ВИПома. Синдром ВернераМоррисона. WDHA-синдром

Эпидемиология
Нейроэндокринные опухоли – высокодифференцированные неоплазии, развивающиеся из нейроэндокринных клеток.
Частота НЭО составляет 2-5 случаев на 100 000 населения в год.
Среди НЭО ЖКТ 70-80% составляют опухоли поджелудочной железы.

Эпидемиология
Панкреатические НЭО представляют собой гетерогенную группу эпителиальных злокачественных новообразований, которые развиваются из нейроэндокринных клеток поджелудочной железы.
Составляют 2-5% от общего числа опухолей ПЖ.
Частота развития менее 1 случая на 100 000 населения в год.
Не обнаруживают различий в частоте развития в зависимости от пола.
Пик заболеваемости 30-60 лет.

Эпидемиология
ПанНЭО
Нефункционирующие опухоли составляют более 60% от все НЭО ПЖ.
Функционирующие (синдромальные) опухоли:
инсулиномы;
гастриномы;
глюкагономы;
ВИПомы и др.

Этиология и патогенез
В основе патогенеза лежит накопление соматических мутаций в онкогенах и антионкогенах.
Обнаруживаются
делеции участков хромосом,
метилирование регуляторных областей генома,
аномалии экспрессии генов.
Как правило мутации носят спорадический характер.

Этиология и патогенез
Подавляющая часть геномных дефектов не проявляет какой-либо специфичности.
В 10–20 % случаев ПанНЭО ассоциированы с генетически детерминированными наследственными синдромами:
множественная эндокринная неоплазия первого типа (МЭН-I),
синдром Гиппеля–Линдау,
нейрофиброматоз первого типа,
туберозный склероз,
глюкагонклеточная дисплазия и неоплазия.

Этиология и патогенез
Для ПанНЭО характерны мутации
генов MEN I, DAXX и ATRX (ген МЭН-I кодирует белок, участвующий в регуляции целостности клеточного генома),
генов сигнального пути mTOR TSC2, PTEN и PIK3CA,
генов, вовлеченных в клеточный цикл, таких как TP53, RB1 и CDKN2A (p16).

Эпидемиология
ВИПома— опухоль поджелудочной железы, которая продуцирует вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Составляет около 5 % всех функционирующих ПанНЭО.
С частотой встречаемости 1 случай на 10 000 000 населения в год.
95% ВИПом встречаются в солитарной форме.
У взрослых чаще развиваются на 40 году жизни.
У детей диагноз ставитсяпреимущественно от 2 до 4 лет.
Соотношение мужчин и женщин 1:3.
25% опухолей располагаются в головке поджелудочной железы, 75% в теле и хвосте.
Известны случаи новообразования в бронхах, толстой кишке, печени, симпатических нервных ганглиях, гипофизе и щитовидной железе.

ВИП
Вазоактивный интестинальный (поли)пептид или вазоинтестинальный полипептид (ВИП) — нейропептидный гормон из семейства секретина.
В ЖКТ ВИП секретируется D1(H)-клетками, располагающихся в островках Лангерганса поджелудочной железы, в желудке, толстой и тонкой кишке.
Обладает выраженным расслабляющим действием на гладкие мышцы кровеносных сосудов и ЖКТ.
Усиливает кишечную секрецию.
Увеличивает количество выделяемых панкреатических ферментов.
Усиливает секрецию бикарбонатов поджелудочной железой
Тормозит секрецию соляной кислоты обкладочными клетками желудка.
стимулирует секрецию пепсиногена главными клетками желудка.

Клиническая картина
Наиболее характерным клиническим признаком является секреторная диарея (54,5%) до 3 литров в день, без стеатореи, сохраняющаяся во время голодания и сопровождающаяся гипокалиемией (45,6%) и ахлоргидрией (42,4%) (WDHA-синдром).
Другие признаки чрезмерного выделения ВИП включают гипергликемию (20-50%), гиперкальциемию (25-50%), гипохлоргидрию (20-50%) и гиперемию (15-30%).
Дополнительные признаки ВИПомы включают кожную сыпь, вздутие живота, тошноту, рвоту, вялость и снижение веса.

Патогенез
Гиперпродукция ВИП
активация аденилатциклазы
образование цАМФ
увеличение выведения и подавление реабсорбции натрия, калия, хоридов и воды в кишечнике
секреторная диарея
гипокалиемия
потеря бикарбонатов
метаболический ацидоз
ингибирующие действие на париетальные клетки
снижение выработки соляной кислоты
ахлоргидрия
мальдигестия
вялость, снижение веса
мышечная слабость, вялый паралич, нарушение дыхания
гликогенолитическое действие
электролитные нарушения
гиперкльциемия,
гипермагниемия
гипергликемия
и выработка простагландинов опухолью
гиперемия

Диагностика
Среднее время от проявления симптомов до постановки окончательного диагноза составляет >15 месяцев.
1-я ступень — анамнез, характерная клиническая картина, физикальное обследование:
cекреторная диарея объемом >700 мл/день, сохраняющаяся при голодании.
2-я ступень — лабораторная диагностика:
хромогранин А;
панкреатический полипептид;
ВИП в сыворотке крови.

Диагностика
3-я ступень — инструментальная диагностика:
УЗИ, в т.ч. эндоскопическое УЗИ;
КТ с контрастным усилением для визуализации ВИПом более 3 см. в диаметре, чувствительность 80%;
МРТ с контрастным усилением для визуализации ВИПом до 1 см. в диаметре, чувствительность 85%;
ПЭТ-КТ с галлием-68 обладает 97% чувствительностью для выявления ВИПом;
сцинтиграфия с применением радиомеченного аналога соматостатина октреотида или ланреотида для выявления метастазов.
4-я ступень — морфологическое изучение тканей опухоли и иммуногистохимическое исследование.

Лечение

Прогзноз
Средняя продолжительность жизни пациентов с ВИПомой составляет 96 месяцев.
Неблагоприятные прогностические факторы:
возраст <40 лет и >60 лет,
размер опухоли >4 см в диаметре,
отсутствие коррекции водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия,
критическая метастатическая ситуация
неоперабельность опухоли.