Современные подходы к медикаментозному токолизу и профилактике РДС синдрома

Первостепенным в токолитическом лечении является то, что тормозя сократительную деятельность матки, можно выиграть время для проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома плода (РДС) в течение 48 ч путем введения кортикостероидов и обеспечить безопасную, своевременную транспортировку беременной в лечебно-профилактические учреждения II-III уровня для оказания квалифицированной неонатальной помощи.

Показания назначения токолиза
По правилам начиная с 24+0 недель беременности
До окончания 34 недели
Спонтанные преждевременные схватки
Болезненная пульсация матки во время схватки более 30 секунд, с частотой более 3 за 30 минут
Функциональная длина шейки матки менее 25 мм при трансвагинальном исследовании и/или раскрытие шейки

Классификация токолитиков
В настоящее время предложен широкий спектр медикаментозных препаратов для лечения (токолиза) преждевременных родов.
Выделяют несколько групп токолитиков:
этанол
прогестагены
β-адреномиметики
сульфат магния
НПВС
блокаторы кальциевых каналов
антагонисты окситоцина

Сульфат магния
Примечание: Используется при токолизе как нейропротектор у плода. Назначается в сроке 24 - 31 6/7 недель.
Раствор для внутривенных инъекций 25% - 5 мл (250 мг в 1 мл).
Внутривенно болюсно 4-6 г (16-24 мл раствора), затем инфузия 2 г/ч (8 мл/ч), увеличивая до купирования схваток, но не более 4 г/ч (16 мл/ч). При достижении необходимого эффекта продолжать токолиз в течение 12-24 часов со скоростью инфузии 5 г/ч (1,25 мл/ч).

Сульфат магния
Действие: тормозит сократительную деятельность матки
Серьезное осложнение - отек легкого, связанный с передозировкой или сочетанием с кортикостероидами.
Гипермагнемия сопровождается:
снижением рефлексов
угнетением дыхания
нарушением проводимости миокарда
остановкой сердца.
Дети, рожденные в период лечения магнием или вскоре после этого, отличаются сонливостью, вялостью, гипокальциемией и сниженным тонусом

Применение при беременности и кормлении грудью
При парентеральном введении при эклампсии у беременных женщин быстро проходит через плаценту и в сыворотке плода достигает концентраций, примерно равных таковым у матери. Эффекты магния сульфата у новорожденных сходны с таковыми у матери и могут включать гипотонию, гипорефлексию, угнетение дыхания, если женщина получала магния сульфат до родоразрешения. Поэтому обычно магния сульфат не применяют в предродовый период (за 2 ч до родов), за исключением случаев, когда требуется предотвращение судорог при эклампсии.

β-адреномиметики
Препараты: гинипрал, тербуталин, партусистен, ритодрин, фенотерол, сальбутамол, сальгим.
Механизм действия: стимуляция
β-адренорецепторов, что ведет к активации фермента аденилатциклазы, тем самым увеличивая образование из АТФ циклического аденозинмонофосфата, который, уменьшая концентрацию ионов кальция в клетке, расслабляет гладкую мускулатуру матки.

Побочные эффекты
тошнота
рвота
тахикардия
тремор
нервозность
беспокойство
головные боли
жажда
чувство тревоги
увеличение пульса и снижение артериального давления (в частности диастолического).

Гексопреналин
Торговое название. Гинипрал.
Раствор для внутривенных инъекций 5 мкг/мл – 2 мл.
Примечание: Токолиз в сроке 24-33 6/7 недель. Суточная доза - до 430 мкг. Длительный токолиз используется только на время транспортировки или проведения профилактики РДС плода.

Острый токолиз: ввести 2 мл (10 мкг) в 8 мл 0,9 % раствора натрия хлорида внутривенно медленно за 5-10 мин
Массивный токолиз: последующее титрование инфузоматом 10 мл гексопреналина (50 мкг) + 10 мл 0,9 % натрия хлорида, начиная с 7,2 мл/ч (0,3 мкг/мин), увеличивая вдвое каждые 10 мин до прекращения родовой деятельности. Для внутривенного капельного введения: 10 мл (50 мкг) разводят в 500 мл 0,9 % раствора хлорида натрия – начиная с 60 капель в минуту (соответствуют 0,3 мкг/мин).
Длительный токолиз: титрование инфузоматом 10 мл гексопреналина (50 мкг) + 10 мл 0,9% натрия хлорида, со скоростью 1,8 мл/ч (0,075 мкг/мин). Для внутривенного капельного введения: 10 мл (50 мкг) разводят в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 15 капель в минуту (соответствуют 0,075 мкг/мин).

Осложнения при токолизе β-миметиками: отек легких и ишемия миокарда.
Наименьшие побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему оказывает гинипрал, а потом партусистен. β-миметиками оказывают влияние и на углеводный обмен – стимулируют гликогенолиз, липолиз, что увеличивает уровень глюкозы в крови на 40%, пируватов и свободных жирных кислот.
Длительное пероральное применение может провоцировать развитие гестационного сахарного диабета. Проникая через плацентарный барьер, β-миметики вызывают тахикардию, гипергликемию плода, вслед за которой развивается гипогликемия и гиперинсулинемия у новорожденного

Противопоказания
гиперчувствительность
тиреотоксикоз;
сердечно-сосудистые заболевания, особенно нарушения ритма сердца, протекающие с тахикардией;
тяжелые заболевания печени и почек;
закрытоугольная глаукома;
преждевременная отслойка плаценты, маточное кровотечение, внутриматочные инфекции;
беременность (I триместр);
тяжелых формах диабета
многоводии
нарушении сердечного ритма у плода
аномалии развития плода

Дозированное введение β-миметиков, приводя к расслаблению маточной мускулатуры и уменьшая сопротивление сосудов, ведет к улучшению маточно-плацентарного кровообращения. β-миметики назначают с 26–27-й недели, так как чувствительность рецепторов появляется только с этого периода.

Поддерживающую токолитическую терапию необходимо проводить не менее 2 недель, так как нормализация уровня цАМФ в плазме крови происходит через 10–15 суток
С целью уменьшения побочных эффектов было предложено подкожное введение β-миметиков, а именно тербуталина.

НПВС
Препараты: индометацин, аспирин, сулиндак, напроксен, флюфеналиновая кислота
Механизм действия: угнетение фермента циклооксигеназы, который ответственен за продуцирование простагландинов Е2 и F2
НПВС уменьшает вероятность родов в течение 48 ч, а также родов от седьмого до десятого дня от начала лечения.
Побочные эффекты:
пептические язвы желудка
гастродуоденальные и другие кровотечения
явления тромбоцитопении
аллергические реакции
головные боли и головокружения(могут проявляться сразу после начала лечения)

Индометацин
Ректальный и вагинальный пути введения.
Побочное действие индометацина: маловодие( связано со снижением диуреза плода за счет влияния на почечный кровоток и ингибирования действия простагландинов на антидиуретический гормон) рекомендуют использовать его в лечении многоводия.
внутрижелудочковые кровоизлияния (происходит сужение d. arteriosus
у детей с очень низкой массой тела)
3. Использование индометацина в более поздние сроки увеличивает частоту побочных эффектов с 5–10 до 50%.

Противопоказания:
почечная и печеночная недостаточность
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
тяжелая гипертензия
астма
коагулопатии Токолиз в сроке 24 – 31 6/7 недель. Курсовая доза 1000 мг.
Суппозитории ректальные 50 мг, 100 мг. Таблетки 25 мг и 75 мг внутрь. Начальная доза 100 мг ректально или 50 мг внутрь. Затем внутрь по 25 мг через 4-8 часов или свечи по 50 мг ректально 2 раза в сутки

Блокаторы кальциевых каналов
(нитрендипин, никардипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем)
Механизм действия: блокирование кальциевых каналов, прекращении трансмембранного поступления ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры.
Токолиз в сроке до 33 6/7 недель. Максимальная суточная доза 60 мг.
Таблетки 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 60 мг внутрь. По 10-20 мг внутрь каждые 6-8 часов. При выраженной клинике угрожающих преждевременных родов назначают сублингвально 3 дозы по 10 мг нифедипина с интервалом в 20 минут, после чего переходят к приему внутрь каждые 6-8 ч.

Побочные эффекты
головную боль
головокружение
тошнота
снижение АД
тахикардия
Нифедипин + магния сульфат = увеличивается риск нейромышечной блокады, скелетных мышц
Эту группу препаратов рекомендуют не назначать у беременных с внутриутробной инфекцией, многоплодной беременностью, гипертонической болезнью, врожденными и приобретенными заболеваниями сердца, а также сочетать с другими токолитиками.

Атосибансинтетический пептид
Механизм действия: блокирует рецепторы окситоцинов и блокирует выработку простагландинов в децидуа
Хороший токолитик и имеет значительно меньше побочных эффектов в сравнении с β-миметиками.
при сравнении с плацебо атозибан приводил к рождению маловесных детей и повышению смертности детей через 12 месяцев
3. Через 6, 12 и 24 мес. не было выявлено физических и умственных отличий в группе женщин, принимавших атозибан.
4. При сравнении атозибана и нифедипина выявили, что нифедипин эффективнее атозибана и снижает частоту возникновения РДС.
(Научная статья ТОКОЛИЗ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДАХ А.В. Мухтарова,
Н.Г. Кипяткова, А.А. Лукаев, Т.В. Смирнова, О.А. Кузнецова, М.Г. Лебедева)

Токолиз в сроке 24 - 33 6/7 недели (регулярные схватки 4 и более за 30 минут, раскрытие шейки матки до 3 см). Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза на весь курс не должна превышать 330 мг. В случае необходимости возможно повторное применение ЛС до 3 циклов по той же схеме.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 7,5 мг/мл во флаконах 0,9 мл (6,75 мг). Концентрат для приготовления раствора для инфузий 7,5 мг/мл во флаконах 5 мл (37,5 мг). Вводится внутривенно в 3 этапа:
1 этап - в течение 1 минуты вводится I фл. – 0,9 мл (6,75 мг) без разведения;
2 этап - сразу после этого в течение 3 часа проводится нагрузочная инфузия 24 мл/ч (300 мкг/мин, доза атозибана — 18 мг/ч);
3 этап - продолжительная (до 45 ч) инфузия 8 мл/ч (100 мкг/мин, доза атозибана – 6 мг/ч).

Противопоказания:
задержка развития плода
маточные кровотечения
тяжелый гестоз
антенатальная смерть
предлежание плаценты
аллергические реакции

Легочный сурфактант — это поверхностно активное вещество, выстилающее альвеолярное пространство и препятствующее развитию коллапса альвеол в конце выдоха.
Основные этапы метаболизма сурфактанта проходят в эндоплазматическом ретикулуме альвеолоцитов 2-го порядка. Фосфолипиды и апопротеины транспортируются аппаратом Гольджи в ламеллярные тельца, где происходит накопление сурфактанта

В раннем фетальном периоде (12–14 нед гестации) альвеолярные эпителиальные клетки начинают синтезировать фосфолипиды, а с 20–24-й недели гестации ламеллярные тельца определяются в альвеолоцитах II типа, но секреция фосфолипидов в альвеолярное пространство происходит только после 29–30-й нед гестации.

Наибольшая секреторная активность альвеолоцитов II порядка достигается только к 35-й неделе гестации — при нормально протекающей беременности.
Экзоцитоз ламеллярных телец в альвеолярное пространство становится более интенсивным с началом родовой деятельности и поддерживается на этом уровне в течение всего периода постнатальной адаптации.

Сурфактант состоит из комплекса веществ:
липиды (80–90%)
белки (10%)
апопротеины 5% углеводы
ионы
На 80–90% липиды представлены фосфолипидами (фосфатидилхолин и лецитин 70%, фосфатидилглицерол 5–10%, фосфатидилинозитол)
Идентифицированы четыре сурфактант-ассоциированных протеина (апопротеина): SP-A, SP-B, SP-C, SP-D, синтезирующихся эпителиальными клетками дыхательных путей.

Апопротеин SP-A играет важную роль в метаболизме сурфактанта, регулирует его секрецию, защищает от бактериальных эндотоксинов, вирусов простого герпеса, гриппа, увеличивает фагоцитарную активность макрофагов и продукцию свободных радикалов кислорода.
Апопротеины SP-B и SP-C служат для адсорбции, распространения фосфолипидов в альвеолярном пространстве и формирования тубулярного миелина.
Апопротеин SP-D принимает активное участие в защите легких от патогенных микроорганизмов.
Эти четыре белка сурфактанта играют важную роль в увеличении резистентности к альбумину и фибриногену при их пропотевании в альвеолу

РДС — заболевание, клинически проявляющееся тахипноэ, цианозом, втяжением уступчивых мест грудины, крепитирующими хрипами. Эти симптомы развиваются в первые часы жизни, состояние пациента может стать критическим примерно к 3-м суткам жизни. В итоге ребенок страдает от выраженной гипоксии и ацидоза.

В острой фазе заболевания у ребенка развиваются ателектазы, обусловленные первичным дефицитом сурфактанта. Недостаточное отрицательное давление на вдохе при самостоятельном дыхании не позволяет расправить спавшиеся альвеолы.
Это приводит к увеличению потребности в концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе, нарастанию дыхательного и метаболического ацидоза.

Применение натурального сурфактанта приводит к клиническому улучшению состояния новорожденного. Более предпочтительным является использование куросурфа с профилактической целью, однако и многократное введение препарата является эффективным
Раннее введение сурфактанта : уменьшает длительность механической вентиляции и оксигенотерапии, снижает смертность. Многократное введение: повышает выживаемость в течение первых 28 суток.
Введение препарата в течение первых 30 мин жизни считается профилактическим.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии» 2018 года
Группа 8.1. Кортикостероиды для системного применения для профилактики респираторного дистресс-синдрома (далее – РДС) у плода
Дексаметазон
Раствор для инъекций 4 мг/мл в ампулах по 1 мл и 2 мл. Внутримышечно по 4 мг через 8 часов двое суток, курсовая доза — 24 мг (за двое суток).
Срок проведения профилактики РДС: 26-35 6/7 недель. Оптимальным является вариант, когда между последним введением ЛС и рождением плода проходит более 24 часов. Рождение плода на фоне введения глюкокортикоидов утяжеляет РДС. Повторный курс профилактики РДС возможен через 7 дней при сохранении риска преждевременных родов.