Diabetus mellitus. Сахарный диабет

PANCREAS, PANCRETIC ISLET AND B - CELL

PANCREAS КРЫСЫ, в центре - панкреатический островок средних размеров, внизу слева от центра – междольковый проток, внизу в центре – кровеносный сосуд, заполненный эритроцитами
(хромовый гематоксилин и трехцветная смесь Gomori. Об. 10x).

Детали предыдущего слайда: Об.40х.
В – клетки располагаются в центре островка (синяя зернистость циоплазмы), А – (красная цитоплазма) и D – клетки (бледно зеленые) располагаются на периферии островка.

Тот же островок: Об. 100х.
Две детали периферической части панкреатического островка – гетероклеточные зоны, в которых все три основные цитотипа контактируют друг с другом , с ветвями vas afferens и нервными окончаниями.

КОНТАКТЫ КЛЕТОК ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ ОСТРОВКОВ
на репликах, полученных методом замораживания-скалывания (по L.Orci).
Слева – густая сеть элементов плотных контактов в ПМ (TJ); изменения в организации сети плотных контактов позволяет выделять специфические участки ПМ в большей или меньшей степени доступные для перемещений межклеточной жидкости.
Справа - GJ – скопление частиц, образующих щелевой контакт. Каналы щелевых контактов позволяют ионам и молекулам с молекулярным весом до 1000 KD проходить в соседнюю клетку, обеспечивая информационные и интегрирующие влияния. TJ - фибриллы, составные части элементов плотных контктов.

КРОВОСНАБЖЕНИЕ ПАНКРЕАТИЧЕСКОГО ОСТРОВКА
Слепок сосудов панкреатического островка крысы (микрография , полученная в сканнирующем ЭМ). Основные ветви vas afferens (A) направляются вдоль периферии островка и лишь затем дают ветви в центральные области
(по M .Fucuma & L.Orci).

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЛЮКАГОН- И ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ПОЛИПЕПТИД – СОДЕРЖАЩИХ КЛЕТОК В ОСТРОВКАХ ГОЛОВКИ (a,b) И ХВОСТА (c,d) PANСREAS (по L.Orci)

ОБЩИЙ ВИД НА ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ОСТРОВОК КРЫСЫ В НОРМЕ
Heterocellular zones are located on the periphery of the islet and consist of A- , B-,
D –cells and capillaries. Dark and light B – cells are the cells in various functional conditions. All cells contact with each other by various ways.

HETEROCELLULAR ZONE IN PANCREATIC ISLET
(по L. Orci)
Cholinergic and adrenergic nervous endings in heterocellular zone of pancreatic islet.

ТЕМНЫЕ И СВЕТЛЫЕ В - КЛЕТКИ

АКТИВНЫЕ В - КЛЕТКИ
Four active secreting and synthesizing B – cells. Secretory granules take up position alongside the plasma membrane and excrete their content into intercellular space (paracrine secretion). The number of contacts between active cells is increased.

КОМПЛЕКС ГОЛЬДЖИ В АКТИВНО СЕКРЕТИРУЮЩЕЙ В-КЛЕТКЕ

ОСТРОВКОВАЯ В - КЛЕТКА
Типичные секреторные В – гранулы с большим гало, отделяющим сердцевину гранулы от мембраны
На верхней вставке - начало выделения сг целиком в ПКП (микроапокриния). ПМ в этом месте отсутствует. БМ разрыхлены.
На нижней вставке – электронно плотное вещество в цистерне ГЦС – отражение процесса синтеза сердцевины сг.

В – КЛЕТКА ПО
Апикальная часть островковой В-клетки, прилежащая к капилляру. На значительном участке клетки ПМ отсутствует. Базальные мембраны слегка разрыхлены. Фенестры капилляра закрыты.

ЭМИОЦИТОЗ

ФЕНОМЕН МИКРОАПОКРИНИИ
Микроапокриновая секреция «темной» и «светлых» В- клеток ПО.

ФЕНОМЕН МИКРОАПОКРИНИИ
Прикапиллярная цитоплазма «светлой»
В-клетки.
СГ различной плотности выделяются в ПКП целиком.
БМ разрыхлены.
Справа внизу – хлинергическое н.о.

СМЕШАННАЯ КЛЕТКА В ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ
(MIXED CELLS)
Смешанная ацино – инсулярная А – клетка в составе периинсулярного ацинуса.
В одном участке цитоплазмы располагаются типичные А – гранулы, а структура цитоплазмы характерна для эндокринной А – клетки.
В других участках цитоплазмы – гранулы зимогена среди мембран ГЦС типичных для экзокринных панкреацитов.

СМЕШАННАЯ КЛЕТКА В ПАНКРЕАТИЧЕСКОМ ОСТРОВКЕ
Смешанная экзо – эндокринная клетка содержит и гранулы зимогена, и эндокринные А - и В –гранулы.
На вставке – А –, В – и «светлые» гранулы. Рядом с эндокринной А – гранулой - типичная для синтезирующей эндокринной клетки цистерна ГЦС с электронно плотным содержимым, на котором располагаются рибосомы.

СМЕШАННЫЕ КЛЕТКИ НА ПЕРИФЕРИИ ПО
Смешанные клетки на периферии панкреати-ческого островка.
На вставке - участок околоядерной цитоплазмы смешанной ацино-,
В -, D – клетки.
В-, D – и гранулы зимогена располагаются непосредствен -но друг возле друга.

СМЕШАННАЯ, АЦИНО – ОСТРОВКОВАЯ КЛЕТКА
Ацино - островковая (В-, А-, D-) клетка на периферии панкреатического островка. Цитоплазма клетки содержит и гранулу зимогена (в центре) и эндокринные гранулы основных цитотипов ПО. Слева – капилляр, вверху – две А- клетки.

СМЕШАННАЯ КЛЕТКА
Участок цитоплазмы смешанной ацино -, В – островковой клетки. Различная плотность сердцевины В - гранул отражает разные стадии формирования секрета. Рядом с эндокринными гранулами располагается гранула зимогена. БМ разрыхлена.

ФЕНОМЕН АЦИНО – ИНСУЛЯРНОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ НА УРОВНЕ СВЕТОВОЙ МИКРОСКОПИИ
(Паральдегидфуксин и трехцветная смесь Gomori. Об. 40x)

Lelio ORCI Institute of Histology and Embryology University of Geneva Medical School 1211 Geneva 4, Switzerland
Oscar Minkowski prize, Brussel, 1973)

ПАРАКРИННЫЕ ВЗАИМОВЛИЯНИЯ В ПО
(Unger, R.H., Dobbs, R. E., Orci, L., 1978)

ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ОСТРОВКИ В НОРМЕ (слева) И ПРИ СТИМУЛЯЦИИ (справа) ФУНКЦИИ ОСТРОВКОВЫХ В - КЛЕТОК

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ
САХАРНОГО ДИАБЕТА

Панкреат -
эктомические

✪ Mering и Minkowski,1889
(На собаках)
✪ Forschbach,1908
✪ Cоболев, 1901
✪ Houssay, 40е гг. ХХ века (американские жабы)

МЕРИНГ И МИНКОВСКИЙ
(Von Mering J, Minkowski O. Diabetes mellitus nach Pankreasexstirpation.
Centralblatt für klinische Medicin, Leipzig, 1889, 10 (23): 393-394. )
Josef, Baron von Mering (28 Feb.1849-5 Jan. 1908).
Германский врач. Работал в университете Страсбурга. Ассистировал Оскару Минковски при удалении панкреас у собак для изучения роли панкреас в жировом метаболизме. О.Минковски обратил внимание на развившиеся после панкреатэктомии симптомы диабета.
Oscar Minkowski (13 Jan 1858-18 Jan 1931).
Выдающийся германский патолог-экспериментатор и специалист в области внутренних болезней. Возглавлял кафедру внутренней медицины в Бреслау (1909-1926). Показал, что трансплантация кусочков панкреас подкожно после проведенной панкреатэктомии предотвращает развитие диабета.

Josef,Baron von Mering, Oscar Minkowski (1889)
? Типичная картина ИЗСД с истощением, астенией (несмотря на обильное питание), кетоацидозом, полиурией, полидипсией, полифагией, исчезновением запаса гликогена во внутренних органах и гибелью.
? Минковский далее показал, что
пересадка кусочка поджелудочной железы под кожу предохраняет панкреатэктомированное животное от СД.

ЭФФЕКТ ПАНКРЕАТЭКТОМИИ НА УРОВНИ ГЛЮКОЗЫ, СЖК И АЦЕТОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Форшбах (J.Forschbach, 1908)
на модели панкреатэктомии у собак
продемонстрировал, что
СД после панкреатэктомии может быть купирован при парабиотической связи кровеностной системы подопытной и интактной собак.

Леонид Васильевич Соболев
(27.02.1876 – 16.03.21)
Выпускник ВМА (1898) «лекарь с отличием». Адъюнкт при кафедре патанатомии ВМА.
Работал в терапевтической клинике Н.В.Сиротинина и в лаборатории И.П.Павлова.
В 1901 году Л.В. Соболев защитил диссертацию на тему «К морфологии поджелудочной железы при перевязке ее протока, при диабете и некоторых других условиях».
Приват-доцент кафедры патологической анатомии ВМА.

Л.В.Соболев (1901)
(27.02.1876-16.03.1921)
Перевязка выводного протока ПЖ ? аутолиз экзокринной части ?
ИЗСД не возникает.
Удаление островков у собак с атрофированной экзокринной частью ПЖ ? ИЗСД.
? вещество, нехватка которого есть причина возникновения ИЗСД, вырабатывается ПО.

Bernardo Alberto Houssay
(южноамериканские жабы)
Bernardo Houssay
Born April 10, 1887 (Buenos Aires,Argentina)
Died September 21, 1971 (aged 84)
NOBEL PRIZE FOR PHYSIOLOGY OR MEDICINE (1947)
✪Проявления СД значительно ослабевают при удалении аденогипофиза и надпочечников.
✪ Предварительная гипофизэктомия делает жаб более резистентными к диабетогенному эффекту панкреатэктомии.

✪ Cубтотальная резекция поджелудочной железы ведет к латентному сахарному диабету, который переходит у подопытного животного из скрытого в явный при нагрузке контринсулярными гормонами (тироидные, соматотропин, глюкокортикоиды), или при перекармливании углеводами.

ХИМИЧЕСКИЕ
МОДЕЛИ

АЛЛОКСАН
Избирательно некротизирует островковые В – клетки ? ИЗСД у крыс, мышей, кроликов и собак
(доказана роль В – клеток в продукции инсулина)
СТРЕПТОЗОТОЦИН
Избирательно повреждает островковые В - клетки у крысы ? ИЗСД

ДИТИЗОН
Воспроизводит «цинковые модели»: образует комплексы с цинком в секреторных гранулах В – клеток ? нарушение накопления инсулина и его секреции ? ИЗСД у кролика.
Данная модель воспроизводится лишь у кролика, островковые В – клетки которых особенно богаты цинком.
Это единственная чисто химическая модель.

ОСОБЕННОСТИ ЭФФЕКТА ХИМИЧЕСКИХ ДИАБЕТОГЕНОВ
ИЗСД снимается или ограничивается антилимфоцитарной сывороткой и иммунодепрессантами;

 ИЗСД
воспроизводится адоптивным переносом;

 ИЗСД не воспроизводится у бестимусных мышей;

 выраженность ИЗСД
достаточна только при наличии антигенов МНС
D3 и / или D4.

ВИРУСНЫЕ МОДЕЛИ
М – вариант вируса мышиного энцефаломиелита
в 40% случаев приводит к развитию аутоиммунного инсулита и как следствие – ИЗСД
NB! Модель блокируется тимэктомией и иммунодепрессией!

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ
МОДЕЛИ

Чистые линии китайских хомячков, мышей ККА, мышей OВ/OB И DB/DB, мышей AB/AB, колючих мышей, новозеландских мышей, песчаных крыс, крыс ВВ/BB (Biobreeding), мышей NOD (Non Obese Diabetic), крыс WBH / Kobe

СД 1 ТИПА (ИЗСД)
Мыши NOD:
генетическая аномалия экспресии антигенов
МНС II класса ? облегченная провокация аутоаллергии против В – клеток ? ИЗСД (развитие диабета приостанавливается неонатальной тимэктомией или иммунодепрессантами).

Животные характеризуются:
? Избыток Т – эффекторов.
? Дефицит супрессорных функций лимфоцитов.

Мышиные гены кодируют два типа белков II класса: IE (отвечают за нормальное течение супрессорной активности) и IA (отвечают за распознавание антигенов Т-клетками).

Мыши NOD:
1) НЕ ЭКСПРЕССИРУЮТ СВОИ IE БЕЛКИ;
2) НАСЛЕДУЮТ СИНТЕЗ IA БЕЛКА облегченная провокация аутоаллергии.

Lernmark &Williams (университет Вашингтона, Сиэттл) выявили ген lan 5, мутация в котором приводит к атаке иммунной системы на островковые В-клетки.
Ген, подобный lan 5 , располагается у человека в VII хромосоме.

PANCREATIC ISLET IN PANCREAS OF NORMAL MOUSE (left) AND IN MOUSE NOD (right, insulitis)

INSULITIS
(rat BB is a model of DM of I type)

СД 2 ТИПА (ИНСД)
Мыши ОВ и DB (модели первичного ожирения):
дефект гена лептина ? гиполептинемическое ожирение (ОВ) или
дефект лептинового рецептора ? гиперлептинемическое ожирение (DB) ? ожирение, инсулинорезистентность, ИНСД.

ОТКРЫТИЕ ИНСУЛИНА

МОЛЕКУЛА ИНСУЛИНА ЧЕЛОВЕКА

Nicolae Paulescu (30.10.1869-17.07.1931)
Румынский физиолог, профессор медицины, первооткрыватель инсулина ( “PANCREINE”):
грубый экстракт из ПЖ быка в соленой воде, очищенный HCl и NaOH.
В 1916г. вводил водный экстракт ПЖ собаке с диабетом и получил нормализацию уровня сахара крови. Успешно выделил антидиабетический гормон ПЖ – п а н к р е и н.
С 24 апреля по 23 июня 1921г. Опубликовал 4 статьи в румынском разделе Биологического общества в Париже:
The effect of the pancreatic extract injected into a diabetic animal by way of the blood.
The influence of the time elapsed from the intravenous pancreatic injection into a diabetic animal.
The effect of the pancreatic extract injected into a normal animal by way of the blood.

Подробное изложение результатов было опубликовано в Archives Internationales de Physiologie в 1921г. 10 апреля 1922г. был получен патент по. 6254 Румынского министерства промышленности и торговли на метод получения панкреина.
Через 8 месяцев после публикации работы PAULESKU появилась работа Frederick Grant Banting и John James Richard McLeod из университета Торонто (Канада) о нормализации уровня гликемии у больных диабетом собак при помощи экстрактов ПЖ. Они сделали ссылку на работу Паулеску, но допустили лжецитирование:
«"He [Paulescu] states that injections into peripheral veins
produce no effect and his experiments show that second
injections do not produce such marked effect as the first», но Паулеску об этом не писал.
Пока Паулеску получал патент на свой
метод в Румынии, Banting,Best, Соllip и McLeod
представили данные о применении очищенных
экстрактов на больных диабетом с амелиоративным
эффектом.
В 1923 г. Banting и МcLeod получили
Нобелевскую премию по медицине за открытие
инсулина.

НОБЕЛЕВСКИЕ ЛАУРЕАТЫ ПО МЕДИЦИНЕ ЗА 1923г.
Слева – Frederick Grant Banting, справа – John J. Richard MacLeod)
[edit]Biography

ЧЛЕНЫ ГРУППЫ ПО ВЫДЕЛЕНИЮ ИНСУЛИНА
(Слева – Charles H.Best, Feb.27 1899 – March 31, 1978;
справа – James B.Collip Nov 20, 1892 – June 19, 1965 )

САХАРНЫЙ
ДИАБЕТ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
(ОПРЕДЕЛЕНИЕ)
МУЛЬТИГОРМОНАЛЬНОЕ РАССТРОЙСТВО МЕТАБОЛИЗМА, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕЕСЯ
? нарастающей гипергликемией, ?глюкозурией,

? развитием осложнений, в основе которых - микроангиопатии, и
? нейропатией.

Первичный сахарный диабет составляет 95% всех случаев диабета и обусловлен
? деструкцией В-клеток ПО и абсолютной недостаточностью инсулина
или

? комбинацией первичной резистентности клеток-мишеней к инсулину, а В-клеток – к глюкозе и относительной недостаточностью инсулина.

Вторичный сахарный диабет, или диабетические синдромы, возникают вторично по отношению к
✪ панкреатическим причинам (хронический панкреатит, рак),
✪ эндокринным расстройствам
(синдром Кушинга, акромегалия, глюкагонома),

✪ медикаментам
(кортикостероиды, оральные контрацептивы),
✪ генетически обусловленным синдромам
(липодистрофии, атаксия-телеангиэктазия).

ПЕРВИЧНЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
I тип (инсулинзависимый, гипоинсулинемический, юношеский,ювенильный, IDDM)
1b – генетически обусловленный аутоиммунным процессом
1c – с первичным повреждением В-клеток экзогенными диабетогенами (химические, вирусы)
1a –обусловленный комбинацией (c + b)
II тип (инсулиннезависимый, гиперинсулинемический, взрослых, пожилого возраста, тучных, NIDDM)
II a - нетучных
II b - тучных
IIc – II типа в юношеском возрасте (MODY = maturity onset diabetes of the young)

КРИТЕРИИ СД 1 типа и СД 2 типа
1 тип
⮚ Абсолютная
Инсулиновая недостаточность
⮚ Аутоиммунный процесс против В – клеток ПО
⮚ Нет инсулинорезистентности
⮚ Нет связи с тучностью
⮚ Конкордантность однояйцевых близнецов 30 – 50%
⮚ Высокий риск кетоацидоза
2 тип
Относительная инсулиновая недостаточность
Нет аутоиммунного процесса против В – клеток ПО
Первичная инсулино-резистентность
Связь с тучностью
Конкордантность однояйцевых близнецов 90 – 100%
Низкий риск кетоацидоза

I ТИП

Два подтипа СД 1 типа
1а
★характеризуется наличием комбинации DQ/DR4
★отсутствует системная аутоиммунная полиэндокринопатия,
★ в патогенезе прослеживается инфекция
1b
★ характеризуется наличием комбинации DQ/DR3
★сопровождается развитием ИЗСД на фоне системного аутоиммунного органоспецифического поражения ряда эндокринных желез (аутоиммунная полиэндокринопатия)

Оба типа диабета при длительном хроничесом течении вызывают нарушения метаболизма, приводящие к вторичной ангиопатии.

Ежегодно 1% больных ИНСД становится типичными ИЗСД, что свидетельствует о возможности наслоения иммунопатологического процесса на инсулинорезистентность.

Гипергликемия усиливает экспрессию глутамат-декарбоксилазы – основного аутоантигена В-клеток у больных ИЗСД.

СД 1 типа составляет 10 – 20% всех случаев СД и особенно значим в детской и подростковой медицине.

Провокация аутоиммуного цитолиза В-клеток возможна только в организме генетически предрасположенных индивидуумов с наследственными особенностями регуляции иммунного ответа.

ГЕНЫ МНС, АССОЦИИРУЕМЫЕ С ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К СД 1 ТИПА
Гены, чья активность предрасполагает к заболеванию ИЗСД, располагаются в коротком плече 6-ой хромосомы, в области D, среди генов белков МНС II класса. Сочетание активных генов DQ/DR3 и DQ/DR4 характерно для ИЗСД. Гены DQ, обусловливающие нахождение аспарагиновой кислоты в 57 положении В – цепи, препятствуют возникновению ИЗСД.

PRESENTATION OF ANTIGENE (left) AND POSITION 57 OF AMINO ACID (right)

Будучи продуктом гена DQ, 57 – й аминокислотный остаток пространственно располагается в том участке В-цепи молекулы МНС II, который связывает представляемый пептид.

При наличии в этом положении не аспарагиновой, но иной аминокислоты (у человека –серина, аланина или валина) происходит перекрестная перзентация не своих и своих пептидов и провоцируется аутоиммунный процесс.

ПО БОЛЬНОГО ЮВЕНИЛЬНЫМ ДИАБЕТОМ
На последовательных серийных срезах при помощи иммунофлуоресцентной техники выявлены инсулин (а), глюкагон (b) и соматостатин (с).
Иммунофлуоресцентно выявляемые клетки панкреатического островка – это только глюкагон- и соматостатин- содержащие клетки.

ИЗМЕНЕНИЕ ВЗАИМОВЛИЯНИЙ ОСТРОВКОВЫХ КЛЕТОК В ПО ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

ОСЛОЖНЕНИЯ
САХАРНОГО
ДИАБЕТА

Острые осложнения –
КОМЫ.
Кома: патопроцесс, характеризующийся крайней степенью торможения ЦНС с отсутствием рефлекторных реакций, включая и нарушение жизненно важных висцеральных рефлексов.

Патохимическая основа всякой комы –
глубокая тканевая гипоксия ЦНС, приводящая к деполяризации нейронов и угнетению их возбудимости.

Комы при сахарном диабете:
диабетическая,
 гипер-гликемическая,
 гипо-
гликемическая.

 Диабетическая кома
(ацидотическая, кетонемическая).
Ключевое звено патогенеза - метаболический ацидоз, обусловленный прежде всего кетонами (ацетон, ацетоуксусная кислота, бета – окссимасляная кислота),
образующимися из избытка ацетил-Ко А.
Избыток ацетил-Ко А – результат плохой работы цикла Кребса.

Кетоацидоз типичен для ИЗСД. Для молодых больных кетоацидоз – основная причина смерти (0,5% – 15.5%).
Ведущее звено патогенеза кетоацидоза – особенность гормонального статуса
б-го: «нехватка инсулина / избыток глюкагона» и преобладание эффектов других контринсулярных гормонов
(КА, глюкокортикоидов, СТГ).

ИЗМЕНЕНИЯ В КРОВИ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ КОМЕ

Кома развивается постепенно (от12 -24 часов до нескольких суток).
В ее развитии выделяют 4 стадии:
1.Легкое кетоацидотическое состояние.
2. Выраженное кетоацидотическое состояние.
3.Тяжелое кетоацидотическое состояние.
4. Собственно кома.

Кома характеризуется:
ᴥ полной потерей сознания;
ᴥ дыханием Куссмауля;
ᴥ запахом ацетона в выдыхаемом воздухе;
ᴥ кожа сухая холодная;
ᴥ тонус глазных яблок резко снижен; зрачки сужены; ᴥ м-ра вялая расслаблена;
ᴥ пульс малый частый; гипотензия;
ᴥ развивается олигурия и анурия.

 Гипергликемическая кома
В большинстве случаев возникает у б-х ИНСД после 50 лет и относительно редко бывает у детей и юношей.
В 50% случаев развивается у лиц с нераспознанным или плохо леченным диабетом.

Ключевое звено патогенеза – гиперосмолярность.
Показатель осмолярности внеклеточной жидкости увеличивается до 500 мосмоль/л (норма 285-295 мосмоль/л).

Гиперосмолярность определяется:
гипергликемией
(быстро нарастающий избыток глюкозы крови
55-200 мМ/л);
 гипернатриемией
(уменьшение выделения натрия с мочой обусловлено повышением секреции альдостерона в ответ на дегидратационную гиповолемию и снижением почечного кровотока);

 гиперхлоремией;
 высоким остаточным азотом
(высокие уровни мочевины при ограничении диуреза);  повышенным содержанием общего белка сыворотки.

Гиперосмолярность → внутриклеточная дегидратация нейронов →
нарушение водного и электролитного равновесия → неврологическая симптоматика, гипоксия ЦНС →
потеря сознания.

Дегидратация → сгущение крови (Ht ? → концентрация Hb ?, ложный лейкоцитоз, концентрация факторов свертывания?) →

Возникновение множественных тромбозов и тромбоэмболия сосудов.
У многих больных формируется ТГС → закупорка почечных клубочков →
олигурия и даже анурия.

Клинически:
Обычно осложнение развивается в течение нескольких дней. Вначале отмечается полиурия, вслед за которой быстро возникают другие симптомы:

⮚Тахипноэ без запаха ацетона,
⮚ Двусторонний спонтанный нистагм, ⮚ Мышечный гипертонус,
⮚ Снижение сухожильных рефлексов,
⮚ Затемнение сознания, сопор, кома.

Лечение комы
1. Гипотонические растворы.
2. Малые дозы инсулина.
3. Антиацидотическая терапия.
4. Коррекция калиевого баланса.

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА
Гипогликемия – синдром, развивающийся при снижении содержания глюкозы крови ниже 3,8 мМ/л (80мг%).
Может наступить у б-го ИЗСД при ☯передозировке инсулина, чему способствуют пропуск прием а пищи или неожиданные физические упражнения (усиление поглощения глюкозы мышцами).

Помимо этого, возможны и другие механизмы:
☯ снижение способности своевременно увеличивать уровни контринсулярных гормонов (КА, глюкагон) в ответ на умеренное снижение уровней глюкозы крови вследствие автономной нейропатии.

☯ Вторичный гипопитуитаризм ослабляет ответ на гипогликемию (результат микроангиопатии сосудов портальной системы гипофиза).

☯ ?времени циркуляции инсулина (1) и ? почечного порога для глюкозы (2) на фоне диабетического нефросклероза и формирующейся ХПН
(феномен Зуброды-Дана).

☯ Аутоиммунная недостаточность ф-ции коры надпочечников (если ИЗСД сопровождается аутоиммунной полиэндокринопатией).

☯ Аутоантиидиотипические антитела против эпитопов активного центра антител к инсулину.
Активация рецепторов такими антителами может вызвать гипогликемию у б-го, соблюдающего все рекомендации и не нарушающего диету.

Патогенез гипогликемической комы
Вне зависимости от причины гипогликемии развиваются типовые последствия.
При уровнях глюкозы до 3 мМ/л (гипогликемия как стрессор) на фоне гиперсекреции глюкагона и катехоламинов развивается нервозность, тремор, потливость, чувство голода, дезориентация, галлюцинации.

При уровнях глюкозы 3 – 2,5 мМ/л ограничение выработки АТФ в нейронах обусловливает снижение
активности K/Na- и Ca/Mg- насосов ? утрата ионных градиентов ?деполяризация мембран клеток ЦНС ? клонические судороги
? потеря сознания.

Хронические
осложнения

Хронические осложнения –
причина инвалидизации и преждевременной смерти больных.
В среднем они появляются спустя 15 -20 лет после возникновения гипергликемии.

Хронические осложнения
это, прежде всего, - диабетические ангиопатии:
 микро - и
 макроангиопатии.

Основу всех хронических осложнений составляют микроангиопатии:
поражение капилляров, венул, артериол.

Микроангиопатии лежат в основе диабетической
ретинопатии,
 ангионефропатии
(nephropatia diabetica),
 периферической ангиопатии,  нейропатии.

Сочетание
✪ СД,
✪ ретинопатии, ✪ артериальной гипертензии и ✪ диабетического очагового гломерулосклероза –
синдром
Киммельстиля – Уилсона (1936)
(Kimmelstiel-Wilson syndrome).

При микроангиопатии основные изменения происходят в БМ капилляров (в процесс вовлекаются все капилляры, имеющие БМ, = универсальная капилляропатия).

Для микроангиопатии характерно:
аневризматические изменения капилляров,
 утолщение стенки артериол, капилляров и венул за счет накопления в БМ ШИК-положительных веществ (гликопротеиды, нейтральные МПС),

 пролиферация эндотелиоцитов и перителия,
 десквамация эндотелиоцитов в просвет сосуда,  тучноклеточная реакция в периваскулярной ткани.

Макроангиопатии:
хроническая ИБС,
 нарушения мозгового кровообращения,
облитерирующий атеросклероз нижних конечностей,
 облитерирующие поражения сосудов другой локализации.

Для макроангиопатии (ранний распространенный атеросклероз)
характерно:
изменения в сосудах крупного калибра,
 изменения в сосудах среднего калибра,
 изменения в сосудах vasa vasorum.

В течении СД имеет место комбинированная ангиопатия с преобладанием микроангиопатии в молодом возрасте и макроангиопатии после 30-40 лет.
Макроангиопатия проявляется как быстро прогрессирующий атеросклероз.

ПАТОГЕНЕЗ
ангиопатий:
метаболическая теория,
 иммуно-патологическая теория

метаболическая теория
1. В условиях недостатка инсулина глюкоза превращается в сорбит (альдоредуктаза), а сорбит – во фруктозу (сорбит ДГ) →возрастание осмотического давления → внутриклеточная гипергидратация (клетка накапливает натрий и теряет калий, нарушается поступление в клетку аминокислот) → нарушение образования и использования АТФ.

2. В условиях гипергликемии нарастает активность гликозилтрансферазы → усиление синтеза гликопротеинов → возрастание содержания гидроксилизина и гликопротеинов в БМ ? утолщение БМ.

3. В условиях гипергликемии возрастает синтез нейтральных МПС и их отложение в стенке сосуда.

4. В условиях гипергликемии
в 2-3раза возрастает содержание гликозилированного Нb (в норме 4-6%)→ развитие гистотоксической гипоксии → расширение венозного конца капилляров, возрастание проницаемости сосудистой стенки, возникновение мешотчатых расширений стенок капилляров.

5. Изменение состава крови и замедление скорости кровотока обсловливают склонность к тромбообразованию (тромбофилия).

Tr б-го СД:
 в условиях недостатка инсулина отсутствует стимуляция инсулиновых рецепторов на Tr ,
склонны к агрегации и р-ции освобождения,
 усиленно образуют PG и тромбоксаны.

 иммуно-
патологическая теория
Фактор, повреждающий эндотелиоциты, - иммунные комплексы
ИК, содержащие Insulin, обнаружены в стенке микрососудов, где также найдены депозиты, содержащие Ig G,M, фракции комплемента, фибрин, альбумин, фибронектин, коллаген, ЛПОНП.
При диабетической микроангиопатии закономерно обнаруживаются Ig к
коллагену IV типа.

Между уровнем циркулирующих ИК и степенью проявления микроангиопатии установлена положительная корреляция). → В основе диабетической микроангиопатии лежит ИК – васкулит.

ИК способны активировать Tr → усиленное выделение факторов роста
→усиление митогенеза и пролиферации эндотелиоцитов и гладких миоцитов → последующее усиление синтеза ими коллагена и гликозаминогликанов БМ.

ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Диабетический гломерулосклероз с нефротическим синдромом (PAS)

ГЛАЗНОЕ ДНО ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА

Исходы некоторых осложнений СД:
Ретинопатия → Слепота
 Нефропатия → ХПН
 Нейропатия → Ампутация