Антибіотики

речовини мікробного, рослинного і тваринного походження, які мають високу протимікробну активність, що базується на принципі антагонізму
На відміну від інших хіміотерапевтиків, антибіотики, потрапляючи у бактеріальні клітини, порушують в них основні метаболічні процеси, що призводить до їх загибелі.
На сьогоднішній день поняття антибіотики чітко не визначено. До антибіотиків відносять також хімічні препарати налідіксанової та хінолонової кислот, відомі під назвою препарати групи фторхінолонів.
Антибіотики (anti – проти, bios – життя)

Індіанці племені Майя, Авіцена застосували зелену плісняву при лікуванні ран
1871 р терапевт В.О.Манасеїн та дерматолог О.Г.Полотебнов виявили пригнічення зеленою пліснявою мікроорганізмів у живильному середовищі Пастера
І.І.Мечніков виявив, що культура молочнокислих бактерій (на основі вчення Л.Пастера) гальмує розвиток гноєтворної флори кишечнику
1928р Англія О.Флемінг – пеніцилін (Penicillium notatum),
1940р. Америка Х.В.Флорі та Е.Б.Чейн – очищений препарат
1941р, Росія пеніцилін (Penicillium crustosum) З.В.Ермол’єва, промисловий випуск у 1942 р.
1943 р. був прийнятий термін “антибіотики”
1944 р. Америка З.Ваксман виділив стрептоміцин із променевого гриба
КОРОТКА ІСТОРІЯ АНТИБІОТИКОТЕРАПІЇ

Висока вибірковість антибіотичної дії у дозах не токсичних для макроорганізму
Відсутність або повільний розвиток резистентності збудників до препарату в процесі його використання
Збереження антимікробної дії в рідинах і тканинах організму
Швидке всмоктування, розподіл і повне виведення. Створення високих концентрацій у зонах патологічного процесу
Зручна лікарська форма, забезпечення максимального ефекту і стабільності у звичайних умовах зберігання
Вимоги до створення антибіотиків

1. Препарати пеніциліну
2. Препарати цефалоспорину
3. Препарати левоміцетину
4. Препарати тетрацикліну
5. Препарати поліміксину
6. Препарати аміноглікозидів
7. Препарати макролідів
8. Препарати фторхінолону
9. Препарати авермектину
10. Антибіотики різних груп
Розрізняють 10 груп антибіотиків

Не повинні:
всмоктуватися, або мають повільно всмоктуватись у Ш.К.Т., для уникнення надходження їх залишків у харчові продукти тваринного походження
застосовуватись у лікувальній (медичній, ветеринарній) практиці
викликати перехресної резистентності мікроорганізму до інших антибіотиків, що застосовуються з лікувальною метою
Повинні
проявляти антибактеріальну дію переважно на Гр+ збудників
Вимоги до ростостимулюючих антибіотиків:

Вузького спектру
з переважним впливом на Гр+ бактерії (пеніциліни, макроліди)
з переважним впливом на Гр– бактерії (поліміксини)
Широкого спектру дії
(тетрацикліни, левоміцетини; напівсинтетичні пеніциліни і макроліди, цефалоспорини, аміноглікозиди, азаліди)
Вибіркової дії:
протимікозні (ністатин, леворин, амфотерицин, гризеофульвін та ін.)
протипухлинні (рубоміцину гідрохлорид, блеоміцин).
За спектром антимікробної дії:

Види дії антибіотиків
Впливаючи на бактерії, антибіотики зумовлюють бактеріостатичну дію - сповільнюють ріст, розвиток ітоксиноутворення або призводять до загибелі бактерій - бактерицидна дія.

За місцем прояву антимікробної дії антибіотики поділяються на 4 групи.

Близько 80% виробляються штамами різного виду Streptomyces (Actinomyces)
Рідше – бактеріями, грибами, вищими рослинами і тваринними тканинами:
– Із актиноміцет утворюються аміноглікозиди, тетрацикліни, полієнові
– З пліснявих грибів – пеніциліни, гризеофульвін
– Із бактерій – поліміксин, граміцидин, бацитрацин
– Із грибів – фумагілін, фузидин
– Із лишайників – натрію уснінат, уснінова кислота
– Із вищих рослин – іманін (неоіманін), алліцин, рафанін, фітоалексини
– Із тваринних тканин – екмолін, лізоцим, ерітрин, спермін,спермідин, круцин
Джерела отримання антибіотиків:

твердої переконаності лікаря у специфічній дії
опірності макроорганізму
характеру годівлі тварини
у голодних тварин пеніцилін, тетрациклін, левоміцетин підсилюють розщеплення білків, знижують окисно- відновні процеси
перебігу хвороби
при хронічному курс лікування триваліший, а разові дози препаратів − менші. При небезпеці переходу гострого перебігу у хронічний, курс лікування продовжують
комбінування з іншими хіміотерапевтичними речовинами
Антимікробний вплив антибіотиків залежить від:

виявляють бактеріостатичну дію
різко знижують вірулентність мікроорганізмів, зберігаючи їх антигенність
самі збудники впливають на макроорганізм як “жива вакцина”, активізуючи захисні фактори тваринного організму
змінюють різні біохімічні реакції організму:
пригнічують окислення глюкози, фруктози, ксилози та інших цукристих сполук, знижують активність ферментів тирозину, фенілаланіну
Механізм антимікробної дії

Порушують синтез чи функцію оболонки мікробної клітини: блокують активність ферментів або їх входження в мономери пептидо-глікану одного із елементів білку(B-лактами, макроліди)
Взаємодіють із білково-ліпідними комплексами, викликають дезорганізацію структури (ністатин, амфотерицин)
Порушують проникність низькомолекулярних речовин (поліміксин)
Змінюють синтез білку чи нуклеїнових кислот (аміноглікозиди, тетрацикліни, левоміцетини)
Порушують синтез РНК на рівні РНК- полімерази (рифампіцин, рифаміцин)
Порушують синтез ДНК на рівні ДНК-матриці (аміноглікозиди)
Пригнічують тканинне дихання мікроорганізмів (кислота уснінова).
За механізмом дії, антибіотики:

Для встановлення чутливості бактерій до антибіотиків застосовують різні тести:
- стандартні диски з антибіотиками,
- метод розведення та інші.
Чутливість бактерій до антибіотиків може змінюватися залежно від багатьох причин. Тому для об'єктивної оцінки визначають індивідуальну чутливість бактерій в кожному конкретному випадку.

Доза введеного антибіотика повинна забезпечити у вогнищі запалення таку концентрацію, яка б перевищувала рівень чутливості збудників до антибіотика і спричинила бактерицидну дію.
Не слід вводити препарати у дозах, що забезпечують лише суббактеріостатичну концентрацію.
Це може сприяти переходу хвороби у хронічну форму або спричинити рецидив захворювання після клінічного одужування.

Введення антибіотиків у надмірно високих дозах нераціонально з економічних розрахунків та недоцільно з терапевтичних міркувань.
При збільшенні дози препарату його лікувальна ефективність підвищується незначно, але час виведення препарату з організму збільшується, що забезпечує тривалу антимікробну дію.
У високих дозах деякі синтетичні антибіотики діють побічно на печінку та нирки.

* Реакція організму за рахунок підвищення
індивідуальної або видо-вікової чутливості тварин до антибіотику (не пов'язана з кількістю препарату)
* Прямі токсичні реакції, пов’язані з кількістю введеного препарату і обумовлені органо тропністю та специфічним впливом на макроорганізм, типовим для окремих груп тварин. Найчастіше при цьому страждають нирки, печінка, нервова, кровотворна системи і Ш.К.Т.
* Реакції за рахунок біологічних змін у макроорганізмі або у мікробному агенті – утворення лікарсько стійких штамів до збудників, суперінфекція
Небажана дія антибіотиків

Препарати групи пеніциліну
Цефалоспорини
Монобактами
Карбапенеми
Антибіотики ß- лактами

Група природних антибіотиків, в основі будови яких лежить 6- амінопеніциланова кислота, яка складається із тіазолідонового і ß- лактамового ланцюгів
Продукт життєдіяльності зеленої плісняви гриба пеніциліума: Penicillium notatum
Penicillium crustosum
Penicillium chrysogenum
Розрізняють 4 типи пеніцилінів: G, F, X, K
Пеніциліни ß - лактами

І. Біосинтетичні пеніциліни поділяються
1. Препарати для парентерального введення:
а) короткочасної дії – бензилпеніциліну натрієва і калієва солі
б) продовженої дії – біцилін 1, 3, 5, екмоновоцилін, бензилпеніциліну новокаїнова сіль
2. Препарати для введення всередину:
феноксиметилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін бензатин
Класифікація за походженням
І. Природні (отримують біосинтетично)
ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни

Бензилпеніцилін новокаінова сіль діє протягом 8-12 год. ЇЇ вміст в організмі дещо менше ніж Na і K солей. Новокаїн підвищує анафілактичні властивості препарату
Біцилін 1 (дібензилетилендіамінова сіль бензилпеніциліну)
Біцилін 5 суміш 4-х частин біциліну1 і 1- частини бензилпеніциліну новокаінової солі
Екмоновоцилін (комбінація бензилпеніциліну новокаінової солі з екмоліном )
Природні пеніциліни продовженої дії

1. Стійкі до дії ß- лактамаз: метицилін, диклоксацилін, нафіцилін. Ефективні щодо штамів стафілококу стійких до бензилпеніциліну.
2. Стійкі до дії ß- лактамаз і кислотостійкі: оксациліну натрієва сіль
3. Препарати широкого спектру дії:
а) не впливають на синьогнійну паличку: ампіцилін, ампіокс, амоксицилін
б) впливають на синьогнійну паличку: карбеніциліну динатрієва сіль, азлоцилін, мезлоцилін та інші
ІІ. Напівсинтетичні препарати пеніциліну:

Порушують утворення клітинної оболонки, шляхом пригнічення синтезу її складника – мукопептиду муреїну.
Це призводить до розладу життєдіяльності бактерій, припинення їх поділу, розчинення і загибелі
Клітини тварин і людини не мають щільної цитолеми із вмістом муреїну, тому вони не чутливі до пеніцилінів
Механізм антимікробної дії пеніцилінів:

Мають найвищий хіміотерапевтичний індекс та найнижчий рівень токсичності
Більш ефективні щодо молодих форм бактерій. Лікувальний ефект сильніше виявляється при гострому перебігу, менш ефективні щодо хронічного
Слабше діють на збудників розміщених усередині клітини та сильніше на бактерії, які локалізуються в крові та міжклітинному просторі
мають бактерицидну дію і високу активність щодо Грам+ мікроорганізмів
До них повільно розвивається стійкість мікрофлори
мають низьку токсичність, деякий загально стимулюючий вплив на макроорганізм та хорошу переносність при тривалому застосуванні
Не мають матеріальної кумуляції
Властивості пеніцилінів

У відносно високих концентраціях накопичується в печінці, нирках, легенях
Погано проходять через гемато-енцефалічний бар'єр та у порожнину суглобів
У незначних концентраціях знаходяться у міокарді, мозку, кістках, лікворі, синовії
Через плацентарний бар'єр проходять, але у тканинах плоду містяться у менших кількостях, ніж у крові матері
Розподіл пеніцилінів

Переважно нирками та у невеликій кількості – з жовчю, слиною, молоком
При порушенні функції нирок тривало циркулюють в організмі, а при гострому нефриті – виведення прискорюється
Швидкість виділення залежить від виду тварин:
найбільша – у овець, найменша – у свиней,
В.Р.Х. і коні займають проміжне положення
Має значення вік: у новонароджених телят і поросят виведення уповільнюється
Виділення пеніцилінів:

Знищують збудників інфекції (Гр.+: стрептококи, стафілококи, пневмококи, диплококи, спірохети тощо).
До них стійкі батерії кишечно-тифозної групи, бруцели, мікобатерії,найпростіші, віруси, майже усі гриби та рикеції
Посилюють фагоцитарну активність лімфоцитів
Активізують окисно-відновні процеси в тканинах
Підвищують загальну резистентність організму
Вплив на макроорганізм:

Несумісні із тетрациклінами, левоміцетином, йодом, спиртом, фенолом, гліцерином, іонами важких металів
Зберігають активність у присутності крові та гною
лужне та кисле середовище, окисники, вітаміни гр. В швидко інактивують дію природних та окремих напівсинтетичних антибіотиків
Для посилення дії та розширення спектру − поєднують із поліміксином, аміноглікозидами: гентаміцином, канаміцином, неоміцином

Інфекційні захворювання, викликані чутливою мікрофлорою: рожа свиней, мит коней, сибірка, лептоспіроз, ЕМКАР, актиномікоз, чума собак, дифтерія курей
пневмонія, тяжкі форми бронхіту
гострий і хронічний остеомієліт
інфекція сечових та жовчних шляхів
сепсис
гнійні ураження шкіри
Показання до використання:

Підвищена індивідуальна чутливість, алергічні захворювання, мікоз.
Найбільш чутливі свині, менш – вівці та В.Р.Х., найменш – собаки, коти і кури
* Алергічні реакції (дерматит, кропив'янка,
кон'юнктивіт, еозинофілія, рідко – анафілактичний шок). Частіше бувають у коней, собак і кролів породи “шиншила”
* Нейротоксична дія, нефротоксична – у напівсинтетичних при введенні у максимальних дозах
* Можливий розвиток дисбактеріозу, кандидозу
* При в/м введенні ветбіцину дрібним тваринам можливе запалення і некроз
Протипоказання до використання:

ß-лактамні антибіотики, в основі будови яких лежить 7 аміно цефалоспоринова кислота
Перший антибіотик Цефалоспорин С виділений із гриба Cephalosporinum acremonium
Основні їх властивості порівняно із пеніцилінами: вища стійкість відносно ß - лактамаз (ферментів, що руйнують пеніциліни), ширший спектр дії (впливають також і на Грам – бактерії)
Антибіотики групи цефалоспоринів

1 покоління : цефазолин, цефалотин, цефалексин
2 покоління: цефуроксим, цефотіам, цефаклор
3 покоління: цефотаксим, цефтриаксон,цефтазидим, цефоперазон
4 покоління: цефметазол, цефпірон
Класифікація залежно від будови і прояву дії

1покоління мають високу антистафілококову активність (включаючи штами стійкі до бензилпеніциліну) відносно усіх видів стрептококів, за виключенням ентерококів та гонококів
2 покоління дія аналогічно препаратам 1 покоління та проти ешеріхій, клебсіел, протею
3 покоління мають більш ширший спектр дії і вищу активність щодо Грам – збудників
4 покоління стійкі до плазмідних і хромосомних ß-лактамаз, активні також відносно анаеробів і бактероїдів. Мають меншу активність відносно Грам + збудників
Особливість дії цефалоспоринів

Швидкістю всмоктування, залежно від шляху введення та за швидкістю прояву ефекту
метаболізмом
елімінацією
1 покоління: цефазолин, цефалотин (парентерально); практично не всмоктуються при внутрішньому введенні за вийнятком цефалексину
2 покоління: цефуроксим вводять в/в і в/м (не всмоктується при введенні всередину)
3,4 покоління призначають лише парентерально (в/в)
Параметри фармакокінетики різняться за:

Пов'язаний із пошкодженням клітинної мембрани бактерій, які знаходяться у стадії розмноження, що обумовлено специфічним пригніченням ферментів клітинних мембран
Механізм бактерицидної дії

Гострі та хронічні інфекції органів дихання
Артрити, септичні процеси шкіри, ранова інфекція, сепсис, післяопераційна інфекція
Клінічні і субклінічні мастити
Гострі та хронічні ураження органів травлення
Хвороби сечовидільної системи та метрити, вагініти
Сальмонельоз, пастерельоз, колібактеріоз
Показання до використання

Алергічні явища (кропив'янка, ангіо-невротичний набряк, анафілактичний шок). Частіше препарати 1 і 2 поколінь.
Порушення кровотворення (агранулоцитоз, нейтропенія, еозинофілія).
Патологія печінки (зміна рівня АСТ і АЛТ)
Патологія нирок (нефрит, уремія, олігурія)
Енцефалопатія
Диспепсичні явища (діарея, коліти, дисбактеріоз, кандидоз)
Більш токсичні препарати вітчизняного виробництва
Побічна дія:

Карбапенеми
КАРБАПЕНЕМИ клас β-лактамних антибіотиків (1993-2007р.), що мають у своїй структурі β-лактамний ланцюг, безпосередньо не зв’язаний з тіазолідиновим кільцем.
Карбопенеми були спочатку розроблені з тієнаміцину, природньо отриманого продукту із Streptomyces cattleya.
К. значно краще та швидше, за інші β-лактамні антибіотики, проникають у мікробну клітину, оскільки їх молекули значно менші.
У них дуже висока спорідненість до пеніцилінзв’язувальних білків.
Ці ознаки певною мірою зумовлюють надширокий спектр антибактеріальної активності

Відомо два покоління карбапенемів:
1-ше — іміпенем, тієнам,
2-ге — меропенем
Механізм дії К., подібно до інших β-лактамних антибіотиків, полягає у порушенні синтезу мікробної клітини у момент мітозу, враховуючи те, що вони значно краще та швидше надходять у мікробну клітину.
Мають надширокий спектр антибактеріальної активності, який включає майже всі клінічно значущі патогенні мікроорганізми: більшість аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, у тому числі більшу частину видів, що продукують β-лактамази.

К. здатні швидше надходити крізь зовнішню мембрану грамнегативних бактерій та чинити відносно них виражений постантибіотичний ефект, який триває 7–10 год.
На відміну від інших β-лактамних антибіотиків, тільки у К. постантибіотична дія спрямована як на грампозитивні, так і на грамнегативні бактерії.
Особливість дії К. — здатність пригнічувати вироблення та вивільнення ендотоксинів ГР- флорою, що попереджає виникнення серйозних гемодинамічних порушень.

Препарати:
Біапінем
Ертапенем
Дорипенем
Фаропенем
Меропенем
Іміпенем

Властивості карбапенемів
Надзвичайно широкий спектр дії
Невисокий рівень резистентності до них мікроорганізмів
Одні із сучасних антибіотиків для багатьох бактеріальних інфекцій, таких як кишкова паличка
(E. Сoli) і Klіsitla psevdomonia.
добре розподіляються в організмі, створюючи терапевтичні концентрації у багатьох тканинах та секретах.
При запаленні оболонок мозку проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр
К. не метаболізуються, виводяться переважно нирками у незміненому вигляді

Побічні ефекти:
суперінфекція,
артеріальна гіпотензія (при швидкому внутрішньовенному введенні),
тремор, судоми (як правило при прийомі тієнаму),
алергічні реакції (рідко буває перехресна алергія з іншими β-лактамними антибіотиками),
диспептичні явища, псевдомембранозний коліт,
флебіти, тромбофлебіти (при введенні у вену),
зміни з боку системи крові,
нефротоксичність (частіше при застосуванні іміпенему),
збільшення активності печінкових ензимів.

Показання до застосування
тяжкі інфекції, викликані полірезистетною та змішаною мікрофлорою, а саме:
інфекції нижніх дихальних шляхів (пневмонія, абсцес легень, емпієма плеври),
ускладнені інфекції сечовивідних шляхів,
інтраабдомінальні інфекції,
інфекції органів малого таза,
сепсис,
інфекції шкіри та м’яких тканин,
бактеріальні інфекції у хворих з нейтропенією.
К. застосовують тільки парентерально.

Протипоказані
за гіперчутливості до них (а також циластатину),
з обережністю слід призначати при захворюваннях печінки та нирок (корекція дози).
За винятком життєвонебезпечних станів, К. не рекомендують при вагітності та лактації.
К. не застосовують разом з іншими β-лактамними антибіотиками через їх антагонізм.
між К. і гепарином та аміноглікозидами спостерігається фармацевтична несумісність (не вводять у одному шприці або інфузійній системі);
із засобами, які блокують канальцеву екскрецію, уповільнюється виведення К.,

Монобактами — група β-лактамних антибіотиків, в основі яких лежить моноциклічне β-лактамне кільце.
Особливість структури молекули М. полягає в тому, що в її основі лежить просте β-лактамне кільце, яке, на відміну від пеніцилінів і цефалоспоринів, не з’єднане з тіазолідиновим чи дигідротіазиновим кланцюгом.
Молекулярна структура М. забезпечує їх високу стійкість по відношенню до β-лактамаз.
До групи М. належить азтреонам (азактам), який виділено з культури Chromobacterium violaceum.
М. виявляють постантибіотичний ефект і зменшують вираженістьявища ендотоксикозу.

Механізм дії М. полягає у тому, що вони пригнічують синтез компонентів клітинної стінки бактерій і завдяки цьому виявляють бактерицидну дію.
Азтреонам активний відносно великої кількості грамнегативних бактерій, у т.ч. кишкової палички, сальмонели, шигели, ентерабактерії, клостридії, клебсієли, протею та синьогнійної палички, гемофільної палички інфлюенци, гонококів, менінгококів. ин.

Показання до застосування
М. є резервною групою антибіотиків для лікування тяжких інфекцій.
М. призначають при тяжких інфекціях: менінгіті, бронхіті, пневмонії, сепсисі, інфекціях сечовивідних шляхів, інфекціях шкіри та м’яких тканин, викликаних ГР- флорою, стійкою до цефалоспоринів ІІІ покоління, аміноглікозидів ІІ–ІІІ покоління, антисиньогнійних пеніцилінів:.