антиангинальные

Антиангинальные средства в соответствии с их преимущественным действи­ем можно подразделить на следующие группы (классификация):
I. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода;
II. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде;
III. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду.

I. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода:
1. Органические нитраты (нитровазодилататоры):
а) препараты нитроглицерина;
б) органические нитраты длительного действия.
2. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК)

1. Органические нитраты
Нитроглицерин - бесцветная маслообразная жидкость, плохо растворимая в воде и хорошо растворимая в спирте, эфире, хлороформе, является взрывоопасной.
Однако, препараты нитроглицерина, применяемые в медицинской практике, не обладают этим свойством.

Для применения в медицинской практике нитроглицерин выпускают в виде готовых лекарственных форм, среди которых есть препараты для купирования и для профилактики приступов стенокардии.
Для купирования приступов стенокардии применяют препараты, которые вво­дят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект).

Препараты нитроглицерина
1) Капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,0005 и 0,001 г;
2) Таблетки нитроглицерина по 0,0005 г;
3) Аэрозоль для сублингвального применения (1 доза - 0,0004 г нитроглицерина): Нитроспрей-ICN, Нитролингвал-спрей, Нитроминт;
4) 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1-2 капли на сахар).

При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, при этом его действие развивается через 1-2 мин., продолжается около 30 мин.
При этом пути введения нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается мета­болизму при первом прохождении через печень.
Принимать следует в положении сидя.
Кроме того, выпускают раство­ры нитроглицерина в ампулах для внутривенного капельного введения.

Для предупреждения приступов стенокардии используют микрокапсулированные таблетки пролонгированного действия для приема внутрь - Нитрогранулонг, Нитронг, Сустак форте.

Принимают натощак за час до приема пищи и запивают небольшим количеством воды. После приема этих препаратов действие нитроглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч.
Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, эти таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения (не менее 0,005 г).

Применяют также Трансдермальную терапевтическую систему (ТДС) - Нитроперкутен ТТС, Депонит - специальный пластырь, который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 ч (1 см2 пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицерина). Нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать в среднем через 30 мин.
Применяют также дозированную 2% мазь нитроглицерина (Нитро мазь, Нитробид и др.). Эффект наступает через 30-40 мин и продолжается до 5 ч.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии используют буккальные пролонгированные формы, которые представляют собой пленки для наклеивания на десну, содержащие 0,001 и 0,002 г нитроглицерина (Тринитролонг).
Нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку (действие начинается через 2 мин и продолжается около 4 ч).

Механизм антиангинального действия нитроглицерина определяется несколь­кими факторами. Нитроглицерин расширяет периферические сосуды (преиму­щественно вены).
Расширяя вены, нитроглицерин уменьшает венозный возврат к сердцу (снижает преднагрузку на сердце) и диастолическое давление.
Расширяя артериальные сосуды, нитроглицерин уменьшает общее перифери­ческое сопротивление и артериальное давление (снижает постнагрузку на серд­це).
Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению работы сердца и, следовательно, его потребности в кислороде.

Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с действием на гладкомышечные клетки сосудов оксида азота (NO), который высвобождается из мо­лекулы нитроглицерина в процессе его метаболизма.

Нитроглицерин обладает антиагрегантной активностью (понижает агрегацию тромбоцитов). Оказывая спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутрен­них органов, нитроглицерин снижает тонус бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочеточников.
Нитроглицерин рассматривается в настоящее время как эталонный пре­парат в группе нитратов и применяется для купирования и для профилактики при­ступов стенокардии.

Нитроглицерин также применяют (вводят внутривенно) при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности.
Обладая липофильностью, нитроглицерин практически полностью всасывает­ся через слизистые оболочки ротовой полости и при сублингвальном или буккальном введении быстро поступает в системный кровоток.
При приеме внутрь нитро­глицерин хорошо всасывается, но в значительной степени метаболизируется в печени («эффект первого прохождения» через печень), с белками плазмы крови нитроглицерин связывается на 60%.

Побочные эффекты нитроглицерина
Сильная головная боль,
гипотензия (ортостатический коллапс),
рефлекторная тахикардия,
головокружение,
возможны покраснение лица,
ощущение жара.

При длительном непрерывном приеме нитроглицерина к нему развивается толерантность (привыкание), выражающееся в уменьшении продолжительности и выраженности лечебного эффекта.
Уменьшаются также побочные эффекты (в первую очередь головная боль). Полагают, что развитие толерантности связано с истощением тиоловых соединений, которые участвуют в метаболизме нитрогли­церина.
Для восстановления чувствительности необходим 10-12-часовой интер­вал на протяжении суток, свободный от приема нитроглицерина («безнитратные окна»).
При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены, ко­торый может проявляться приступами стенокардии.

Органические нитраты длительного действия
Изосорбида динитрат;
Изосорбида мононитрат

Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изокет)
По строению и действию сходен с нитроглице­рином.
Изосорбида динитрат быстро всасывается при сублингвальном введении, действие развивается через 2-5 мин, при введении внутрь - через 15-40 мин.
Биодоступность препарата составляет 60% при сублингвальном приеме и 20% - при приеме внутрь. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармако­логически активного метаболита изосорбида-5-мононитрата.

Продолжительность действия Изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток внутрь – 4-6 ч, пролонгированных таблеток – 8-12 ч, при сублингваль­ном приеме - 1-2 ч и при приеме таблеток для разжевывания - от 15 мин до 2 ч.
Выпускаются препараты Изосорбида динитрата для внутривенного введения и накожного применения (ТТС «Нисоперкутен»).
Пролонгированные таблетированные формы - Изокет ретард, Кардикет).

Изосорбида мононитрат
Изосорбида-5-мононитрат является основ­ным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступнос­тью и имеет более продолжительный период полуэлиминации. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.
Органические нитраты длительного действия применяются в основном для профилактики приступов стенокардии. Назначают их также для купирования приступов стенокардии, а также при лечении хронической сердечной недоста­точности (ХСН).
Побочные эффекты этих препаратов (головная боль, гипотензия, рефлектор­ная тахикардия, головокружение) выражены в меньшей степени, чем у нитрогли­церина.

Препараты изосорбида мононитрата

2. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) - фенилалкиламины, бензотиазепины
К БМКК, которые понижают потребность миокарда в кислороде и повышают доставку кислорода, относятся Верапамил (производное фенилалкиламина) и Дилтиазем (производное бензотиазепина). Эти вещества уменьшают сердечный выброс и расширяют коронарные сосуды.
Нифедипин и другие производные 1,4-дигидропиридина сердечный выброс не уменьшают; эти вещества расширяют коронарные сосуды и относятся к средствам, повышающим доставку кислорода к миокарду.
ЛФ: таблетки и капсулы 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг.

Верапамил (Изоптин)
Блокируя «медленные» кальциевые каналы кардиомиоцитов, уменьшает поступление ионов кальция в кардиомиоциты и снижает их концентрацию.
В результате он угнетает ЧСС и оказывает отрицательное инотропное действие, что приводит к уменьшению работы сердца и потребности миокарда в кислороде.
Препарат расширяет артериальные сосуды (блокирует кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов) и снижает постнагрузку, что также приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, препарат расширяет коронарные сосуды и увеличивает доставку кислорода к миокарду.

ЛФ: таблетки и драже по 40, 80 и 120 мг, таблетки-ретард 240 мг.
Действие препарата после приема таблеток внутрь начинается через 1 ч, дос­тигает максимума через 2 ч и продолжается 8-10 ч. Продолжительность действия препаратов с замедленным высвобождением вещества - 24 ч.

Более чем 90% принятой дозы ЛП всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность составляет всего 20-35% за счет метаболизма при первом прохождении через печень.
Применяют при вазоспастической стено­кардии, стенокардии напряжения, а также при наджелудочковых аритмиях.

Дилтиазем (Алдизем, Кардил)
Дилтиазем хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность его при введении внутрь составляет 20-35% вследствие метаболизма при первом прохождении через печень. Показания к применению аналогичны таковым для Верапамила.
ЛФ: таблетки 30, 60, 90, 120 мг; капсулы 120, 180, 240 мг.

Расширяет периферические артерии, понижает АД (снижает постнагрузку на сердце) и оказывает некоторый отрицательный инотропный эффект (меньший, чем у Верапамила) - в результате снижается по­требность миокарда в кислороде.
Препарат расширяет коронарные сосуды и уве­личивает доставку кислорода к сердцу.

II. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде
Эту группу антиангинальных средств в основном составляют β-адреноблокаторы, к которым относятся как неселективные (Пропранолол), так и кардиоселективные (Метопролол, Атенолол, Талинолол, Бисопролол) препараты.
β-адреноблокаторы вызывают блокаду β1-адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений (уменьшению работы сердца) и понижают артериальное давление, что способствует гемодинамической разгрузке сердца.

Препараты

Таким образом, возникающее при стенокардии несоответствие между доставкой и потребностью сердца в кислороде устраняется β-адреноблокаторами путем уменьшения работы сердца и соответственно, снижением его потребности в кислороде.
Кроме того, β-адреноблокаторы перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных участков миокарда. Этот эффект связан с их способностью суживать просвет неповрежденных атеросклерозом коронарных сосудов, β-адреноблокаторы используются для лечения стенокардии напряжения и противопоказаны при вазоспастической стенокардии.

Из побочных эффектов β-адреноблокаторов , применяемых в качестве анти­ангинальных средств, следует отметить снижение частоты сердечных сокраще­ний и атриовентрикулярной проводимости, артериальную гипотензию, для несе­лективных препаратов - бронхоспазм, спазм периферических сосудов.
При резком прекращении приема β-адреноблокаторов возникает синдром отмены, проявля­ющийся в учащении и утяжелении приступов стенокардии.

III. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду
К препаратам этой группы относятся коронарорасширяющие средства, кото­рые могут быть эффективны при вазоспастической стенокардии.
В основном при вазоспастической стенокардии применяют блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), так как они оказывают выраженный коронарорасширяющий эффект.
К блокаторам кальциевых каналов, которые расширяют коронарные сосуды и существенно не влияют на потребность миокарда в кислороде, относятся Нифедипин (Адалат, Кордафлекс, Коринфар) и другие дигидропиридины.

Нифедипин
Антиангинальный эффект при приеме внутрь короткодействующих препаратов начинается через 15-20 мин и сохраняется в течение 6-8 ч, пролонгированные формы действуют в течение 12 ч.
Применять следует внутрь натощак (за 40-60 мин до еды) или сублингвально, начиная с дозы по 10 мг 3 раза в день (капсулы и таблет­ки), при необходимости дозу повышают до 20 мг 6 раз в сутки. Минимальный интервал между приемами - 2ч.

Побочные эффекты
Головная боль,
прилив крови к лицу,
головокружение,
сонливость,
тахикардия,
отеки,
сыпь,
гиперплазия десен и др.
Длительный прием Нифедипина (более 2-3 мес.) сопровождается развитием толерантности.

!!!
Препараты нифедипина короткого действия не рекомендуют для системати­ческого лечения стенокардии, поскольку их применение может сопровождаться непредсказуемыми изменениями артериального давления и другими сердечно­сосудистыми нарушениями.
К наиболее существенным осложнениям примене­ния короткодействующих форм относятся внезапные нарушения сердечного рит­ма и сократительной активности миокарда, снижение артериального давления вплоть до коллапса.

Амлодипин, Фелодипин
Производными 1,4-дигидропиридина длительного действия, применяемыми при стенокардии, являются Амлодипин и Фелодипин.

Антиангинальный эффект у этих препаратов более продолжительный, чем у нифедипина, что позволяет их назначать 1 раз в сутки.
При приеме внутрь действие препарата наступает через 1-2 ч, при этом постепенное развитие эф­фекта и пролонгированный характер практически не дают рефлекторного влия­ния на сердце.
Назначают 1 раз в сутки, начиная с дозы 2,5 мг (с постепенным уве­личением до 10 мг).
ЛФ: таблетки 5 мг, 10 мг.

К коронарорасширяющим средствам миотропного действия относится про­изводное пиримидина - Дипиридамол (Курантил)

Дипиридамол применяют только при вазоспастической форме стенокардии.
При атеросклерозе коронарных сосудов препарат может ухудшить кро­воснабжение ишемизированных тканей вследствие возникновения «синдрома обкрадывания».