевания или болезни с наследственной предрасположенностью
умирает каждый второй ребенок
На долю детей с наследственной и врожденной патологией приходится
более 40% коек
в педиатрических клиниках

3% людей - гетерозиготы по генам болезней хромосомной нестабильности
каждый пятидесятый - по гену фенилкетонурии, врожденной гипоплазии коры надпочечников
5% людей являются гетерозиготными носителями генов гемоглобинопатий, примерно столько же носителей гена муковисцидоза
Частота гетерозиготных носителей
патологического гена:

Мероприятия в системе
профилактики ВПР
Общегосударственные мероприятия
(целевые программы, нормативные акты)
Профилактика, осуществляемая учреждениями здравоохранения
Индивидуальная профилактика

Виды профилактики наследственной и
врожденной патологии :
медико-генетическое консультирование,
пренатальная диагностика,
диагностика гетерозиготных состояний,
преклиническая диагностика,
диспансеризация,
проверка на мутагенность, тератогенность и гигиеническую регламентацию продуктов питания, воды, воздуха, лекарственных соединений;
искусственное осеменение спермой донора;
пропаганда медико-генетических знаний.
охране окружающей среды,
планировании семьи,
элиминации дефектных эмбрионов и плодов,
управлении пенетрантностью и экспрессивностью.
Пути профилактики наследственной и
врожденной патологии состоят в:

Уровни профилактики врожденной и наследственной патологии
Первичная профилактика
включает в себя мероприятия, направленные на здоровых людей, по предупреждению возникновения врожденных дефектов путем уменьшения восприимчивости или устранения факторов риска в периконцепционном периоде, так называемая периконцепционная профилактика.
Вторичная профилактика
проводится по отношению к больным и направлена на устранение развертывания и затягивания болезни через раннюю диагностику и немедленное лечение в пренатальном периоде. Пренатальный диагноз позволяет либо прервать беременность (чаще), либо осуществить внутриутробное лечение.
Третичная профилактика
направлена на больных людей и заключается в устранении осложнений болезни через адекватную реабилитацию и коррекцию в постнатальном периоде.

Медико-генетическое консультирование
– это вид специализированной медицинской помощи, в результате которой больные и/или их родственники с риском наследственного или предположительно наследственного заболевания получают сведения о последствиях данного заболевания, вероятности его развития и наследования, а также о способах его профилактики и лечения.
«… коммуникативный процесс, связанный с решением проблем относительно появления или риска появления генетических болезней в семье. Этот процесс заключается в попытке одного или более квалифицированных специалистов помочь пациенту или его семье в ряде вопросов…»
Что такое медико-генетическое консультирование?
… процесс помощи людям в понимании и адаптации к медицинским, психологическим и семейным особенностям генетического вклада в болезнь.
Этот процесс включает следующие элементы:
интерпретацию семейной и медицинской истории для оценки шансов появления или повторения заболевания;
обучение относительно принципов наследования, помощи, профилактики, возможностях исследования, помощь в информационном выборе и адаптации к риску и состоянию болезни.

УТОЧНЕНИЕ ДИАГНОЗА БОЛЕЗНИ;
СООБЩИТЬ ЛЮДЯМ, ЖЕЛАЮЩИМ (и СПОСОБНЫМ) КОНТРОЛИРОВАТЬ свою РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ, ПРОГНОЗ ПОЯВЛЕНИЯ или ПОВТОРЕНИЯ в семье детей с НАСЛЕДСТВЕННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ;
ПОМОЧЬ СФОРМИРОВАТЬ ОТНОШЕНИЕ к СООБЩЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ, дать ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ и ИСХОДА НАСЛЕДСТВЕННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ;
в случае применения ГЕНОМНЫХ и ПОСТГЕНОМНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ПОМОЧЬ ЛЮДЯМ в ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ГЕНОМНОГО ПОРТРЕТИРОВАНИЯ и/или ГЕНЕТИЧЕСКОГО СКРИНИНГА и ПРИНЯТИИ ими РЕШЕНИЯ;
ПРОПАГАНДА МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ЗНАНИЙ.
Основные цели
и задачи МГК

Основные задачи медико-генетического консультирования
(по ВОЗ, 1997)
Установление точного диагноза наследственного заболевания;
Определение типа наследования заболевания в данной семье;
Расчет риска повторения болезни в семье;
Определение наиболее эффективного способа профилактики;
Объяснение обратившимся семьям смысла собранной и проанализированной информации, прогноза и возможных методов профилактики.
Профилактика врожденных пороков развития и наследственных заболеваний в семье;
Достижение психологического благополучия в адаптации к риску и появлению наследственной болезни в семье.

Дифференциальная диагностика и
уточнённый диагноз определяют:
Правильность лечения и клинического прогноза.
Правильный прогноз жизни.
Прогноз профессиональной пригодности.
Генетический прогноз для больного, его семьи и родственников.
Показания и тактику проведения пренатальной диагностики при наступлении следующей желанной беременности.

ОСНОВНЫЕ ВИДЫ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ:
РЕТРОСПЕКТИВНОЕ – определение прогноза для потомства или оценки величины риска рождения больных детей в перспективе при наличии больного с наследственным заболеванием в семье;
ПРОСПЕКТИВНОЕ - консультирование здоровых людей для предупреждения рождения больного ребенка при наличии риска (возраст будущей матери старше 35 лет, кровнородственный брак и др.) в семьях, где ранее не было больных родственников.

Показания
медико-генетического консультирования
наличие аналогичных заболеваний или симптомов у нескольких членов семьи (в родословной);
отставание ребенка в физическом и умственном развитии;
наличие ВПР и микропризнаков дизэмбриогенеза в сочетании с другими симптомами (низкий рост, судороги и др.);
первичное бесплодие у супругов и первичная аменорея (особенно в сочетании с недоразвитием вторичных половых признаков);
привычное невынашивание;
непереносимость пищевых продуктов и лекарственных препаратов;
неблагоприятное течение данной беременности (угроза выкидыша, многоводие, гипотофия плода).

Группы населения, обращающиеся в
медико-генетическую консультацию

Структура обращений в медико-генетическую консультацию

Основные группы патологии в
медико-генетической консультации

Категории генетического риска в
медико-генетической консультации

Сергей Николаевич Давиденков
(1880-1961)
генетик, невропатолог
Основатель клинической генетики в СССР
Впервые поставил вопрос о создании каталога генов (1925)
Организовал первую в мире медико-генетическую консультацию (1929)

За рубежом в условиях клинических учреждений медико-генетические консультации стали проводиться с 1940 года (американский штат Мичиган).
В США более 500 консультаций,
в Англии - более 50.
В 1993г. в России организовано
85 медико-генетических консультаций и кабинетов.
В 1993Г. в мире насчитывалось
более 2000 медико-генетических консультаций.

Медико-генетическая служба России
1 уровень – районный (городской)
Врач-генетик ЦРБ, районной (городской) поликлиники
Задачи:
выявление и учет семей, отягощенных наследственной патологией, их направление в региональное медико-генетическое учреждение;
диспансерное наблюдение за лицами с выявленной патологией;
пропаганда медико-генетических знаний.

Медико-генетическая служба России
2 уровень – региональный
Медико-генетическая консультация на базе областной, краевой больницы или республиканской больницы (республики в составе РФ)
Задачи:
консультирование семей и больных с наследственной и врожденной патологией с использованием генеалогического анализа, синдромологического и цитогенетических методов;
пренатальный скрининг беременных на распространенные хромосомные болезни и ВПР ЦНС на основе УЗИ и оценки материнских сывороточных маркеров (АФП, ХГЧ);
пренатальная цитогенетическая диагностика хромосомных болезней в группах риска (женщины и их мужья старше 39-ти лет);
селективный скрининг семей и больных на НБО;
организационное обеспечение массового скрининга новорожденных на ФКУ и ВГ (совместно с акушерами и педиатрами);
направление сложных случаев патологии в межрегиональную МГК или федеральный медико-генетический центр (МГЦ);
ведение территориального регистра семей и больных с наследственной и врожденной патологией и их диспансерное наблюдение;
пропаганда медико-генетических знаний.

Медико-генетическая служба России
3 уровень – межрегиональный
Межрегиональная медико-генетическая консультация на базе НИИ или областной (краевой, республиканской) МГК, обслуживающая 3-5 соседних регионов
Задачи (те же, что и на региональном уровне плюс дополнительно) :
консультирование семей и больных с наследственной и врожденной патологией с использованием генеалогического анализа, синдромологического и цитогенетических методов;
массовый биохимический скрининг новорожденных;
подтверждающая диагностика в предположительно выявленных случаях патологии;
консультирование и диагностика сложных случаев по направлениям областных МГК;
организация лечения больных с ФКУ и ВГ.

Медико-генетическая служба России
4 уровень – федеральный
Федеральные медико-генетические центры (в т. ч. специализированные) на базе ведущих НИИ и клиник
Задачи:
консультирование сложных случаев патологии;
подтверждающая цитогенетическая, биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика сложных и редких случаев патологии;
разработка, апробация и внедрение новых методов диагностики, лечения и реабилитации;
подготовка и повышение квалификации кадров специалистов медико-генетических учреждений, контроль качества их работы;
организация лечения детей с выявленными НБО;
ведение федерального регистра семей и больных с редкой наследственной патологией.

Медико-генетическая служба России
4 уровень – федеральный
Федеральные медико-генетические научные центры:
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова»,
НИИ медицинскойгенетики ФГБНУ «Томский НИМЦ».
Федеральные медицинские центры:
ФГАУ «НМИЦ здоровья детей»,
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О.Отта»,
ФГБУ «НМИЦ им В.А.Алмазова»,
ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» и др.

Задача МГК с точки зрения организации здравоохранения –
создание сети генетической помощи легко доступной для всех, кто в ней нуждается
Теоретические расчеты показывают, что суммарная величина генетического груза достигает 0,2, т.е. 1/5 всего генофонда современных популяций подвержена таким мутациям, которые проявляются как пре- и постнатальная смертность, ВПР, наследственные болезни, бесплодие. Величина генетического груза иногда значительно колеблется от популяции к популяции.

Задача МГК с медицинской точки зрения – составление медико-генетического прогноза в семье
Медико-генетический прогноз включает
в себя три элемента:
определение степени генетического риска
оценку тяжести медицинских и социальных последствий заболевания
перспективу применения методов пренатальной диагностики
Правильное составление медико-генетического прогноза зависит от следующих факторов:
точности диагноза;
адекватности применения методов расчета генетического риска;
знакомства с новейшими данными литературы.

Задача МГК с социальной точки зрения – помощь семье в принятии правильного решения
Помочь консультирующимся понять медицинские факты, тип наследования заболевания, генетический риск его повторения в семье, лучше адаптироваться к несчастью и принять правильное решение относительно дальнейшего деторождения.
Эффективность МГК напрямую зависит от грамотного выполнения этой коммуникативной функции врача-консультанта.

Требования к образу коммуникатора (врача)
Квалифицированный врач с опытом синдромологического подхода к диагностике.
Врач, знающий формальные основы и современные достижения генетики.
Специалист, владеющий основами вариационной статистики.
Психолог, который может оценить структуру личности, психологический статус пациентов и на этой основе построить беседу.
Педагог, умеющий в доступной форме объяснить смысл генетического заключения.

ОСНОВНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ

Периконцепционная профилактика врожденных пороков развития
Задача: обеспечение оптимальных условий для созревания гамет, имплантации бластоцисты и раннего развития плода.
Показания: Всем супругам планирующим деторождение

I ЭТАП
Обследование супружеской пары: гинеколог, уролог, другие специалисты.
В семьях с повышенным риском по наследственной и врожденной патологии - консультация генетика.
генетик: анамнез, родословная, осмотр, специальные методы
исследования по показаниям
гинеколог: анамнез, вагинальное исследование, бактериальные
и гормональные исследования по показаниям, лечение
уролог: спермограмма, лечение
другие специалисты: санация хронических очагов инфекции,
обследование на токсоплазмоз, ЦМВ и др. показания

Лечение всех
очагов инфекции

II ЭТАП
«Периконцепционное лечение»
Фолиевая кислота (ФК);
Комплекс витаминов с микроэлементами
(элевит);
Диета с повышенным содержанием ФК (шпинат, бобы, томаты, печен и почки)
КУРС проводится
за 3 месяца до предполагаемого зачатия обоими супругами и
3 месяца после зачатия – беременной женщиной.
Главный компонент – ФК.

III этап
Наблюдение в женской консультации
массовый УЗ скрининг в 10-14 нед., 20-24 нед.,
32-36 нед. беременности
исследование крови на сывороточные маркеры (АФП, ХГЧ) в сроки 15-19 недель беременности (оптимальный срок 16-17 нед)
На третьем этапе снова проводится медико-генетическое консультирование, осмотр новорожденного и оценка эффективности периконцепционных мероприятий.

Механизм действия ФК
ФК, действуя как кофактор для ферментов, вовлеченных в биосинтез ДНК и РНК, вместе с витаминами группы В и витамином С участвует во многих метаболических путях, способствуя нормальному морфогенезу.
ФК включается в процесс доставки метиловых групп, в т.н. цикл метилирования, который превращает гомоцистеин в метионин.
Вместе с В12 и В6 ФК снижает гипергомоцистинемию, которая является основным патогенетическим звеном расщелин позвоночника и др.пороков.
Недостаток ФК тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластическую и вместе с витамином В12 стимулирует эритропоэз.
Между ВПР и сердечно-сосудистыми заболеваниями, неоплпзиями, болезнью Альцгеймера, аффективными психозами имеются общие фолатзависимые пути.
Вероятно этим объясняется наличие многих «опорных» точек периконцепционных мультивитаминных добавок.
Метаболизм фолатов в кишечнике
Метаболизм фолатов в клетке

Исследование генов фолатного цикла MTHFR
ПОКАЗАНИЯ:
Невынашивание беременности в анамнезе (вне зависимости от срока прерывания)
Привычное невынашивание беременности в анамнезе
Наличие ВПР у плодов или\и детей в анамнезе
Диагностированная трисомия 21 и 18 у плодов\детей
Гипотрофия плода и новорожденного в анамнезе
Тяжелый гестоз в анамнезе
Внутриутробная гибель плода в анамнезе
Антифосфолипидный синдром
Бесплодие
Неудачные попытки ЭКО в анамнезе
Планирование беременности
Рекомендовано проведение
генетического анализа обоим супругам до планируемой беременности, во время беременности только женщине
Около 90% женщин имеют дефицит фолатов вследствие:
недостаточного поступления с пищей,
генетического полиморфизма ферментов фолатного цикла.
генотип С\Т- активность фермента снижена на 35%
генотип С\С
(«дикий вариант») – усвоение ФК не нарушено
генотип Т\Т –
снижение уровня данного фермента до 65% или его отсутствие
5-15% женщин
40-45% женщин
35-50% женщин
Более 50% женщин не могут полноценно усваивать фолиевую кислоту вследствие неблагоприятного варианта полиморфизмов генов фолатного цикла.

Курцер М. А., Гродницкая Е. Э., -Москва, 2011
Арутюнян А.В. Санкт-Петербург
НИИАГ им. Д.О.Отта
Хубутия М. Ш., Шевченко О. П.,2004
Нормы гомоцистеина

Обогащение пищевых продуктов фолатами
Пищевые добавки с фолатами
Обогащение
продуктов
синтетической
фолиевой
кислотой
Фолаты в виде витаминных добавок
Потребление пищи,
естественно
богатой фолатами
Три пути профилактики невынашивания беременности и
фолатзависимых ВПР у плодов
Эффективность ПП, ‰

Эффективность ПП
ДНТ – 80-100%
орофациальные расщелины – 40-80%
Врожденные пороки сердца (тяжелые) – 40-60%
Врожденные пороки конечностей – 35- 80%
Пороки мочевыводящих путей – 40-60%
Риск множественных ВПР снижается в 2,6 раза

Пренатальная диагностика –
комплекс медицинских мероприятий, направленных на своевременное выявление врожденных и наследственных заболеваний плода, задержки внутриутробного развития признаков внутриутробного старения плода, т.е. той патологии, которая в большинстве случаев приводит к неблагоприятным исходам беременности или наносит вред здоровью будущего ребенка.

Пренатальная диагностика позволяет перейти от вероятностного к однозначному прогнозированию исхода беременности.
Первые попытки инвазивной пренатальной диагностики сделаны в середине 50-х годов прошлого века в связи с эритробластозом у плода, обусловленным Rh-изоиммунизацией.
1966г - Стил и Брег с помощью культивируемых амниоцитов определили кариотип плода.

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ДОЛЖНА БЫТЬ
Современная пренатальная диагностика включает в себя
широкий спектр исследований:
Ультразвуковое (скрининговое и селективное).
Биохимические (определения уровней сывороточных маркеров).
Инвазивные.
Методы лабораторной генетики (цитогенетика, молекулярная генетика и т.д.).
Функциональная оценка состояния плода (доплерография, карбиотокография и др.).
Методы верификаци диагноза (патологоанатомические и синдромологические исследования).
Пре- и постнатальное консультирование.
Другие лабораторные и клинические исследования.
СВОЕВРЕМЕННО НАЧАТОЙ
ПОЭТАПНОЙ
КОМПЛЕКСНОЙ
МНОГОУРОВНЕВОЙ

Требования к методам:
Высокая точность метода
Небольшая опасность осложнений
Маленький срок беременности
Минимальный срок получения результата
Пренатальная диагностика относится к числу высокорентабельных направлений профилактической медицины, где отдача на каждый затраченный рубль составляет не менее 9-10 рублей.
Содержание только одного ребенка с болезнью Дауна стоит государству не менее 150 000 рублей в год.

Методы пренатальной диагностики
I. Непрямые (обследование беременной)
клинические (акушерско-гинекологические);
бактериологические, серологические;
медико-генетические (генеалогический, цитогенетический, молекулярно-генетический);
анализ эмбриоспецифических белков (скринирующие тесты беременных на АФП, ХГ, свЭ, РАРР-А и др.).
II. Прямые (обследование зародыша)
1. Неивазивные
ультразвуковое сканирование;
кардиотокография;
выделение и исследование внеклеточной ДНК плода из венозной крови беременной
2. Инвазивные (получение плодного материала)
хрионбиопсия (I триместр);
плацентоцентез (II триместр);
амниоцентез;
кордоцентез (II-III триместр);
биопсия тканей плода (кожа, мышцы, печень).

5
Межмуниципальные
Кабинеты Пренатальной Диагностики
в Краснодарском крае
(МКПД)

I триместр
9-13 недель беременности (оптимально 11-12 недель)
II триместр
15-19 недель беременности (оптимально 16-17 недель)
Определение АФП + ХГЧ в сыворотке крови
Определение PAPP-A + ßХГ в сыворотке крови,
измерение толщины воротникового пространства (ТВП)
АЛГОРИТМ
пренатального биохимического скрининга

Пренатальный скрининг
Инвазивные процедуры
Амниоцентез
Биопсия ворсин хориона
Кордоцентез
* Возраст
* Биохим. маркеры
* УЗИ

Цель неинвазивного
пренатального скрининга
определить группу женщин, которым будет наиболее оправдано применение диагностических процедур,
уменьшить количество ненужных инвазивных процедур;
уменьшить выкидыши связанные с инвазивными процедурами;
уменьшить стоимость медицинского обслуживания.

Пренатальный скрининг
Консультация
генетика,
УЗИ экспертного
уровня,
перерасчет
риска
биохимические исследования, расчет риска
Пренатальная диагностика
ВПР и хромосомной патологии

АФП - гликопротеин плода.
Продуцируется вначале в синцитиотрофобласте и желточном мешке,
а 11-12 нед. источник секреции - печень плода.
Оптимальный срок исследования сывороточных маркеров: 16-17 недели
Это транспортный белок в крови плода, связывающий целый ряд различных факторов (билирубин, жирные кислоты, стероидные гормоны). АФП является регулятор роста плода.
6% плодного АФП проникает в материнскую кровь путём трансмембранного транспорта из околоплодных вод.
В крови матери уровень АФП постепенно повышается с увеличением срока беременности и достигает максимума к 30 неделям.

Содержание АФП повышается при:
дефектах заращения нервной трубки (ДЗНТ)
дефектах передней брюшной стенки(ДПБС)
атрезии двенадцатиперстной кишки
диафрагмальной грыжи
водянке почек (гидронефрозе) и обструктивных поражениях мочевыводящего тракта
тератомах
кистозно-аденоматозном пороке развития легких
Содержание АФП понижается при:
Даун-синдроме (trisomy 21)
У взрослого человека никаких известных функций АФП не выполняет, хотя может повышаться в крови при заболеваниях печени (цирроз, гепатит) и при некоторых опухолях (гепатоклеточная карцинома и герминативная карцинома).

ХГЧ – гликопротеин, который продуцируется синцитиотрофобластом и попадает в материнский кровоток вскоре после имплантации плодного яйца в стенку матки.
В сыворотке крови матери и плода можно обнаружить несколько фракций ХГЧ:
биологически активную форму,
неактивную форму,
α- и β-фракции
В моче выявляется метаболит β-фракции ХГЧ.
Поскольку ХГЧ сектретируется клетками трофобласта, его можно обнаружить не только у беременных, но и у пациенток с трофобластическими болезнями.
Стимулируют выработку ХГЧ:
гонадотропин-релизинг-фактор
эстрадиол;
эпидермальный фактор роста;
активин.
Подавляют секрецию ХГЧ:
β-фактор роста;
прогестерон и др.

ХГЧ - плацентарный белок
ХГЧ поступает в кровь в собранном виде (димерная молекула).
В небольшом количестве в кровь поступает также свободная (не связанная с
α-субъединицей) β-субъединица ХГЧ.
Концентрация её в крови во много раз меньше, чем концентрация общего ХГЧ, но этот показатель гораздо надежнее может указывать на риск проблем у плода на ранних сроках беременности.
Определение свободной β-субъединицы ХГЧ в крови имеет значение для диагностики
трофобластической болезни (пузырного заноса и хорионэпителиомы),
некоторых опухолей яичка у мужчин,
мониторинге успеха процедур экстракорпорального оплодотворения.
Уровень общего ХГЧ повышается при болезни Дауна и
снижается при болезни Эдвардса
Использование определения свободной β-субъединицы ХГЧ по сравнению с определением общего ХГЧ дает более точный расчет риска синдрома Дауна.
Однако в классических статистических расчетах риска синдрома Эдвардса в популяции используют определение уровня общего ХГЧ в крови матери.

Свободный (неконъюгированный) эстриол (НЭ)
В печени матери эстриол быстро подвергается конъюгации с кислотами, в основном с гиалуроновой кислотой, и таким образом инактивируется. Наиболее точным методом определения активности надпочечников плода является определение уровня свободного (неконъюгированного) эстриола.
Это стероидный гормон. Он продуцируется фетоплацентарным комплексом, печенью и надпочечниками плода.
Эстриол является главным эстрогенным гормоном беременности и обеспечивает рост матки и подготовку молочных желез к лактации.

Прием дексаметазона, преднизолона или метипреда при беременности подавляет функцию надпочечников плода, поэтому уровень свободного эстриола снижается (снижение поступления эстриола со стороны плода).
При приеме антибиотиков усиливается скорость конъюгации эстриола в печени матери и снижается обратное всасывание конъюгатов из кишечника, поэтому уровень эстриола тоже снижается, но уже за счет ускорения его инактивации в организме матери.
Уровень свободного эстриола снижается при:
Для точной интерпретации данных тройного теста очень важно, чтобы пациентка указала полный список лекарств, принимавшихся или принимаемых во время беременности с дозами и сроками приема.
синдромах Дауна и Эдвардса;
врожденной гиперплазии коры надпочечников;
дефиците плацентарной сульфатазы;
анэнцефалии;
внутриутробной инфекции;
угрозе прерывании беременности.

- ассоциированный с беременностью плазменный протеин A (pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A) впервые был описан в 1974 г. в виде высокомолекулярной белковой фракции в сыворотке крови женщин.
РАРР-А
РАРР-А связывает гепарин и является ингибитором эластазы гранулоцитов (фермента, индуцируемого при воспалении).
Модулирует иммунный ответ материнского организма и является одним из факторов, который обеспечивает развитие и выживание плаценты.
Является протеазой, расщепляющей протеин 4, связывающий инсулиноподобный фактор роста.
Концентрации PAPP-A в крови матери постоянно увеличиваются с увеличением срока беременности. Наибольший рост этого показателя отмечается в конце беременности.

Уровень РАРР-А значительно снижен при наличии у плода:
- трисомии 21
- трисомии 18. Уникальностью этого показателя является то, что значимость его как маркера синдрома Дауна исчезает после 14 недель беременности.
PAPP-A в качестве изолированного маркера риска синдрома Дауна
в первом триместре беременности, наиболее значимо определять
на 8–9 нед.
Однако свободная β-субъединица ХГЧ является стабильным маркером риска синдрома Дауна в сроки 10–18 недель, т. е. позже PAPP-A.
Поэтому оптимальным сроком сдачи крови для двойного теста первого триместра беременности – 10–12 нед.

Двойной тест: PAPP-A и свободной β-субъединицы ХГЧ
+
определением ТВП (NT) с помощью УЗИ
в конце первого триместра беременности
позволяет выявить до 90% женщин
с риском развития синдрома Дауна
в старшей возрастной группе (после 35 лет).
Определение PAPP-A используется также при следующих видах патологии:
- угроза выкидыша,
- остановки развития беременности на малых сроках.

Факторы вызывающие отклонение средних значений сывороточных маркёров от средних в популяции:
Материнский возраст - риск по возрасту при синдроме Дауна
Гестационный возраст - концентрация маркера изменяется по
срокам гестации
Вес - увеличение массы тела матери
уменьшает концентрацию маркеров
Этнические группы - различие между этническими группами
Инсулин-зависимый диабет - низкая концентрация маркеров
Аномальные кровотечения - высокая концентрация маркеров
Курение
Наступление беременности в результате ЭКО и др.

Изменения сывороточных маркеров для скрининга
в I и II триместрах беременности
(цит. по R.Nussbaum, R.McInnes, H.Willard, 2007)

Пренатальный скрининг - диапазон чувствительности
(Даун синдром)
Метод Срок беременности (нед.) ДЧ
Материнский возраст 14-22 30%
Возраст матери, AFP 14-22 37%
Возраст матери, AFP, hCG 14-22 59%
Возраст матери, AFP, hCG, uE3 14-22 69%
Возраст матери, AFP, hCG, uE3, Inhibin A 14-22 76%
Возраст матери, NT, своб. hCGb, PAPP-A 11-13 80-90%
( J of Med 1997; 4:181-246 Wald, Kennard, Hackshaw, McGuire)
(CUBS study,Aitken, Cameron, Connor, 2000)

Пренатальный УЗИ-скрининг I триместра (10-14нед)
Измерение толщины шейной складки (NT) от основания шеи плода, часто увеличивается при DS
Норма около 1 mm
NT-тест - увеличение степени отека шеи при УЗИ.
У всех плодов в 11-13 недель имеется незначительное количество жидкости под кожей задней поверхности шеи, обычно исчезающая к 15 недели.
При хромосомной патологии и некоторых ВПР имеется повышенное содержание жидкости в области затылка.
Срок NT-теста: 11-13 недели беременности.
Целью теста - определение высокого риска рождения ребенка с хромосомными нарушениями.
Тест не диагностирует пороки, он определяет группу беременных с высоким риском ВПР для дальнейшей инвазивной диагностики!!!

Инвазивная диагностика
Инвазивные методы позволяют получать клетки и ткани плода и провизорных органов (хориона, плаценты).
Забор материала производится трансабдоминально
под контролем ультразвука.

О с о б е н н о с т ь
Показания для инвазивного вмешательства определяет
врач-генетик
срока беременности
клинического состояния беременной
акушерской ситуации
показаний к проведению ИМПД
Выбор метода инвазивной диагностики зависит от:

Амниоцентез – прокол плодного пузыря для получения амниоцитов и околоплодной жидкости (3-30 мл).
Акушерские подходы: трансабдоминальное извлечение амниотической
жидкости под контролем УЗИ (локализация плаценты).
Анализируются: амниотическая жидкость (биохимический анализ,
исследование АФП, 17-оксипрогестерона), культура клеток плода
(кариотип плода, биохимическая диагностика, ДНК-диагностика).
Сроки проведения: ранний амниоцентез -13-14 нед.
амниоцентез - 15-18 нед.

Амниоцентез
маловодие;
инфицирование полости матки;
кровотечение;
гибель плода.
Возможные осложнения (1%-1,5%):
Противопоказания:
Ранний амниоцентез – маловодие;
Амниоцентез – абсолютных нет.

Биопсия хориона
Акушерские подходы: пунктирование брюшной стенки иглой с
мандреном и аспирация ворсин хориона (2-50мг) шприцом.
Анализируются нативные клетки, культура клеток ткани хориона.
Исследуется все то же, что и при амниоцентезе, кроме АФП.
Осложнения - 1-2% преждевременное прерывание беременности.
Оптимальные сроки: I триместр беременности
(7-12 недель), т.к. в это время хорион ворсинчатый.
Противопоказания:
обширная миома матки;
переднебрюшинное расположение петель кишечника.

Плацентобиопсия
Сроки проведения: 11-16 нед беременности

Кордоцентез - взятие крови из пуповины
Способ выполнения: пунктирование свободной петли пуповины и аспирация 1-2 мл крови
Срок проведения : с 20 нед.
Анализ: цитогенетический, молекулярно-генетический, биохимический.
Диагностика:
хромосомных болезней;
гематологических наследственных болезней (гемоглобинопатии, тромбоцитопении);
иммунодефицитов;
гематологического статуса при резус-сенсибилизации;
внутриутробной инфекции.

Кардиоцентез
- пункция полостей сердца плода, осуществляемый по принципу кордоцентеза.
Проводится пункция правого желудочка сердца через грудную клетку вблизи от грудины.
Срок проведения : с 20 нед.

Биопсия тканей плода
Срок – II триместр
Биопсия кожи (14-16 нед.) при диагностике итиоза, эпидермолиза.
Биопсия мышц (18-22 нед.) – миопатий.

Фетоскопия
Первоначально метод разработан для визаулизации врожденной патологии у плода.
Осложнения до 20%.
Срок – 18-23 нед.

Характеристика основных типов популяционно-генетических профилактических программ

Адреса в интернете
Htpp://www.ncbi.nih.gov/omim/ (omim)
Htpp://www.bmn.com. (biomednet)
Htpp://www.genetialliance.org/ (rare diseases)
Htpp://www.geneclinics.org
Htpp://rarediseases.info.nih.gov/