Эстрогены при беременности. Назначение Off Label

Синтез стероидных гормонов

Регуляция фолликулогенеза

Эстрогены и их синтетические аналоги
● Природные стероиды (эстрадиол, эстрон, эстриол);
● Эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (эстрадиола валерат, эстропипат, полиэстрадиола фосфат, коньюгированный эстроген, эстрадиола бензоат, эстрадиола дипропионат);
● Синтетические стероиды (этинилэстрадиол, местранол, квинэстрол);
● Синтетические вещества нестероидной структуры (диэтилстилбестрол, диенэстрол, бензэстрол, гексэстрол, метэстрол, металенестрил, хлоротрианизен).
Эстрогены в репродуктивной медицине. Рекомендации для практического применения.2017

Рекомендательный список
Решетько О. В. Фармакологическая безопасность при беременности: систематический обзор применения потенциально тератогенных лекарственных средств,2017

Определение категорий потенциального риска лекарственных средств согласно классификациям FDA (США), FASS (Швеция) и ADEC (Австралия)

Диэтилстилбестрол(DES) и аденокарцинома
FDA запретил DES в 1971 году, когда сообщили о нескольких случаях аденокарциномы влагалища и шейки матки у молодых женщин, чьи матери принимали DES.
У женщин ,чьи матери получали DES во время беременности, риск развития этого типа рака возрастал в 40 раз.
Заболеваемость раком молочной железы увеличилась у самих матерей .
Palmer JR, Wise LA, Hatch EE, et al. Prenatal diethylstilbestrol exposure and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Troisi R, Hatch EE, Titus-Ernstoff L, et al. Cancer risk in women prenatally exposed to diethylstilbestrol.

Ситетические эстрогены и рак
Exposure to female hormone drugs during pregnancy: effect on malformations and cancer
E Hemminki,M Gissler, and H Toukomaa
Ретроспективное исследование 2052 женщин, подвергшихся воздействию гормональных препаратов, 2038 контрольных наблюдений и 4130 детей , обследованы в родильных домах в Хельсинки с 1954 по 1963 год
E Hemminki, M Gissler and H Toukomaa
British Journal of Cancer (1999) 80(7), 1092–1097.

Результат

Эстрогены и стероидогенез в гонадах
Estrogen effects on fetal and neonatal testicular development Ge´raldine Delbe`s ,review,2006

Этинилэстрадиол и риск рака молочной железы
Assis S, Warri A, Cruz MI, et al. High-fat or ethinyl-oestradiol intake during pregnancy increases mammary cancer risk in several generations of offspring. Nat Commun. 2012;3:1053.

РАРЧ
В случае наступления беременности на фоне приема низкодозированных одно- и многофазных препаратов (как правило, это КОК, нет оснований ни для прерывания беременности, ни для проведения инвазивной диагностики.
В случае наступления беременности на фоне приема высокодозированных препаратов также нет показаний к прерыванию беременности по критерию риска тератогенности.
В этой ситуации возможно использование дополнительных методов диагностики состояния плода и течения беременности
РАРЧ,2017

Дивигель (синтетический 17β-эстрадиол)
Заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена; лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.
Прогинова (эстрадиола валерат)
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при климактерических расстройствах, инволютивных изменениях кожи и мочеполового тракта, депрессивных состояниях в климактерическом периоде, а также симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или стерилизации. Профилактика постменопаузального остеопороза
Эстрожель (эстрадиола гемигидрат)
Эстрогендефицитные состояния (ощущение жара, потливость, нарушения сна, головокружение, раздражительность, атрофические изменения органов
урогенитальной системы), постменопаузный остеопороз (профилактика).
Показания к применению эстрогенов (инструкция)

Противопоказания к применению эстрогенов
Дивигель
Причины немедленного прекращения терапии: в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или …злокачественные опухоли молочной железы и эндометрия, тяжелые нарушения функции печени, маточные кровотечения неясной этиологии, тромбоэмболические заболевания, беременность.
РЛС

Показания к применению эстрогенов для ВРТ
• Основная мишень – эндометрий
• Поддержка ранних сроков беременности
• Подготовка яичников к стимуляции

Поддержка лютеиновой фазы и риск кровотечения в цикле ЭКО

Исходы беременности в зависимости от толщины эндометрия

Влияние уровня эстрадиола на исход ЭКО
Уровень эстрадиола коррелирует с количеством полученных ооцитов и эмбрионов хорошего качества.
Частота наступления беременности статистически значимо не отличается в группах с высоким, средним и низким уровнем эстрадиола.

Влияние уровня эстрадиола на исход ЭКО

Высокий уровень эстрадиола не оказывает неблагоприятного влияния на исход ЭКО
Taiwanes Obctetric et Gyn.2007

Анализ 15 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 2406 циклов ЭКО, не выявил повышения частоты наступления клинической беременности у женщин, принимавших прогестерон + эстрадиол перорально по сравнению с женщинами, принимавшими только прогестерон.

Частота наступления беременности в зависимости от дозы эстрогенов

Таким образом,
препараты эстрогенов относятся к Х-категория по FDA применение их во время беременности – Off Label.
Назначение по показаниям в рамках подготовки к ВРТ.
Информированное согласие женщины.