Цитолиз при беременности: дифференциальная диагностика и лечение, основанное на доказательствах

ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ
С
Адаптировано из Введение в гепатологию/Юджин Р. Шифф. Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. под ред. В.Т. Ивашкина, А. О. Буеверова, М.В. Маевская.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011г. - 704 с. - (Серия “Болезни печени по Шиффу”).

ПРИЧИНЫ ПОВЫШЕНИЯ АЛТ И АСТ
Печеночные(АСТ>АЛТ): алкогольная болезнь печени, цирроз, ишемический гепатит, застойная гепатопатия, синдром Бадда-Киари, повреждение печеночной артерии, полное парентеральное питание
Печеночные (АЛТ>АСТ): неалкогольная жировая болезнь печени, острые и хронические вирусные гепатиты, лекарственное поражение печени, токсическое поражение печени, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, метастазы, сепсис, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит альфа1-антитрипсина, острая обструкция общего желчного протока, целиакия, травма или операция, миелопролиферативные заболевания, HELLP-синдром, острая жировая печень беременных, внутрипеченочный холестаз беременных
Внепеченочные: повреждение скелетных мышц, повреждение миокарда, заболевания щитовидной железы, гемолиз, надпочечниковая недостаточность, макро-АСТ, тепловой удар, неукротимая рвота беременных, интенсивная физическая нагрузка
Адаптировано из ACG Clinical Guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Paul Y. Kwo, Stanley M. Cohen, Joseph K. Lim.Am J Gastroenterol 2017; 112: 18-35

Беременность
I триместр
II триместр
III триместр
Заболевания печени de novo
Интеркуррентные заболевания печени
п/р
период
Внутрипеченочный холестаз беременных
Преэклампсия/HELLP-синдром
Острая жировая печень беременных
Hyperemesis gravidarum
Роды

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ БЕРЕМЕННОЙ ЖЕНЩИНЫ С ПОВЫШЕНИЕМ ПЕЧЕНОЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ (I триместр)
Жалобы: слабость, утомляемость, тошнота, рвота, повышение температуры тела, желтуха, кожный зуд, сыпь
Анамнез: срок беременности, заболевания ЖКТ в анамнезе, лекарственный анамнез за ближайшие 6 месяцев
Осмотр: желтуха, сыпь, стигмы хронического заболевания печени, гепатоспленомегалия, признаки печеночной энцефалопатии
Лабораторный контроль: Hb, Tr, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, альбумин, МНО, ПВ
Иск.: вирусные гепатиты, лекарственное поражение печени (отмена ЛС)
Другое: ANA, ASMA, anti-LKM, IgG, церулоплазмин, обмен Fe
Поражение печени, ассоциированное с беременностью (I-II триместр): неукротимая рвота беременных
HAV IgM; HEV IgM; HBs Ag, a-HBcore IgM; IgM CMV; a-VCA IgM EBV, a-EA EBV IgG; + УЗИ ОБП
Снижение массы тела ≥ 5%, дегидратация, выраженная кетонурия

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ БЕРЕМЕННОЙ ЖЕНЩИНЫ С ПОВЫШЕНИЕМ ПЕЧЕНОЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ (II, III триместр)
Жалобы: слабость, утомляемость, тошнота, рвота, повышение температуры тела, повышение АД ≥ 140 и 90 mm Hg, желтуха, кожный зуд, сыпь
Анамнез: срок беременности, заболевания ЖКТ в анамнезе, лекарственный анамнез за ближайшие 6 месяцев
Осмотр: желтуха, сыпь, стигмы хронического заболевания печени, гепатоспленомегалия, экскориации, АД ≥ 140 и 90 mm Hg, признаки энцефалопатии
Лабораторный контроль: Hb, Tr, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, альбумин, МНО, ПВ, протеинурия, маркеры ПЭ
Поражение печени, ассоциированное с беременностью: ВХБ, HELLP, острая жировая печень беременных, преэклампсия, эклампсия
Иск.: вирусные гепатиты, лекарственное поражение печени (отмена ЛС)
Другое: ANA, ASMA, anti-LKM, IgG, церулоплазмин, обмен Fe
HAV IgM; HEV IgM; HBs Ag, a-HBcore IgM; IgM CMV; a-VCA IgM EBV, a-EA EBV IgG; + УЗИ ОБП

Дифференциальная диагностика ВХБ, HELLP - синдрома, острой жировой печени беременных
EASL Clinical guidelines: management of cholestatic liver disease, 2009

По количеству лабораторных отклонений
полный (все 3 признака: МАГА, цитолиз, тромбоцитопения)
парциальный (1 или 2 признака)
II. Классификация Tennessee
Тr <100.000 тыс
ЛДГ > 600 Ед/л
АСТ > 70 Ед/л
III. Классификация Mississippi (по уровню тромбоцитов)
I класс: < 50.000 тыс. (АСТ, АЛТ > 70 Ед/л, ЛДГ > 600 Ед/л)
II класс: 50.000-100.000 тыс. (АСТ, АЛТ > 70 Ед/л, ЛДГ > 600 Ед/л)
III класс: 100.000 - 150.000 тыс. (АСТ, АЛТ > 40 Ед/л, ЛДГ > 600 Ед/л)
Классификация HELLP-синдрома

Клинические рекомендации
EASL Clinical guidelines: management of cholestatic liver disease, 2009
УДХК 10-20 мг/кг - терапия первой линии - уменьшает кожный зуд и улучшает лабораторные показатели (I/B1), однако нет достаточных данных, что УДХК защищает от неонатальных осложнений (II-1/C2)
SAMe менее эффективен, чем УДХК, но может иметь дополнительный эффект
при неэффективности терапии первой линии возможно увеличение дозы УДХК до 25 мг/кг или использование комбинации УДХК+SAMe
возможно рассмотрение назначения рифампицина на индивидуальной основе
ГКС не могут быть адекватным лечением ВХБ
топические эмоленты безопасны, но их эффективность неизвестна
RCOG Green-top Guideline No 43. Obstetric Cholestasis, 2011
УДХК уменьшает кожный зуд и улучшает лабораторные показатели (A/1+)
необходимо проинформировать женщину, что нет достаточного количества исследований касательно того, что УДХК защищает от преждевременных родов и безопасен для плода и новорожденного (A/1+)

Клинические рекомендации
RCOG Green-top Guideline No 43. Obstetric Cholestasis, 2011
недостаточно исследований подтверждающих, что SAMe эффективен в отношении контроля материнских симптомов или улучшения исходов со стороны плода, и его прием не рекомендуется (A/1+)
местные средства (например, крем с ментолом), нет исследований поддерживающих или опровергающих их эффективность, согласно клиническим наблюдениям способны уменьшать кожный зуд у некоторых женщин (С)
применение дексаметазона не является первой линией в лечении, не должно быть вне рамок рандомизированного исследования, назначается только после обстоятельной беседы с женщиной (D)
По показаниям (↑ ПВ) может быть рекомендован прием витамина K 5-10 мг/сутки
ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy, 2016
УДХК 10-15 мг/кг - первая линия в лечении ВХБ

Клинические рекомендации
SA Maternal & Neonatal Community of Practice Clinical Guideline: Obstetric Cholestasis, 2016
первая линия: УДХК 750 мг/сут , при тяжелом холестазе (ОЖК > 40 мкмоль/л) 1500 мг/сут, в резистентные случаях 2250 мг/сут
вторая линия Рифампицин 300 мг *2 раза/сут
активированный уголь и холестерамин могут использоваться для связывания желчных кислот в кишечнике, однако есть неблагоприятные эффекты (↑ ПВ). Необходимы дальнейшие исследования
цетиризин 10 мг 1-2 р/сутки или прометазин 25 мг/сутки могут быть эффектны при купировании кожного зуда
витамин К 10 мг 1р/сутки при ↑ ПВ
местные средства (например, крем с ментолом), ванны с бикарбонатом натрия (симптоматическое лечение кожного зуда)

Interventions for treating cholestasis in pregnancy (The Cochrane Collaboration)
21 исследование, 1997 женщин
11 схем лечения, 15 пар сравнения
препараты: плацебо, УДХК, SAMe, гуаровая камедь, активированный уголь, дексаметазон, шалфей, 2 травяных отвара (Danxiaoling,Yiganling - китайская народная медицина)
исходы: первичные (кожный зуд,преждевременные роды, дистресс/асфиксия/неонатальная гибель плода), вторичные (концентрация ОЖК, АЛТ, частота к/с, кровотечения в послеродовом периоде, побочные эффекты ЛП, попадание мекония в околоплодные воды, спонтанные или ятрогенные роды до 37 недели, необходимость наблюдения новорожденного в отделении интенсивной терапии)
Interventions for treating cholestasis in pregnancy (Review). 2013. The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd

Общие выводы
существует доказательство эффективности УДХК в уменьшении кожного зуда, однако этот эффект выражен не сильно
необходимо информировать женщин о том, что нет достаточных доказательств, что прием УДХК улучшает перинатальные исходы
нет достаточных данных чтобы рекомендовать SAMe, активированный уголь, гуаровую камедь, дексаметазон, холестирамин, травы китайской народной медицины для лечения женщин с ВХБ
Interventions for treating cholestasis in pregnancy (Review). 2013. The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd

Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis
9 рандомизированных контролируемых исследований (3 двойные слепые)
454 пациентки
конечные точки:
полное разрешение кожного зуда
уменьшение кожного зуда (полное разрешение кожного зуда/его уменьшение более чем на 50%)
нормализация АЛТ
уменьшение АЛТ < 50%
уменьшение концентрации ОЖК < 50%
спонтанные или ятрогенные роды до 37 недели беременности
спонтанные преждевременные роды
дистресс-синдром плода (асфиксия/меконий в околоплодных водах)
внутриутробная гибель плода
дистресс-синдром новорожденных
оценка по шкале Апгар <7 на 5 минуте
госпитализация новорожденного в блок интенсивной терапии
Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. Gastroenterology 2012;143-1492-1501

Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis
Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. Gadtroenterolgy 2012;143-1492-1501

Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. Gadtroenterolgy 2012;143-1492-1501
Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis
кожный зуд

Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis
снижение уровня АЛТ
Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. Gadtroenterolgy 2012;143-1492-1501

Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis
снижение уровня ОЖК
Efficacy of Ursodeoxycholic Acid in treating Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. Gastroenterology 2012;143-1492-1501

Ursodeoxycholic Acid and S-adenosylmethionine for the treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-Analysis
5 рандомизированных исследований (311 пациентов)
Оценивались следующие критерии: кожный зуд, общий билирубин, общие желчные кислоты, АЛТ, АСТ, преждевременные роды, частота оперативных родов, меконий в околоплодных водах
Основные выводы:
УДХК в сравнении с SAMe в значительно большей степени уменьшает кожный зуд, уровень ОЖК, АЛТ и частоту преждевременных родов
Комбинированная терапия УДХК + SAMe в большей степени снижала уровень общего билирубина, АСТ и частоту преждевременных родов
Ursodeoxycholic Acid and S-adenosylmethionine of the treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-Analysis. Hepat Mon. 2016 Aug; 16(8) e38558