Производные сульфонилмочевины

История
Гипогликемические свойства у производных сульфонилмочевины были выявлены случайно. Способность соединений этой группы оказывать гипогликемическое действие была обнаружена в середине 40-х гг., когда у больных, получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено понижение содержания глюкозы в крови. В связи с этим начался поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом и в 55-56-е гг. был осуществлен синтез первых производных сульфонилмочевины, которые можно было применять для лечения сахарного диабета.

Первыми такими препаратами были карбутамид и толбутамид.
В 60–70-х гг. появились препараты сульфонилмочевины II поколения. Первый представитель препаратов сульфонилмочевины второй генерации — глибенкламид — начал применяться для лечения сахарного диабета в 1969 г., в 1970 г. начали использовать глиборнурид, с 1972 г. — глипизид. Почти одновременно появились гликлазид и гликвидон.
Препараты III поколения были произведены в 1995 г. - глимепирид (амарил).

Механизм действия
Действие производных сульфонилмочевины связано главным образом со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. Основной предпосылкой для проявления их эффекта является наличие в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток.
На мембране бета-клеток производные сульфонилмочевины cвязываются со специфическими рецепторами, ассоциированными c АТФ-зависимыми калиевыми каналами.
Ген рецептора сульфонилмочевины клонирован. Установлен классический высокоаффинный рецептор сульфонилмочевины - SUR-1. Глимепирид связывается с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми калиевыми каналами - SUR-X. Кроме того, в состав К+-канала входит внутримембранная субъединица Kir 6.2, которая отвечает за транспорт ионов калия.

Считают, что в результате этого взаимодействия происходит «закрытие» калиевых каналов бета-клеток. Повышение концентрации ионов К+ внутри клетки способствует деполяризации мембран, открытию потенциалзависимых Ca2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция. Результатом этого является высвобождение запасов инсулина из бета-клеток.
При длительном лечении производными сульфонилмочевины их первоначальный стимулирующий эффект на секрецию инсулина исчезает. Полагают, что это обусловлено уменьшением числа рецепторов на бета-клетках. После перерыва в лечении реакция бета-клеток на прием препаратов этой группы восстанавливается.

Эффекты
Стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.
Повышают чувствительность периферических тканей к инсулину.
Уменьшают промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина.
Восстанавливают ранний пик секреции инсулина, уменьшают постпрандиальный пик гипергликемии.
Стимулируют высвобождение соматостатина и тем самым подавляют секрецию глюкагона.
Уменьшают глюконеогенез.
Уменьшают адгезию и агрегацию тромбоцитов, замедляют развитие пристеночного тромба, повышают сосудистую фибринолитическую активность. Нормализуют проницаемость сосудов.
Обладают антиатерогенными свойствами: понижают концентрацию в крови общего холестерина и ЛПНП, повышают концентрацию ЛПВП.
Улучшают микроциркуляцию.
Уменьшают чувствительность сосудов к адреналину.

Показания
Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела.
Профилактика осложнений сахарного диабета 2 типа: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт).

Противопоказания
сахарный диабет 1 типа;
диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
тяжелые нарушения функции печени;
тяжелые нарушения функции почек, в т.ч. пациенты, находящиеся на гемодиализе (разрешены при ХБП С1-4 - СКФ > 45 - препараты резерва; глибенкламид противопоказан при СКФ < 60);
беременность и лактация;
детский возраст;
редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
повышенная чувствительность к компонентам препарата;

С осторожностью следует применять препарат в первые недели лечения (повышенный риск развития гипогликемии); при наличии факторов риска для развития гипогликемии; при интеркуррентных заболеваниях во время лечения или при изменении образа жизни пациентов (изменение диеты и времени приема пищи, увеличение или уменьшение физической активности); при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при нарушениях всасывания пищи и лекарственных средств из ЖКТ (кишечная непроходимость, парез кишечника).

Побочные действия
Со стороны обмена веществ: высокий риск развития гипогликемии.
Со стороны органа зрения: возможны (особенно в начале лечения) транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови.
Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, ощущение тяжести или переполнения в эпигастрии, боли в животе, диарея; в отдельных случаях - гепатит, повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергнуться обратному развитию при отмене препарата.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - лейкопения, гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.
Аллергические реакции: редко - аллергические и псевдоаллергические реакции, такие как зуд, крапивница, кожная сыпь.
Прочие: в отдельных случаях - гипонатриемия, фотосенсибилизация.
Повышение массы тела при приеме препаратов 2 поколения за счет стимуляции позднего пика секреции инсулина, что вызывает чувство голода.

Режим дозирования
Гликлазид (глидиаб, глидиаб МВ, диабетон, диабетон МВ 30; 60; 80 мг): Начальная суточная доза составляет 30 мг, средняя суточная доза 160-320 мг, частота приема - 1-2 раза/сут перед едой.
Гликвидон (глюренорм 30 мг): Начальная доза 1/2 таб. (15 мг) во время завтрака. Максимальная суточная доза 60-120 мг в 2 приема.

Глимепирид (амарил 1; 2; 3; 4 мг): Начальная доза составляет 1 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (с интервалами в 1-2 недели) в следующем порядке: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) 1 раз/сут утром перед едой.
Глибенкламид (манинил 1,75; 3,5; 5 мг): Начальная суточная доза 1,75 мг 1 раз/сут, максимальная суточная доза 15 мг. Манинил следует принимать 1 раз/сут - утром, непосредственно перед завтраком, более высокие дозы делят на утренний и вечерний прием перед едой.