Теория старения Обри ди Грея. Проект SENS и его критика

Идея SENS
Метаболизм постоянно причиняет повреждения
Повреждения со временем вызывают патологию
Патология вызывает другие патологии
Возможна симуляция процесса
«Partial reversal can be as effective as complete reversal; partial retardation can’t»

Идея SENS

Pathology
Gerontology
Geriatrics
Metabolism
Damage
Идея SENS
Возможности для вмешательства в процесс старения

This is the damage
No new type of damage confirmed since 1982!
Seven Deadly Things
Cell loss, cell atrophy - 1955
Division-obsessed cells (cancer)
Death-resistant cells - 1965
Mitochondrial mutations - 1972
Intracellular junk - 1959
Extracellular junk - 1907
Extracellular crosslinks - 1981
Идея SENS
1959/ 1982

Metabolism Damage Pathology:
The seven deadly things

Скорость убегания от старения (LEV)
The rate at which rejuvenation therapies must improve (following the achievement of RHR) in order to outpace the accumulation of so-far-irreparable damage

Age
Reserve
0
0
max
frail
Замедление старения: скромные результаты
В 2 раза меньше повреждений со средних лет
- удваивает остающийся срок жизни
- повышает общую ПЖ всего на 20%

Age
Reserve
0
0
max
frail
Починка на столько же: намного лучше
Исправление половины повреждений со среднего возраста
- удваивает общую ПЖ
- увеличивает остающуюся ПЖ 5-кратно
hard
easy

Age
Reserve
0
0
max
frail
Постоянно улучшаемый ремонт
Исправление 1/2 повреждений, потом 3/4
- not as good as doing 3/4 first time…
- but better than doing 1/2 first time…
hard
easy
very hard

Age
Reserve
0
0
max
frail
Бесконечно лучше
Исправление половины, потом 3/4, потом 7/8…
- обгоняет неисправимые сейчас повреждения…
- обеспечивает неограниченную ПЖ

Проект SENS
Strategies for Engineered Negligible Senescence (Инженерные стратегии пренебрежимого старения)
Исследовательский фонд SENS (SRF):
- SRF Research Center
- Rejuvenation Biotechnology Conference
- SRF Education
Фонд «Мышь Мафусаила»
сайт фонда sens.org

Проект SENS

RepleniSENS
Перепрограммирование соматических клеток (in vitro)
Терапевтическое клонирование
Борьба с инволюцией тимуса
Wake Forest University Institute for Regenerative Medicine

AmyloSENS
Активные и пассивные вакцины. Активные – представить частицу амилоида иммунным клеткам, пассивные – создать антитела вне человека и ввести их инъекцией
Каталитические антитела
Проводится в University of Texas-Houston Medical School и в Brigham and Women's Hospital в Гарвардском университете

GlycoSENS
Разрушение молекул глюкозепана, сшивающих волокна коллагена
Поиск подходящего энзима
Одноразовые протеазы
AGE-breaking (ALT-711)
Кэмбриджский и Йелльский университеты

ApoptoSENS
CD8 T-клетки (киллеры), уже не нужные, но не самоустраняющиеся
Устранение висцерального жира
Сенолитики
2 главных подхода: 1) препарат, токсичный для сенесцентных клеток или провоцирующий у них апоптоз, 2) стимулировать иммунную систему находить и уничтожать их
Исследования в университете Аризоны и в Buck Institute for Research on Aging

MitoSENS
Перенос 13 митохондриальных генов в ядро
Но: клеток с мутантными митохондриями всего 1%
Institut de la Vision при университете им. Пьера и Марии Кюри (UPMC), Париж

LysoSENS
Разрушение в лизосомах липофусцина (в долгоживущих клетках), 7-кетохолестерола (в макрофагах)
Трансгенные микробные гидролазы, найденные в бактериях, разлагающих мертвые организмы
Исследования - в Rice University

Endothelial Cells
Lipid-engorged Lysosome
Foam Cell
Внутриклеточный мусор в артерии

7-ketocholesterol degradation - a good start

7-KC degradation - presented at meetings

OncoSENS
WILT - Whole-body Interdiction of Lengthening of Telomeres; и теломераза и ALT; каждые 10 лет пересадка костного мозга
Кроме очевидной инвалидизации человека, в организме начнут быстро копиться клетки с критически короткими теломерами и наступит теломерная катастрофа
Особенно это касается тканей из короткоживущих клеток
Вместо устранения старения получим его ускорение
100% клеток организма обработать не получится

Мир без новообразований
pALT INK4a/b – гибридный белок p15+p16, синтезируемый в результате альтернативного сплайсинга в ответ на увеличение концентрации клеток - как у голых землекопов
Более высокомолекулярная гиалуроновая кислота - вследствие измененного как у голых землекопов гена HAS2
Ген tp53: нужна осторожность – излишний апоптоз ускоряет старение. У человека 1 копия tp53, у слона их 20. Возможно, есть смысл иметь 2 копии гена. Оптимизация самого гена.

Мир без новообразований
Gladyshev VN, Gorbunova V, Seluanov A, Tian X, Azpurua J, Ke Z, Augereau A, Zhang ZD, Vijg J
2014 г. PMCID: PMC4313802

Мир без новообразований
Свойство высокомолекул. ГК – раннее контактное торможение (ECI). В энзиме синтазы ГК, кодируемой HAS2, аспаргин заменен на серин
Gorbunova V, Seluanov A, Myakishev-Rempel M, Ablaeva J, Tian X, Azpurua J, Hine C, Vaidya A, Mao Z, Nevo E 2014 г. PMCID: PMC3720720

Многообразие белка p53
Специфичен для позвоночных
Опубликовано около 70 тыс. статей и обзоров, посвященных белку р53
Введение в геном мышей дополнительной копии немодифицированного гена р53, или снижение экспрессии гена Mdm2 (помечает молекулы p53 для уничтожения) приводит к защите от развития рака без снижения продолжительности жизни
При слабом клеточном стрессе p53 запускает репарацию, при сильном апоптоз
Оптимизировать p53 имеет смысл в комплексе с задачей устранения старения

Многообразие белка p53

Многообразие белка p53
У человека 12 изоформ p53 (из-за альтернативного сплайсинга, действия альтернативных промоторов и альтернативой инициации трансляции)
У человека распространен полиморфизм гена р53 по 72-й аминокислоте. Аллель Arg72, в отличие от Pro72, отличается лучшей защитой против рака, так как с этой аллелью связана митохондриальная нетранскрипционная функция р53. Люди, гомозиготные по аллели Pro72, обладают пониженной противораковой защитой, по сравнению с гомозиготными носителями аллели Arg72, но в то же время характеризуются большей средней продолжительностью жизни