Современные подходы к ранней диагностике онкогематологических заболеваний у детей Лейкозы. Лимфогрануломатоз. Лекция 10

Принципы онкологической настороженности
знание первых признаков и протекания основных видов онкологических болезней у детей;
тщательный осмотр ребенка при любом обращении родителей к врачу;
необычное протекание любого заболевания, непонятность симптоматики при неясной клинической картине

Принцип - «при сомнении думай о раке», должен быть принят в педиатрии
знание об организации онкологической службы и быстрое направление ребенка в случае необходимости в соответствующее специализированное отделение;
обследование ребенка при подозрении на злокачественную опухоль необходимо проводить в максимально сжатые сроки с привлечением необходимых специалистов.

«Опухолевый симптомокомплекс»
Интоксикационный и анемический синдромы: общая слабость, вялость, раздражительность; бледность; повышение температуры без признаков простуды; потливость, похудание без определенной причины; стойкое снижение аппетита, рвота.
Геморрагический синдром: петехии, экхимозы, гематомы, кровотечения .

«Опухолевый симптомокомплекс»
Пролиферативный синдром: безболезненное увеличение лимфатических узлов, гепатомегалия, спленомегалия.
головные боли; рвота; неустойчивая поступь; парезы; потеря сознания; судороги; боль (постоянная или периодическая); наличие опухоли/отека/деформации на любой части тела; увеличение размеров живота;

«Опухолевый симптомокомплекс»
нарушение функции любого органа или конечности (например, прихрамывание, неустойчивая поступь, парезы, нарушения зрения признака раннего полового развития, вегетососудистая дистония); – необычное протекание любого заболевания; любые патологические выделения (кровь, гной, слизь и тому подобное в кале, моче, рвотной массе); – острая хирургическая проблема (абсцесс, серозит, острая боль, острая задержка мочи, непроходимость кишечника, внутриполостное кровотечение); – паралич или реаниматологическое состояние (потеря сознания, судороги, нарушения дыхания)

Наиболее характерные симптомы злокачественного процесса
полисерозит;
опухоль заднего средостения или забрюшинного пространства;
профузная потливость;
утренняя головная боль с рвотой; рвота без тошноты;
лейкокория, симптом «кошачьего глаза» (белая крапинка в глазу; зрачок как будто светится);
несахарный диабет;
раннее половое развитие;
«саvа» синдром;
острая задержка мочи.

Лейкокория

Лабораторно-инструментальные исследования
повышение СОЭ до 50-70 мм/час;
анемия 2-й или 3-й степени;
повышение щелочной фосфатазы в несколько раз;
гематурия;
патологический перелом кости;
визуализация опухолевидного новообразования при сонографии;
поперечный перелом тел позвоночника;
иглистый периостит; дефекты плоских костей с четкими пределами.

Структура онкозаболеваний у детей
Лейкозы - 35-40%.
Злокачественные новообразования с поражением головного мозга -15,4 %;
Злокачественные лимфомы -12-15 % .
Опухоли мочевыделительной системы -7,6%.
Злокачественные новообразования суставных хрящей и костей -5,9 %.

Острый лейкоз у детей.
Лейкозы - группа заболеваний, характеризующихся злокачественной клональной пролиферацией гемопоэтических клеток в определенном направлении с выселением из костного мозга и угнетением нормальных гемопоэтических ростков и пролиферацией, в основном в ретикулоэндотелиальных органах и центральной нервной системе.

Этиология
Роль ионизирующего излучения,
химических экзогенных факторов,
онкогенных вирусов,
значение наследственной предрасположенности к возникновению лейкоза.
Сформулированы основные положения мутационной теории и клоновая концепция.

Патогенез
Клоновая теория патогенеза лейкоза рассматривает заболевание как результат пролиферации неконтролируемого клона клеток, утративших способность к дифференцировке и созреванию, постепенно замещающего другие ростки кроветворения.

Классификация
Острые лейкозы объединяет общий признак: субстрат опухоли составляют бластные клетки (клетки-предшественники 2 и 3 класса с недифференцированной формой бластов, либо с морфологически распознаваемыми бластами – клетками 4 порядка)
При хронических лейкозах субстратом опухоли являются созревающие и зрелые клетки. У детей – только миелоидные.

Иммунологическая классификация ОЛЛ
Типичная форма
Т-клеточный вариант
В-клеточный вариант
О-форма

FAB-классификация острого лимфобластного лейкоза
построена на критериях, полученных при морфологическом и цитохимическом изучении бластов.
По морфологическим критериям бластных клеток острый лимфобластный лейкоз имеет 3 типа клеток: L1, L2, L3.

Клинические синдромы ОЛЛ
интоксикационный;
анемический;
пролиферативный;
геморрагический;
костно-суставной;
специфическое поражение яичников и яичек;
поражение почек, ссс и дыхательной системы;
поражение нервной системы (нейролейкоз) - менингеальная , энцефалитическая, диэнцефальная формы.

Стадии ОЛЛ
развернутая стадия (первая атака) – в костном мозге бластных клеток 30% и более
Стадия полной ремиссии – бластных клеток не более 5%
Частичная ремиссия
Рецидив ОЛ
Терминальная стадия

Стадии ОЛЛ
развернутая стадия (первая атака) – в костном мозге бластных клеток 30% и более
Стадия полной ремиссии – бластных клеток не более 5%
Частичная ремиссия
Рецидив ОЛ
Терминальная стадия

Анализ костного мозга
ОЛЛ –уровень бластных клеток более 30% (в норме у здоровых людей не более 5%),
«лейкемическое зияние» – отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками
Спинномозговая пункция – вариабельный цитоз до нескольких тысяч клеток в 1 мкл, повышение белка, снижение уровня глюкозы, положительная реакция Панди.

Цитохимические маркерные реакции для идентификации варианта ОЛ
на гликоген - ШИК-реакция, её гранулярная форма патогномонична для ОЛЛ;
на липиды , характерна для острого миелобластного лейкоза;
на пероксидазу, щелочную и кислую фосфатазы.
Выделение различных цитоморфологических форм заболевания имеет большое значение при выборе метода лечения.

Основные направления терапии
-Специфическая химиотерапия, направленная на достижение и закрепление ремиссии заболевания.
Сопроводительная поддерживающая терапия, проводимая для снижения интоксикации при лизисе опухолевого субстрата и уменьшения побочных токсических эффектов химиопрепаратов.
Заместительная терапия, необходимая при угрожающей тромбоцитопении и тяжёлой анемии.
Трансплантация красного костного мозга и стволовых кроветворных клеток.

Этапы лечения
Индукция (достижение) ремиссии –протокол 1
Консолидация (закрепление) ремиссии – протокол М
Поддерживающая терапия – протокол 2

Протокол 1 – 1 блок
Преднизолон – 60 мг/м2 р.o. с 1 по 28 день с постепенным снижением дозы
Винкристин - 1,5 мг/м2 в/в на 8, 15, 22, 29-й день.
Рубомицин - 30 мг/м2 в/в капельно в течении 1 часа на 8, 15, 22, 29-й день.
L-Аспариназа (L-ASP) - 10000 ед/м2 в/в капельно в течении 1 часа на 8, 15, 18, 21, 24, 30, 33-й день.

Профилактика нейролейкоза проводится эндолюмбальными введениями метотрексата в возрастной дозировке 1 раз в 2 недели.

1 протокол -2 блок
Циклофосфан (ЦФ) - 1000 мг/м2 в/в капельно в течении часа на 36-й и 64-й день лечения.
6-Меркаптопурин (6-МП) - 60 мг/м2 в сутки внутрь, 36-63-й дни лечения.
Цитозар (ARA-C) - 75 мг/м2 в сутки в/в в виде 4 дневных блоков; 38-41 дни, 45-48, 52-55, 59-62 дни.

Протокол М
Через 2 недели после завершения 1 протокола
6-меркаптопурин 25мг/м2 8 недель
Метотрексат эндолюмбально
Лейковорин 15 мг/м2 в/в и внутрь

Протокол 2
Через 2 недели после протокола М.
Дексаметазон
Винкристин
Адреобластин
L-аспарагиназа
2 фаза –циклофосфан, тиогуанин, метотрексат эндолюмбально
Облучение головы при средней степени риска

Поддерживающая терапия
Проводится в течение 2лет – 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю.

Лимфогрануломатоз ( болезнь Ходжкина)
злокачественная опухоль лимфоидной ткани с образованием гранулем, проявляющаяся поражением лимфатических узлов и внутренних органов.

ЭТИОЛОГИЯ ЛГМ
Этиологический фактор ЛГМ неизвестен.
Предполагается влияние различных вирусов — вируса Эпштейна — Барр (ЭБВ), входящего в геном клеток Березовского — Штернберга, ретровирусов, ВИЧ и др.

Заболеваемость ЛГМ составляет 1,9 на 100 000 детского населения.
У детей первого года жизни лимфогранулематоз не встречается.
К 4–6 годам наблюдается первый пик заболеваемости, к 12–14 годам — второй.
Мальчики в возрасте до 7 лет болеют в 3 раза чаще девочек, к 15–16 годам половое соотношение выравнивается.
Наличие злокачественных опухолей у родственников (генетические маркеры – эритроцитарные антигены фенотипы SS и Fya+b).

Клинические критерии диагностики ЛГМ
1. Лимфаденопатия. Поражаются лимфатические узлы (шейные, надключичные) - безболезненные, плотно эластичные по консистенции, увеличение может наблюдаться длительное время, в течение нескольких недель, образуя опухолевый конгломерат, кожа над ними не изменена, не спаяны друг с другом и с окружающими тканями.

Клинические критерии диагностики ЛГМ
Компрессионные симптомы – при резком увеличении медиастинальных л/у происходит сдавление верхней полой вены. Характерно одутловатое лицо с цианозом, мучительный кашель, боли за грудиной, одышка, тахикардия.
Спленомегалия
Симптомы интоксикации нарастают по мере генерализации процесса (t волнообразная или гектическая, проливные ночные поты, потеря массы тела, редко зуд кожи).

Клинические критерии диагностики ЛГМ
Экстранодальные проявления – поражаются все органы и ткани: - легкие и плевра, - печень, - кости поражаются вторично, в тех отделах скелета, к которым близко прилегают большие группы л/у, - костный мозг (угнетение костно-мозгового кроветворения).

Параклинические критерии диагностики
Общий анализ крови: абсолютный нейтрофилез со сдвигом влево, эозинофилия, лимфопения, ускоренная СОЭ. В запущенных случая – признаки аутоиммунной анемии и тромбоцитопенической пурпуры.
Биохимическое исследование – гаптоглобин > 1,5г/л, церулоплазмин >185ед/л, a2 – глобулин >10г/л, фибриноген >4г/л, повышение щелочной фосфатазы

Параклинические критерии диагностики
Морфологическое исследование пунктата и биоптата л/у: пролимфоциты, клеточный полиморфизм, эозинофилы, гигантские многоядерные клетки Березовского-Штернберга и их предшественники клетки Ходжкина.
Рентгенологическое исследование ОГК – расширение тени средостения (с-м «дымящей заводской трубы» или «кулис»).

Симптомы ЛГМ

Классификация ЛГМ
1 стадия (CS I или KS I) (локализованная)- поражение одной группой л/у или одним экстралимфатическим органом (1Е).
2 стадия (CS I или KS I) (регионарная) - поражение двух и более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы (2) или локализованное вовлечение одного экстралимфатического органа и одной и более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (2Е).
3 стадия (CS I или KS I) (генерализованная) - поражение лимфатических областей по обе стороны диафрагмы (3), которое может сопровождаться локализованным вовлечением одного экстралимфатического органа (3Е), или вовлечением селезенки (3С), или того и другого (3ЕС).
4 стадия (диссеминированная) - диссеминированное поражение одного или более экстралимфатического органа или тканей с поражением ( или без поражения) лимфатических узлов.

Подстадия А – отсутствие симптомов интоксикации
Подстадия Б – наличие хотя бы одного из 3 симптомов интоксикации (потеря массы тела более 10% в течении 6 мес., лихорадка выше 380С, проливные ночные поты)

Группы по биологической активности процесса
а –отсутствие или наличие одного признака
б – наличие двух или более признаков
сывороточного гаптоглобина более 1,5 г/л;
церулоплазмина более 185 Е/л;
фибриногена более 0,4 г/л;
СОЭ более 30 мм/час;
лактатдегидрогеназы более 300 Ед/л.

Гистологические варианты ЛГМ
1. Лимфоидное преобладание.
2. Смешанно-клеточный вариант.
3. Нодулярный склероз.
4. Лимфоидное истощение:
а) по типу диффузного фиброза;
б) по ретикулярному типу.
Гистологические варианты отражают морфологические фазы развития ЛГМ — переход от стадии преобладания лимфоцитов к стадии лимфоидного истощения.

Патоморфологическая стадия(РS или ПС)
Наличие или отсутствие гистологических изменений внутренних органов и тканей: -внутрибрюшные или забрюшинные л/у N(+) или N(-), печень Н(+) или Н(-), селезенка S(+) или S(-), легкие L(+) или L(-), костный мозг М(+) или М(-), плевра Р(+) или Р(-),кости О(+) или О(-), кожа D(+) или D(-)
Пример диагноза: ЛГМ CS I Aб– PS s(-) n(-) н (-) м (-), смешанно-клеточный вариант.

Диф. диагноз неспецифического лимфаденита и ЛГМ

Этапное лечение ЛГМ

Схема ЦОПП
Циклофосфан 600 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни цикла
Онковин (винкристин) 1,4 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни цикла
Прокарбазин 100 мг/м2 внутрь с1 по 14 дни
Преднизолон 20 -30 мг/м2 внутрь с 1 по 14 дни цикла