Биохимия неоплазии

Неоплазма - неотвратимо растущая масса аномальных клеток вследствие нарушения регуляции процессов роста и дифференцировки.
В том случае, если они остаются компактным скоплением, опухоль считается доброкачественной, и хирургическое удаление ее обычно приводит к полному излечению.
Раковой же называют опухоль злокачественную, клетки которой способны проникать в окружающие ткани, кровяное русло и лимфатические сосуды (инвазивность) и формировать вторичные опухоли в различных частях тела (метастазирование).
Метастазирование происходит в «излюбленные» органы: из опухоли легких и матки – в головной мозг, из прямой кишки – в печень
На рисунке изображены те участки костного мозга, где, как правило, обнаруживаются очаги метастазирования при карциноме предстательной железы.

По смертности рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, по страху, который он внушает людям, - первое.
В развитых странах каждый пятый человек умирает от рака.

Половая распространённость опухолей

Автономность роста
Бессмертие
Моноклональность
Инвазия, метастазирование
Свойства раковых клеток

Механизм и причины возникновения опухолей
Воздействия, вызывающие онкоперерождение:
облучение,
химические вещества и
опухолеродные вирусы.
Стадии канцерогенеза

Канцерогенное облучение: ультрафиолетовое,
рентгеновское и γ-лучи

Лучевой канцерогенез
Наиболее часты при общем облучении организма лейкозы, то есть различные формы опухолей кроветворной системы.
Более редкие формы - опухоли костей, следствие накопления в костях радиоактивного стронция, аналога Са2+, и рак щитовидной железы - результат накопления в этой железе радиоактивного иода.

С точки зрения эффекта:
Мутагены
Промоторы деления
Канцерогенные вещества весьма разнообразны - от простых, как четыреххлористый углерод (CCl4), до весьма сложных полициклических и гетероциклических соединений, как метилхолантрен или бензантрацен.
Они не составляют какой-либо определенной химической группы, но вызывают сходные биологические эффекты. Имеют электрофильный характер.
Химические канцерогены

Химические канцерогены

Полиароматические углеводороды (сажа, бензпирен, дибензантрацен и др.),
Асбест,
Цикламаты, сахарин,
Афлатоксин,
Нитрозамины,
Бетельный лист и др.
Структура некоторых канцерогенов, синтетических и естественного происхождения

Роль ферментов обезвреживания в активации проканцерогенов

Опухолеродные вирусы
И ДНК-, и РНК-содержащие вирусы могут участвовать в трансформации нормальной клетки в опухолевую.
- Герпесподобные вирусы
- Вирус папилломы
Вирус гепатита В
Аденовирусы
- Ретровирусы
Общая особенность – способность интеграции в геном клетки.

Генетическая природа рака
Контроль за функционированием этих генов осуществляется генами-онкосупрессорами (антионкогенами) (10 генов, rb1,p53).
Онкогены - гены, вызывающие развитие опухолей.
Вирусные онкогены сначала были обнаружены у онкогенных вирусов.
Во всех нормальных клетках есть гены, очень близкие по структуре к вирусным онкогенам, - они были названы протоонкогенами (около 100 генов, регулирующих рост и дифференцировку).

Протоонкогены

Пути превращения протоонкогена в онкоген:
- делеция или точковая мутация (слева),
- амплификация гена (в центре),
- хромосомная перестройка (справа).
Четвертый механизм (не изображен) включает в себя - рекомбинацию между протоонкогеном и ретровирусной ДНК.

Опухолевые супрессоры.
Чаще всего мутации обнаруживаются в гене р53

Общим звеном в возникновении опухолей является онкоген, внесенный в клетку вирусом, или возникший из протоонкогена в результате мутации, или выведенный из-под контроля сдерживающих генов хромосомной транслокацией, или подавлением активности генов-супрессоров опухолей, подавляющих активность онкогенов.
Ещё одна возможная причина – мутации репарирующих систем.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СДВИГИ ПРИ ОПУХОЛЕВОМ РОСТЕ
Нарушения энергетики раковой клетки
Преимущественный аэнаробный гликолиз (т.е. в отсутствии кислорода глюкоза расщепляется до молочной кислоты), что является следствием особых условий роста опухоли – быстрое размножение при слабой васкуляризации, и, следовательно, недостаточной оксигенации. Эффект Варбурга.
Опухолевые клетки индуцируют несовместимые с жизнью сдвиги гомеостаза.
Чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость её роста, тем интенсивнее протекает в ней гликолиз и тем слабее окислительное фосфорилирование.
В основе биохимических особенностей опухоли лежат сдвиги в изоэнзимном спектре различных ферментов, в том числе ряда ферментов энергетического обмена – пируваткиназы, гексокиназы, лактатдегидрогеназы. Пример адаптации опухоли – изофермент гексокиназа III, обладающий чрезвычайно высоким сродством к глюкозе; фетальная ФФК,не ингибирующаяся АТФ и цитратом.

Биохимические изменения в раковых клетках
Увеличение активности рибонуклеотидредуктазы
Повышение синтеза РНК и ДНК
Снижение катаболизма пиримидинов
Увеличение скорости аэробного и анаэробного гликолиза
Изменение изозимных профилей, часто в направление эмбриональных профилей
Синтез эмбриональных белков
Утрата высокодифференцированных биохимических функций
Неадекватный синтез некоторых факторов роста и гормонов
Снижение синтеза адгезивных молекул (Е-кадгерина, катенинов, фибронектина)
Активация теломеразы
Секреция протеаз (катепсин В),
коллагеназ, гепараз и
гликозидаз
Синтез факторов ангиогенеза

Изменения метаболизма при прогрессии опухоли
1. Трансформация клетки из-за повреждения протоонкогенов.
2. Приобретение свойств метастазирования, деструктивного роста, инвазии, успешной конкуренции с нормальными клетками за метаболиты и противостояние к различным терапевтическим воздействиям.
Злокачественная опухоль прорастает в окружающие ткани.
Лимфатические сосуды забиты конгломератами опухолевых клеток
(показаны красными стрелками).
Иммортализованные клетки при беспрерывном размножении утрачивают способность поддерживать стабильность генома.
Анэуоплоидия, транслокации, делеции, мутации приводят к сосуществованию множества клонов. Это свойство наделяет опухоль особой живучестью, приспособляемостью, сопротивляемостью химиопрепаратам, эволюцией ко все более злокачественному фенотипу.
Приобретение опухолью свойства метастазирования во многих случаях решает исход заболевания и требует для своего проявления существенного перепрограммирования генной активности.

Опухоль как ловушка питательных веществ
Развиваясь в организме опухоль оказывает постоянное и все прогрессирующее воздействие на весь обмен, вызывая в конечном итоге несовместимые с жизнью нарушения гомеостаза.
Опухоль вызывает дефицит питательных веществ и обладает высокой конкурентоспособностью благодаря интенсивному росту, требующему пластических и энергетических ресурсов, и особенностям изоэнзимного спектра.
Опухоль использует аминокислоты не только пищи, но и тканевых белков (мышечная ткань, и затем, другие). Основной фактор, обусловливающий распад тканевых белков – сдвиги в эндокринной системе.
Раннее проявление опухолевого роста - анемизация и недостаточное снабжение тканей кислородом.
Опухоль создает дефицит жизненно важных метаболитов.

Опухоль как источник биологически активных соединений
Опухоль продуцирует биологически активные вещества, не свойственные нормальному организму и дезорганизующие обмен: продукты распада самой опухоли; аутокринная секреция (например, ростовых факторов); эктопические гормоны (нормальные ткани, гомологичные опухоли, этих веществ не продуцируют).
Опухоль потребляет и другие вещества, такие как витамины, в частности витамин Е.
Опухоль является фактором, создающим постоянную тенденцию к гипогликемии, что приводит к напряжению компенсаторных систем, поддерживающих углеводный гомеостаз.
В опухолевом организме возрастает продукция глюкокортикоидов.
Опухоль как ловушка питательных веществ

Метаболическая иммунодепрессия
Повышенная продукция глюкокортикоидов индуцирует распад лимфоидной ткани.
Во многих случаях именно бактериальная инфекция служит непосредственной причиной летального исхода.
Сдвиги в углеводном и липидном обмене рассматриваются как ключевые моменты иммунодепрессивного состояния:
снижение потребления глюкозы тканями больного организма (в качестве энергетического субстрата используются в основном ЖК), возникновение резистентности к инсулину и реактивной гиперинсулинемии, повышение в сыворотке концентрации холестерина, триглицеридов и ВЖК коррелируют со снижением функциональных способностей иммунокомпетентных клеток.

Онкомаркеры
-Карциноэмбриональный антиген (КЭА, или РЭА)
-α-фетопротеин
-Хорионический гонадотропин
-Плацентарная щелочная фосфатаза
-Простата-специфический антиген
-Гормоны
- Нейронспецифическая енолаза (рак легких)
-Катепсин Д, активатор плазминогена урокиназного типа
Биохимические лабораторные тесты и рак

Онкомаркеры

Для оценки общего биохимического статуса определяют: общий белок, альбумин, билирубин, активность АлАТ, мочевину, глюкозу, ЩФ.
Увеличение содержания мочевины при нормальной концентрации креатинина свидетельствует об интенсивном распаде опухоли, а при повышенной его концентрации – о нарушении функции почек.
Увеличение содержания глюкозы указывает на нарушение функции инсуллярного аппарата, а снижение – на значительную утилизацию глюкозы опухолевыми клетками.
Увеличение содержания общего белка (при снижении концентрации альбумина) – характерный признак миеломной болезни.
Гипопротеинемия и гипоальбуминемия – показатели общего воздействия опухоли на организм как следствие снижения синтеза белка и усиленного его распада.
В ответ на развитие опухолевого процесса повышается содержание в крови белков острой фазы воспаления: ферритина, церулоплазмина, гаптоглобина, С-реактивного белка; изоформы ЛДГ, КФК.
Биохимические лабораторные тесты и рак

Основы противоопухолевой терапии
- Облучение
- Хирургические методы
Химиотерапия
Голодание
Препараты:
Цитотоксические препараты
Средства, влияющие на дифференцировку клеток (диметилформамид гексаметилбисацетамид)
Эндокринная терапия (кортикостероиды)
Агонисты гипоталамических нейропептидов
Новые подходы:
Фотодинамическая терапия
Направленная доставка лекарства в клетки-мишени
Подавление ангиогенеза
Генная терапия