СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.

Сердечная недостаточность (СН)
характеризуется нарушением
сократительной функции миокарда и
снижением сердечного выброса, что
приводит к ухудшению кровоснабжения
органов и тканей.
При сердечной недостаточности сердце
неспособно перекачивать кровь в таком
количестве, чтобы обеспечить потребность
тканей в кислороде, в результате нарушаются
условия для их нормального
функционирования.

Причины развития сердечной недостаточности:
1) заболевания, первично поражающие миокард
(миокардиты, интоксикации, анемия и др.)
2) вторичная перегрузка миокарда
увеличенным давлением или объемом крови
(гипертоническая болезнь,
клапанные пороки сердца и др.)

ВИДЫ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ:
а) по скорости развития заболевания различают:
Острая сердечная недостаточность (ОСН) - это тяжелое нарушение кровообращения, которое может осложняться отеком легких, развивается быстро (иногда в течение нескольких минут). При этом требуется быстрое медикаментозное вмешательство.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) развивается медленно (месяцы, годы), при этом временами возможны проявления острой сердечной недостаточности.

б) в зависимости от локализации различают недостаточность левых или правых отделов сердца (предсердий, желудочков).
При левожелудочковой сердечной недостаточности сердце неспособно перекачивать всю кровь из венозной системы в артериальную, повышается венозное давление, возникает застой крови в большом и малом круге кровообращения, снижается сердечный выброс и ухудшается кровоток в органах и тканях. Снижение почечного кровотока стимулирует высвобождение ренина и как следствие образование ангиотензина II и альдостерона, который вызывает задержку в организме натрия и воды. В результате развиваются отеки подкожной клетчатки и внутренних органов. Недостаточное кровоснабжение тканей приводит к их гипоксии, проявляющейся одышкой, цианозом кожных покровов и слизистых оболочек и постепенным развитием дистрофии органов. Вследствие повышения венозного давления и снижения сердечного выброса возникает рефлекторная тахикардия.
ВИДЫ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ:

Кардиотонические средства повышают сократимость миокарда (силу сокращений сердца) и применяются при сердечной недостаточности. Кардиотонические средства, повышая силу сокращений миокарда, увеличивают сердечный выброс и улучшают кровоснабжение органов и тканей, нормализуют почечный кровоток и уменьшают задержку жидкости в организме, снижают венозное давление, ликвидируют застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка, восстанавливается функция внутренних органов.
Кардиотонические средства, которые в настоящее время используются в клинической практике, повышают сократимость миокарда вследствие увеличения концентрации ионизированного кальция (Са2+) в цитоплазме кардиомиоцитов.

Кардиотонические средства подразделяют на:
А. Сердечные гликозиды
Б. Кардиотонические средства негликозидной структуры

Источник получения: СГ получают из ЛРС - из различных видов наперстянки (пурпуровой, ржавой и шерстистой), из строфанта (гладкого, Комбе), ландыша, горицвета, морского лука.
Строение: СГ состоят из несахаристой части (агликона) и сахаров (гликона).
Агликон имеет стероидную структуру циклопентанпергидрофенантрена (ЦППГФ) и у большинства гликозидов связан с ненасыщенным лактонным кольцом. Структура агликона определяет фармакодинамические свойства сердечных гликозидов, в том числе их главное действие - кардиотоническое. Гликон отвечает за фармакокинетические свойства (растворимость в воде, липидах и, как следствие, способность всасываться в кишечнике, биодоступность, способность к кумуляции, экскреция), который оказывает также влияние на активность и токсичность СГ.

Основные эффекты СГ на миокард
1. Положительный инотропный эффект (от греч. inos - волокно, мускул; tropos - направление) - увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.
«Мишенью» для СГ является Na+, К+-АТФаза, локализованная в мембране кардиомиоцитов. Этот фермент осуществляет транспорт ионов Na+ из клетки в обмен на К+, который поступает в клетку.

2. Отрицательный хронотропный эффект (от греч. chronos - время) - урежение сокращений сердца и удлинение диастолы, связанное с усилением парасимпатических влияний на сердце (повышением тонуса вагуса). Отрицательное хронотропное действие СГ устраняется атропином.
Вследствие урежения сердечных сокращений и удлинения диастолы создаются условия для восстановления энергетических ресурсов миокарда во время диастолы.
Основные эффекты СГ на миокард

3. Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos - дорога). СГ оказывают как прямое, так и связанное с повышением тонуса блуждающего нерва, угнетающее влияние на проводящую систему сердца. СГ угнетают проводимость АВ-узла, уменьшают скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.
В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм кардиомиоцитов (повышается автоматизм в волокнах Пуркинье), что может привести к образованию эктопических (дополнительных) очагов возбуждения и появлению дополнительных внеочередных сокращений (экстрасистол).
Основные эффекты СГ на миокард

4. Положительный батмотропный эффект (греч. bathmos - порог) - в небольших дозах СГ снижают порог возбудимости миокарда в ответ на стимулы (увеличивают возбудимость миокарда).
При сердечной недостаточности СГ повышают силу и уменьшают частоту сокращений миокарда (сокращения становятся более сильными и редкими). При этом увеличивается ударный объем и сердечный выброс, улучшается кровоснабжение и оксигенация органов и тканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка, повышается диурез. Кроме того, сердечные гликозиды оказывают прямое влияние на почки, это приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза.
Основные эффекты СГ на миокард

Биологическая стандартизация

Поскольку СГ являются сильнодействующими веществами, а их препараты могут существенно различаться по активности, перед применением препаратов проводят их биологическую стандартизацию - оценку активности в сравнении со стандартным препаратом.
Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД).

1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек.
Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50-66 ЛЕД,
1 г дигитоксина - 8000-10 000 ЛЕД, 1 г целанида - 14 000-16 000 ЛЕД, а 1 г строфантина – 44 000-56 000 ЛЕД.
Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия.

Гликозидная интоксикация
Сердечные гликозиды обладают небольшой широтой терапевтического действия, поэтому токсическое действие СГ (гликозидная интоксикация) проявляется довольно часто.
При передозировке сердечных гликозидов возникают как кардиальные, так и экстракардиальные нарушения.

Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
1) АРИТМИИ - часто в виде желудочковых экстрасистол (дополнительных сокращений), возникающих после определенного числа нормальных сердечных сокращений. Причина экстрасистолии связана со снижением в волокнах Пуркинье уровня ионов калия и повышением автоматизма, а также с чрезмерным повышением внутриклеточной концентрации Са2+.
2) частичный или полный ПРЕДСЕРДНО-ЖЕЛУДОЧКОВЫЙ БЛОК, связанный с нарушением проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (вследствие усиления вагусных влияний на сердце).

!!! Наиболее частой причиной смерти при интоксикации сердечными гликозидами является фибрилляция (мерцание) желудочков.
При этом возникают беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450-600 в минуту, вследствие чего сердце перестает функционировать.

Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
1. Диспепсия: тошнота, рвота (возникают в основном из-за возбуждения пусковой зоны рвотного центра);
2. Нарушение зрения (ксантопсия) - видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете, связанное с токсическим действием сердечных гликозидов на зрительные нервы;
3. Психические нарушения - возбуждение, галлюцинации.
Кроме того, отмечаются утомляемость, мышечная слабость, головная боль, кожные высыпания.
Факторами, повышающими риск возникновения интоксикации, являются гипокалиемия и гипомагнийемия.

Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют:
1) для устранения желудочковых экстрасистол - антиаритмические средства из группы блокаторов натриевых каналов (фенитоин, лидокаин), при предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния вагуса на сердце назначают атропин;
2) для восполнения дефицита ионов магния и калия - препараты калия и магния (калия хлорид, «Панангин», «Аспаркам»); для связывания ионов кальция вводят внутривенно динатриевую соль ЭДТА;
3) для восстановления активности Na+, К+-АТФазы - донатор сульфгидрильных групп унитиол.

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Сердечные гликозиды

Дигитоксин
Это гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea), является липофильным неполярным соединением, поэтому почти полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность его составляет
95-100%.

С белками плазмы крови связывается на 90-97%.
Дигитоксин метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой, а также частично экскретируется с желчью в кишечник.
Назначают дигитоксин внутрь в виде таблеток при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и наджелудочковых тахиаритмиях.

Препарат начинает действовать через 2-4 ч (латентный период) после приема, максимальный эффект отмечается через 8-12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы составляет 14-21 день.
Так как препарат в значительной степени связывается с белками, медленно инактивируется и выводится из организма, он обладает выраженной способностью к материальной кумуляции.

Дигоксин
Это гликозид наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), по сравнению с дигитоксином обладает меньшей липофильностью (большей полярностью).
Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность дигоксина при введении внутрь составляет 60-85%.

Дигоксин в меньшей степени, чем дигитоксин связывается с белками плазмы крови (на 25-30%). Метаболизируется дигоксин только в небольшой степени и в неизмененном виде (70-80% от принятой дозы) выводится почками.
Дигоксин - основной препарат сердечных гликозидов в клинической практике. Дигоксин применяется при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, пароксизмальная тахикардия).

Назначают дигоксин внутрь (0,00025 г) и внутривенно. Дигоксин применяют при хронической и острой (вводят внутривенно) сердечной недостаточности.
При хронической сердечной недостаточности (ХСН) препарат назначают внутрь в виде таблеток.
Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1-2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном введении действие наступает через 20-30 мин и достигает максимума через 3 ч.
В связи с меньшей способностью связываться с белками и более быстрым по сравнению с дигитоксином выведением из организма дигоксин меньше кумулирует.

Для лечения хронической сердечной недостаточности дигоксин применяют в дозах, обеспечивающих стабильную терапевтическую концентрацию в крови.
При этом вначале назначают нагрузочную («насыщающую») дозу, а затем малые поддерживающие дозы.
Индивидуальная «насыщающая» суточная доза сердечных гликозидов - доза, при которой достигается оптимальный эффект без признаков интоксикации.

ЛФ: 1) таблетки по 0,00025 г;
2) раствор д/в/в введ. 0,025% по 1 мл (в 100 мл 5% раствора глюкозы).

Ланатозид С (Целанид)
Это первичный гликозид из листьев наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), по химической структуре, физико-химическим и фармакокинетическим свойствам сходен с дигоксином.
При введении внутрь всасывается несколько в меньшей степени (биодоступность составляет 30-40%).

Связывается с белками плазмы крови на 20-25%. Метаболизируется с образованием дигоксина и метаболитов. Выводится почками в неизмененном виде, в виде дигоксина и метаболитов.
Показания к применению такие же, как у дигоксина. Оказывает более «мягкий» эффект» (лучше переносится пожилыми больными).
ЛФ: 1) таблетки по 0,00025 г;
2) раствор д/в/в введ. 0,02% по 1 мл (в 20 мл 20% раствора глюкозы).

Строфантин К (Уабаин)
Это сердечный гликозид, выделенный из семян строфанта гладкого (Strophantus gratus) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe) является полярным соединением, практически не всасывается из ЖКТ. Поэтому препарат вводят внутривенно.

Действие препарата начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Выводится почками в неизмененном виде. Полностью выводится из организма в течение 24 ч.
Строфантин практически не связывается с белками плазмы крови и не кумулирует в организме.
Препарат оказывает быстрое и короткое действие, превосходит по активности препараты наперстянки. Применяют при острой сердечной недостаточности, вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы.

ЛФ: раствор д/в/в введ. 0,025% по 1 мл (в 10-20 мл 40% раствора глюкозы).

Коргликон
Препарат, содержащий сумму гликозидов из листьев ландыша (Convallaria majalis). По характеру действия и фармакокинетическим свойствам близок к строфантину. Оказывает несколько более продолжительное действие.
Применяют при острой сердечной недостаточности (ОСН). Вводят внутривенно медленно (в растворе глюкозы).
ЛФ: раствор д/в/в введ. 0,06% по 1 мл (в 10-20 мл 20% или 40% раствора глюкозы).

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ

Препараты негликозидной структуры появились в клинической практике в 80-е гг.
Надежды на то, что эти кардиотонические средства заменят СГ при хронической сердечной недостаточности не оправдались, так как их длительное применение сопровождалось повышением летальности.
Поэтому в настоящее время они в основном применяются кратковременно при острой сердечной недостаточности.

К кардиотоническим средствам негликозидной структуры относятся:
1. Агонисты β1-адренорецепторов:
- β1-адреномиметики - Добутамин (Добутрекс);
- дофаминомиметики - Допамин (Дофамин);
2. Ингибиторы фосфодиэстеразы III типа:
- Милринон, Амринон.

Добутамин
Относительно избирательно стимулирует β1-адренорецепторы миокарда, вследствие чего повышает силу и частоту сердечных сокращений (при этом частота сокращений повышается в меньшей степени).
Препарат вводят внутривенно (капельно) при острой сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны тахикардия, аритмия.

ЛФ:
1) порошок д/пригот. раствора д/в/в введ. во флаконах по 0,25 (разводят сначала в 10-20 мл воды
для инъекций, затем в 0,9% растворе NaCl);
2) раствор д/в/в введ. 5% по 5 мл (развести в 0,9% растворе NaCl до объема 500 мл.

Допамин
Препарат дофамина, который является предшественником норадреналина. Допамин стимулирует β1-адренорецепторы сердца и повышает силу и частоту сердечных сокращений.
Кроме того, стимулирует дофаминовые рецепторы, что приводит к расширению сосудов почек, сосудов внутренних органов.

Это действие допамина проявляется уже в небольших дозах. В высоких дозах допамин стимулирует α1-адренорецепторы, вызывает сужение периферических сосудов и повышение артериального давления.
Применяют препарат при кардиогенном шоке, септическом шоке. Вводят внутривенно капельно.
Препарат может вызвать тошноту, рвоту, сужение периферических сосудов, тахикардию, при превышении дозы - аритмии.
ЛФ: раствор д/в/в введ. 4% по 5 мл (развести в 400 мл 0,9% раствора NaCl).

Милринон
Ингибитор фосфодиэстеразы III (фосфодиэстеразы цАМФ) вызывает увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ, предотвращая его превращение в 5-АМФ.
Это приводит к повышению концентрации ионов Са2+ в кардиомиоцитах и усилению сокращений миокарда. Оказывает сосудорасширяющее действие.