Синдром FXTAS

Синдром FXTAS
(fragile X- associated tremor/ ataxia syndrome) –нейродегенеративное заболевание, наблюдаемое у носителей «мутантного» аллеля гена FMR1 (экспансия тринуклеотидных повторов -CGG- от 55 до 200). Основные клинические особенности FXTAS включают интенционный тремор и мозжечковую атаксию.
(fragile X- associated tremor/ ataxia syndrome) –нейродегенеративное заболевание, наблюдаемое у носителей старшего возраста «мутантного» аллеля гена FMR1 (экспансия тринуклеотидных повторов -CGG- от 55 до 200 – «премутация»). Основные клинические особенности FXTAS включают интенционный тремор и мозжечковую атаксию (Х-сцепленная рецессивная атаксия).

Эпидемиология
FXTAS был впервые описан в 2001 году
Возраст. Процент распространенности тремора и атаксии у мужчин-носителей увеличивается с возрастом. Среди мужчин в возрасте 50 лет распространенность составляет 17%, а в возрасте 80 лет - 75%.
Пол. Примерно более 40% мужчин с премутацией в конечном итоге будут иметь FXTAS, в отличие от женщин-носителей (13-16%).
Число повторов –CGG- определяет тяжесть клинических проявлений

Патогенез
менее 45 повторов CGG → здоровые люди
46–54 повторов CGG → серая зона
55–200 повторов CGG → премутации (носители могут иметь такие состояния как FXPOI/FXAND /FXTAS)
Более 200 повторов CGG → FXS (синдром Мартина-Белл)
менее 45 повторов CGG → здоровые люди
46–54 повторов CGG → серая зона
55–200 повторов CGG → премутации (носители могут иметь такие состояния как FXPOI/FXAND /FXTAS)
Более 200 повторов CGG → FXS (синдром Мартина-Белл)

Патогенез
Расположение гена FMR1
Премутация в гене FMR1 ( число повторов -CGG- от 55 до 200)→ нейротоксический эффект (через 3 молекулярных механизма) → развитие FXTAS
Премутация в гене FMR1 (число повторов –CGG- от 55 до 200) → нарушение регуляции Ca+2 с последующей митохондриальной дисфункцией

RAN-трансляция
RAN-трансляция приводит к производству продуктов RAN в зависимости от места, где происходит инициация трансляции. Инициация (черные треугольники), происходящая в рамке считывания +0, приводит к продукции FMRpolyR, +1 к FMRpolyG (наиболее токсичный) и, +2 в области повторов CGG к продукции FMRpolyA.

Секвестрация РНК и других белков премутационной мРНК FMR1
Секвестрация белков делает клетку функционально дефицитной по отношению к белкам, которые играют важную роль во многих клеточных механизмах, таких как сплайсинг (белок (hnRNP A2/B1)), транспорт мРНК в цитоплазме (hnRNP A2/B1, Pur- альфа), процессинг микроРНК (белок (DGCR8) и комплекс Drosha) и образование гетерохроматина (гетерохроматиновый белок 1 (HP1).

Образование R-петлей во время транскрипции
R-петли формируются во время экспансии триплета CGG в локусе FMR1. Эти складчатые структуры приводят к нестабильности генома. Сайты становятся хрупкими и подвержены повреждениям ДНК, включая делеции и транслокации. Повреждение ДНК следует корректировать с помощью молекулярного сигнального пути ответа на повреждение ДНК (DDR). Однако этот ответ, по-видимому, нарушен при FXTAS.

Клиническая картина

Диагностика
Дн
Данные анамнеза заболевания, клинические признаки
ДНК – тестирование
МРТ головного мозга

Диагностика

Диагностика
Нейрорадиологические критерии диагностики FXTAS.
( A ) T2-FLAIR: поражения белого вещества в валике мозолистого тела;
( B ) T2-TSE: симметричные поражения белого вещества в средних ножках мозжечка (симптом MCP);
( C ) T2-FLAIR: поражения белого вещества головного мозга и атрофия головного мозга.

Дифференциальный диагноз
Множественная системная атрофия
Аутосомно-доминантные атаксии
Паренхиматозная кортикальная мозжечковая атрофия
Болезнь Паркинсона
Другие нейродегенеративные заболевания (прогрессирующий надъядерный паралич, деменеция с тельцами Леви и др.)
Болезнь Бинсвангера, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона

Лечение
Текущее лечение включает лекарственные средства для облегчения симптомов тремора, атаксии, изменений настроения, беспокойства, снижения когнитивных функций, деменции, невропатической боли или фибромиалгии.

Новые терапевтические подходы

Перспективы лечения