Эффекторные реакции

СОДЕРЖАНИЕ
1. Типы эффекторных реакций
2. Главные формы В-эффекторных реакций
3. Неспецифическое и/или специфичес-кое воспаление
4. Цитотоксические реакции
5. Отторжение трансплантата

ТИПЫ ЭФФЕКТОРНОЙ
АКТИВНОСТИ
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ:
физические и метаболи-ческие барьеры
естественные антитела
каталитические антитела
неспецифическое воспаление
система естественной цитотоксичности (NK-клетки и интерфероны)
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ:
связывание антигена анти-телами с образованием иммунных комплексов и их последующая элиминация
антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АЗКЦ)
апоптоз клеток-мишеней, опосредованный цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами
иммунное воспаление, инициированное CD4+ Т-лимфоцитами

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
Физические барьеры: кожа, все слизистые оболочки, мерцательный эпителий и секреты, являются первой линией защиты. Многие патогены могут быть деградированы посредством лизоцима, бактери-цидных жирных кислот, β-дефензина, кислотности желудочного сока и т.д. Печень имеет большое значение как метаболический барьер, включающий систему цитохрома P450.
Естественные неспецифические антитела постоянно присутствуют в крови у здоровых лиц. Эти антитела класса IgM, направленные против Т-независимых антигенов, продуцируются CD5+ B-клетками (B-1).

НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
Если всё-таки некоторые патогены проникнут внутрь тканей, то очень быстро развивается неспецифическое воспаление, которое чаще бывает острым, без участия антител, и может сопровождаться взаимодействием между нейтрофилами и эндотелиальными клетками. Эта реакция включает:
«острофазную реакцию» белков плазмы
активацию комплемента по альтер-нативному пути
неспецифический фагоцитоз патогенов нейтрофилами и макрофагами

«ОСТРОФАЗНАЯ» РЕАКЦИЯ
Toll-рецепторы - молекулы первого контакта со всеми возможными патогенами; запускают секрецию IL1,IL6,TNF.
IL1 инициирует воспалительную реакцию в целом, имеет многофункциональный провоспалительный эффект, может вызывать системную реакцию в виде лихорадки, гипотонии и шока; работает в синергизме с IL6, TNF, IFNs и GM-CSF.
C-реактивный белок (SRP) способен к неспецифическому связыванию некоторых патогенов, опсонизации и активации комплемента по классическому пути.
Маннозосвязывающий лектин (MBL) и сурфактантные белки (SP-A и SP-D) способны к опсонизации и активации комплемента по лектиновому пути (он близок к классическому).
Сывороточный амилоидный белок А (SAA) вызывает временную репарацию «ран» клеток и тканей при воспалении.
α1-антитрипсин, α2-макроглобулин, церулоплазмин играют важную роль как инактиваторы воспалительных медиаторов.

КОМПЛЕМЕНТ
Эта сывороточная система включает около 40 различных белков. Прежде всего это 9 основных компонентов: C1,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8 и C9. C1 состоит из C1q, C1r и C1s суб-компонентов. Каждый из C2-C5 мо-жет быть расщеплён на 2 фрагмента, более крупный и более мелкий. Они принимают участие в образовании конвертаз и имеют различные эффекты.
Имеется два пути активации комплемента:
«классический путь», который зависит от специфических антител в составе иммунных комплексов;
альтернативный, неспецифический путь или шунт.
Регуляция комплемента осуществляется за счёт короткого срока жизни фрагментов и регуляторных белков: C1-ингибитора, факторов I и H, C4-связывающего белка, белка S, CD55, CD59 и др.

Макрофаги - другой вид фагоцитов. Любой фагоци-тарный процесс часто сопровождается активацией эпителия, что стимулирует воспаление.
Нейтрофилы - самые быстрые клет-
ки, которые мигрируют к патогену
под влиянием хемоаттрактантов: ЛПС, C3a, C5a, IL1, IL8 и др. Перед
поглощением частица связывается
с опсонинами (СRP, C3b, фибронек-
тин и др.), что облегчает её захват.
Основные стадии фагоцитоза следующие:
1. Хемотаксис
2. Опсонизация, адгезия и «респираторный взрыв»
3. Поглощение (эндоцитоз) и цитотоксичность
4. Деградация патогена и выброс (экзоцитоз)

Кислороднезависимые системы представлены фак-торами с прямым антимикробным эффектом:
МИКРОБИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ
Микробицидный потенциал нейтрофилов может быть реализован посредством кислородзависимых и кислороднезависимых микробицидных систем.
Кислородзависимые механизмы включаются в про-цесс в связи с «респираторным» или «метаболическим взрывом»:
Если фагоцитоз незавершённый, то патоген персистирует!
синглетный кислород
супероксиданион
пероксильный радикал
оксид азота
пероксидазная система

КИСЛОРОДЗАВИСИМЫЕ МИКРОБИЦИДНЫЕ СИСТЕМЫ
Система «миелопероксидаза-H2O2- галоид»: H2 O2 + 2Cl - + H+ → H2 O + Cl2 + OH -
«Респираторный взрыв»: 1. Продукция superoxide anion: O2 + электрон → O2- 2. Продукция singlet oxygen: H2 O2 + OCl- → 1O2 + H2O + Cl - 3. Продукция hydroxyl radical: O2- + H2 O2 → O2+ OH-+ .OH 4. Продукция hydrogen peroxide: H2O +O2-+H+ → O2+H2O2
myeloperoxidase
superoxide dismutase
NADPHoxidase

ЦИКЛ ОКСИДА АЗОТА
NO3- + 2 электрона →
NO2-+ электрон → NO-
+ O2→ NO2. + H2O → NO3-
Оксид азота является главным микробицидным фактором при макрофагальном фагоцитозе
Все кислородные радикалы очень токсичны для микробов и самих фагоцитов!

ЛИЗОЦИМ
Лизоцим расщепляет 1,4-β-связи между N-ацетилглюкозамином и N-ацетилмураминовой кислотой, которые являются мономерами пептидогликановых компонентов бактериальных мембран
Лизоцим
? Пенициллин

Клетка-мишень
СИСТЕМА ЕСТЕСТВЕННОЙ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ
Натуральные киллеры (NK-клетки) могут лизи-ровать определённые клетки-мишени (опухолевые, инфицированные вирусами и собственные старе-ющие) без предварительной сенсибилизации
NK-клетки функционируют очень тесно с интерферонами
NK cell
Нормаль-ная клетка
IL2
IL12
IL15
IL18
IFNs
TNFα/β
LPS
?

Интерфероны (IFN) α, β (тип I) и γ (тип II) являются пептидами, обладающими противовирусной, противоопухолевой, антипролиферативной, радиопротектив-ной и иммунорегуляторной активностью
Замедление синтеза белков
Противовирусная (антипролифератив-ная) активность
Различные иммунорегуляторные эффекты
ИНТЕРФЕРОНЫ
Противовоспали- тельная активность
Провоспалительная активность

РЕЦЕПТОРЫ NK-КЛЕТОК
*KIR (killer cell immunoglobulin-like inhibitory receptors) и LIR (leukocyte immunoglobulin-like inhibitory receptors) содержат ITIM (immunoreceptor tyrosine inhibitory motif).
**KAR (killer activating receptors) содержат ITAM (immunoreceptor tyrosine activating motif).

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
B-ЗАВИСИМЫЕ
1. Связывание антигена с образованием иммунных комплексов:
Его простая нейтрализация
Деградация антигена посредством активации комплемента по классическому пути
Опсонизация антигена антителами IgM/IgG и фагоцитоз
2. Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АЗКЦ), например, при отторжении трансплантата
T-ЗАВИСИМЫЕ
1. Апоптоз клеток-мишеней, индуцированный цито-токсическими CD8+ T-клетками
2. Деградация антигена при иммунном воспалении, которое инициируется CD4+ Т-эффекторами и опосредуется активированными макрофагами и другими клетками (ГЗТ)

ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ
Патоген может быть нейтрализован путём образования иммунных комплексов (Ag + Ab ±C3b). Если они содержат высокоаффинные по отношению к антигену антитела IgG или IgA, нейтрализация антигена может быть эффективной. Иммунные комплексы постоянно присутствуют в кровотоке в малых концентрациях, периодически повышаясь при инфекционных и воспалительных эпизодах. Однако окончательная эффективность зависит от особенностей строения комплексов.
Существуют крупные и маленькие, содержащие или не содержащие C3b иммунные комплексы.

Крупные иммунные комплексы (А) содержат большое количество иммуноглобулинов (много Fc-фрагментов), и C3b, транспортируются эритроцитами, хорошо фагоцитируются и элиминируются.
Другой тип крупных иммунных комплексов (В) сформирован по типу решётки (lattice) и не содержит C3b. Комплексы нерастворимы и потенциально патогенны, т.к. могут откладываться в эндотелии сосудов и вызывать воспаление.
Маленькие иммунные комплексы (С) содержат C3b, растворимы, легко элиминируются, но могут вызывать дегрануляцию фагоцитов и активацию эндотелия.

СУММАРНАЯ СХЕМА АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА

ЭФФЕКТЫ КОМПЛЕМЕНТА
Кининоподобная субстанция, C2a, может раздражать периферические сензорные окончания, вызывая боль.
Фрагмент C4a является потенциальным фактором для развития отёка Квинке в случае, если он не нейтрализуется. Некоторые пациенты, страдающие рецидивирующим наследственным отёком, имеют дефицит C1 ингибитора, который необходим для нейтрализации C4a.
Aнафилатоксины, C3a и C5a, обеспечивают хемо-таксис нейтрофилов и эозинофилов, дегрануляцию тучных клеток и аггрегацию тромбоцитов, что инициирует неспецифическое воспаление.
C3b имеет опсонический эффект, который облегчает процесс фагоцитоза.
Mембранатакующий комлекс, C5b6789…9, способен перфорировать стенки клеток-мишеней, вызывая их лизис.

OПСОНИЗАЦИЯ АНТИТЕЛАМИ И ФАГОЦИТОЗ
Хемотаксис фагоцита к патогену
Опсонизация патогена антитела-ми IgM/IgG
Адгезия
Активация мембраны («респи-раторный взрыв») и кислород-зависимая цитотоксичность
Эндоцитоз патогена
Образование фагосомы
Образование фаголизосомы и кислороднезависимая цитоток-сичность
Экзоцитоз деградированного патогена
Воспаление

AПОПТОЗ
Aпоптоз - это программированная гибель клетки, которая запускается различными неспецифическими (УФО, γ-излучение, химиотерапия, кислородные радикалы) и специфическими факторами (вирусы и др.). Этот процесс может быть как физиологи-ческим, так и неблагоприятным - в зависи-мости от обстоятельств.
Первичный некроз - это всегда патологический процесс, индуцированный чаще физическим повреждением клетки и сопровождаемый воспалительной реакцией.
Апоптоз в переводе с греческого означает «опадение листьев с деревьев»

Клетка-мишень
Фрагментация ДНК
Образование апоптозных телец
Блеббинг клетки (структура митохонд-рий сохраняется)
Фрагментация клетки
Распознавание Ag/ HLA I с помощью TCR/CD8
Взаимодействия TNFβ-TNFRs и FasL-Fas (СD95)
Высвобождение перфоринов и гранзима В
Экпрессия молекул семейства Bcl отменяет апоптоз
СТАДИИ КИЛЛИНГА КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ ПУТЁМ АПОПТОЗА
Цитотоксическая CD8+ T-клетка

ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
Инфицированные макрофаги являются первой и главной мишенью для эффекторных CD4+ Т-лимфоцитов, которые инициируют иммунное воспаление
IFNγ
TNFβ
Множество воспалительных медиаторов, включая цитокины!
??
Хемокины (MCPs, IL8 и др.)
?
IL3 GM-CSF ?
TGFβ
?

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ MEДИАТОРЫ
Провоспалительные цитокины: IL1, IL8, IL18, TNFαβ, IFNγ, GM-CSF, MCPs, MIPs
Фрагменты активированного комплемента: С3а, С5а, С4а, С2а, С5b6789
Лейкотриены, простагландины, PAF
Кислородные радикалы (NO и др.)
Протеолитические ферменты
Гистамин и другие медиаторы тучных клеток
Калликреин, брадикинин и другие кинины
TGFβ
(aнгиогенез, фиброз)

Первичное отторжение - 10-11 дней
Вторичное отторжение - 1-5 дней
ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА
Иммунное воспаление
АКТИВАЦИЯ, ЭКСПАНСИЯ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ЭФФЕКТОРОВ
РАСПОЗНАВАНИЕ
ЭФФЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ (ПЕРВИЧНОЕ ОТТОРЖЕНИЕ)
© В.В.Климов
Региональная лимфоидная ткань