Диабетическая нефропатия. Патогенез

Введение
Диабетическая болезнь почек- прогрессирующее поражение почек при сахарном диабете, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности и необходимости применения методов заместительной почечной терапии.

Предикторы прогрессирования
1. Генетические факторы
2. Конституциональные факторы
3. Системная гипертензия
4. Микроальбуминурия
5. Маркёры воспаления
P. Rossing
Prediction, progression and prevention of diabetic nephropathy.
The Minkowski Lecture 2005Diabetologia (2006) 49: 11–19
DOI 10.1007/s00125-005-0077-3

Системная артериальная гипертензия. UK PDS.
1148 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (средний возраст 56 лет, среднее артериальное давление при поступлении 160/94 мм рт. ст.)
758 пациентов были распределены на жесткий контроль артериального давления и 390 пациентов на менее жесткий контроль с медианой наблюдения около 8 лет.

Есть ли различия в патогенезе диабетической нефропатии (ДН)при СД 1 и 2 типа?
Есть связь между риском развития ДН и генетическими факторами (только у 40-50 % людей, страдающих СД1 или 2 типа развивается ДН)
Также имеются данные, свидетельствующие о том, что полиморфизм гена АПФ ассоциирован с прогрессированием ДН, но не является ее предиктором.

New insights into the pathophysiology of diabetic nephropathy: from haemodynamics to molecular pathology G. Wolf University of Hamburg, Hamburg, Germany- European Journal of Clinical Investigation (2004) 34, 785–796

Общие данные по патогенезу ДН
1. Гломерулярная гипертрофия и гиперфильтрация
2. Воспаление клубочка и тубулоинтерстиция
3. Уменьшение числа клеток, опосредованное апоптозом и аккумуляцией экстрацеллюлярного матрикса
Отличительный признак ДН- узелковый гломерулосклероз
New insights into the pathophysiology of diabetic nephropathy: from haemodynamics to molecular pathology G. Wolf University of Hamburg, Hamburg, Germany- European Journal of Clinical Investigation (2004) 34, 785–796

Патогенез ДН
Структурные изменения
Нарушения гемодинамики (гиперфильтрация и гиперперфузия)
Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy. Jun WADA and Hirofumi MAKINO. Department of Medicine and Clinical Science, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama 700-8558, Japan Clinical Science (2013) 124, 139–152 (Printed in Great Britain) doi: 10.1042/CS20120198

Macula Densa Sensing and Signaling Mechanisms of Renin Release János Peti-Peterdi* and Raymond C. Harris- Published online 2010 Apr 1. doi: 10.1681/ASN.2009070759

Normal ultrastructure of the renal glomerular area (A) and nodular glomerulosclerosis with diffuse mesangial matrix expansion and GBM thickening (B). (Reprinted, with permission, from Nishi S, Ueno M, Hisaki S, et al. Ultrastructural characteristics of diabetic neuropathy. Med Electron Microsc 2000; 33: 65–73.

5 путей развития ДН на молекулярном уровне
1. Полиоловый путь
2. Гексозаминовый путь
3. Nf-kB активация
4. Конечные продукты гликирования
5. Активация протеинкиназы С
New insights into the pathophysiology of diabetic nephropathy: from haemodynamics to molecular pathology G. Wolf University of Hamburg, Hamburg, Germany- European Journal of Clinical Investigation (2004) 34, 785–796

. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy. Jun WADA and Hirofumi MAKINO. Department of Medicine and Clinical Science, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama 700-8558, Japan Cinical Science (2013) 124, 139–152 (Printed in Great Britain) doi: 10.1042/CS20120198

Исследование действия каптоприла в сравнении с плацебо
30 клинических центров, две группы пациентов: первая принимала каптоприл в дозе 25 мг 3 раза в день, другая принимала плацебо
Пациенты, страдающие СД1 типа с манифестацией до 30 лет, в возрасте 18-49 лет, с диабетической ретинопатией, протеинурией более 500 мг в сутки, сывороточным креатинином менее 2.5 мг/ децилитр

Lewis, Edmund J.; Hunsicker, Lawrence G.; Bain, Raymond P.; Rohde, Richard D (1993). The Effect of Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy. New England Journal of Medicine, 329(20), 1456–1462. doi:10.1056/nejm199311113292004

Исследование, посвящённое реверсированию поражений почки при ДН после трансплантации поджелудочной железы
Fioretto, Paola; Steffes, Michael W.; Sutherland, David E.R.; Goetz, Frederick C.; Mauer, Michael (1998). Reversal of Lesions of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation. New England Journal of Medicine, 339(2), 69–75. doi:10.1056/NEJM199807093390202

Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 33-Year-Old Woman with Type 1 Diabetes of 17 Years’ Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid–Schiff).

Терапия ДН
KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for
Diabetes Management in Chronic

Современная классификация
СКФ
<60 мл/мин/1.73 м2
Соотношение альбумин/креатинин
> 3 мг/ммоль
KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for
Diabetes Management in Chronic

KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for
Diabetes Management in Chronic
Комплексная терапия

KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for
Diabetes Management in Chronic

KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for
Diabetes Management in Chronic Kidney Disease, 2020

KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for
Diabetes Management in Chronic Kidney Disease, 2020

EMPA-REG OUTCOME
Изучение влияния Эмпаглифлозина в дозе 10 или 25 мг 1 раз день в сравнении с плацебо на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий.В 2015 году эти данные были представлены на 51-й Ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета в Стокгольме, Швеция, и опубликованы в журнале «The New England Journal of Medicine»
Исходные характеристики пациентов: средний возраст 63 года; среднее САД 135 И ДАД 77 мм. рт. ст; средняя продолжительность СД 2 типа >10 лет; исходная СКФ 60 и <90 мл/мин/1.73 м2, 7020 пациента с установленным ССЗ
Средний период наблюдения 3.1 года

CANVAS
Программа CANVAS объединяет два непостредственно сопоставимых рандоминизированных плацебо-контролируемых исследования CANVAS и CANVAS-R. Исследование CANVAS было начато в декабре 2009 г. до одобрения канаглифлозина к применению Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов. Исследование CANVAS-R было начато в 2014 г. и в ходе его выполнения предполагалось оценить также влияние применения канаглифлозина на выраженность альбуминурии.
Были включены 10 142 пациента с СД2 типа, имевшие установленное ССЗ (65,6%) и факторы риска его развития (34,4%), которые получали либо канаглифлозин в дозе 300 мг либо плацебо один раз в день
Пациенты с HbA1 с 7-10,5 % и СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2

DECLARE-TIME 58
Мультинациональное проспективное рандоминизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с СД2 типа и установленными ССЗ или множественными факториала из развития
СКФ >60 мл/мин/1,73м2 и HbA1 6,5-12%
Минимальный возраст пациентов при подтверждённом ССЗ составлял 40 лет независимо от пола. При наличии факторов риска: женщины старше 60 и мужчины старше 55 лет.
Одни пациенты получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, другие плацебо один раз в день

Резюме
Снижение риска прогрессирования ДН на 39%
В группах пациентов, принимавших препараты, реже встречались ОПП и гиперкалиемия
Стабилизация СКФ
Уменьшение гиперфильтрации и клубочкового давления

DECLARE-TIMI 58 TRIAL IN THE CONTEXT OF EMPA-REG OUTCOME AND CANVAS Marina V. Shestakova Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

Cardiorenal Outcomes in the CANVAS, DECLARE-TIMI 58, and EMPA-REG OUTCOME Trials: A Systematic Review Aaron Y. Kluger1,2,∗, Kristen M. Tecson1,2,3, Clay M. Barbin4,5 DOI: 10.31083/j.rcm.2018.02.907

Cardiorenal Outcomes in the CANVAS, DECLARE-TIMI 58, and EMPA-REG OUTCOME Trials: A Systematic Review Aaron Y. Kluger1,2,∗, Kristen M. Tecson1,2,3, Clay M. Barbin4,5 DOI: 10.31083/j.rcm.2018.02.907

EMPA-REG OUTCOME: The Nephrologist’s Point of View Christoph Wanner, MD 2017 The Author(s). Published by Elsevier Inc. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-ncnd/ 4.0/). (Am J Cardiol 2017;120[suppl]:S59eS67)