Фармакокинетика лекарственных веществ

Фармакокинетика лекарственных веществ
Фармакокинетика греческое слово, PHARMACON – лекарство, KINEO – двигать.
ФАРМАКОКИНЕТИКА (ФК) – один из основных разделов фармакологии, изучающий движение лекарств, а именно, в количественном плане описывает (характеризует):
абсорбцию (всасывание)
распределение
биотрансформацию (метаболизм)
экскрецию (выведение) лекарственных средств из организма
Другими словами, ФК – изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме.

Пути введения:
Энтеральные:
пероральный
сублингвальный
суббукальный
дуоденальный
ректальный

Пути введения:
Парантеральные:
Инъекционные:
внутривенный
подкожный
внутримышечный
внутрикожный
внутриартериальный
субарахноидальный
внутриполостной

Пути введения
Парантеральные:
Неинъекционные:
ингаляционный
интраназальный
трансдермальный
введение в наружный слуховой проход
введение в конъюктивальный мешок
интравагинальный
электрофорез

ЛВ связанное
с белками
крови
Общая схема фармакокинетических процессов

АБСОРБЦИЯ – всасывание
В фармакокинетике абсорбцией называется прохождение, проникновение через биологические мембраны лекарств (т.е, процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток)
По сути клеточные мембраны представляют собой биологические "преграды" организма для лекарственного препарата.
Как известно из курсов биологии, гистологии и биохимии, молекулярное строение биологических мембран преимущественно представлено липидным слоем.

Все механизмы абсорбции можно разбить на 2 большие группы:
1-ая группа - ПАССИВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, осуществляемые по градиенту концентрации веществ (из мест с большим концентрационным потенциалом в область более низкой концентрации), без затраты энергии

Пассивные механизмы подразделяются на несколько групп, из которых наиболее важные 2:
1. Фильтрация через поры мембран, через каналы (пассивная диффузия через так называемые «водные поры»
эпидермис
эпителий слизистой оболочки ЖКТ
роговица
эндотелий капилляров.
Фильтрация через поры мембран зависит от гидростатического и осмотического давления.
Данный механизм абсорбции для фармакологии мало значим, так как большинство современных лекарств имеет большой молекулярный вес.

2. Пассивная диффузия прямо через мембраны клеток по градиенту концентрации путем растворения в липидах мембран.
Тонкая кишка (главным образом)
Толстая и прямая кишка (дополнительно)
Это основной, наиболее значимый и частый механизм (не требует энергии), так как для большинства лекарств характерна большая растворимость в липидах, чем в воде.
Лекарство должно быть липофильно, то есть должно быть со слабой степенью ионизации, т.е, мало ионизировано.
Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водо-растворимостью.

Таким образом, скорость и степень всасывания лекарств, например, в ЖКТ зависят от того, является ли вещество преимущественно водорастворимым (ионизированным, диссоциированным) или жирорастворимым (неионизированным), т.е, является ли лекарство слабой кислотой или слабым основанием.

Факторы, влияющие на всасывание из ЖКТ:
рН в просвете желудка и кишечника
Время опорожнения желудка и время прохождения пищи через кишечник
Площадь поверхности ЖКТ
Заболевания ЖКТ
Кровоток в кишечнике

Анатомо-физиологические особенности желудочно-кишечного тракта ( у детей)
Слизистая оболочка полости рта богата кровеносными сосудами (легко ранима)
Секреторный аппарат желудка у детей 1-го года жизни развит недостаточно, в слизистой оболочке желудка у них меньше желез, чем у взрослых, и функциональные способности их низкие.
Состав желудочного сока у детей такой же, как у взрослых (соляная кислота, молочная кислота, пепсин, липаза и др.), но кислотность и ферментативная активность более низкие, что определяет низкую барьерную функцию желудка и рН желудочного сока (4-5, у взрослых 1,5-2,2)
Моторика желудка у детей первых месяцев жизни замедлена, перистальтика вялая.

Кишечник. Особенностью кишечника у детей является лучшее развитие циркулярной мускулатуры, чем продольной, что предрасполагает к спазмам кишечника и кишечной колике
Секреторный аппарат кишечника к моменту рождения ребенка в целом сформирован, в кишечном соке находятся те же ферменты, что и у взрослых (энтерокиназа, щелочная фосфатаза, липаза, эрипсин, амилаза, мальтаза, лактаза, нуклеаза и др.), но активность их низкая.
РН сока двенадцатиперстной кишки у детей раннего возраста слабокислый или нейтральный.
Особенности строения кишечной стенки и большая ее площадь определяют у детей раннего возраста более высокую, чем у взрослых, всасывательную способность и вместе с тем недостаточную барьерную функцию из-за высокой проницаемости слизистой оболочки, в т.ч. для лекарственных средств

Другие факторы, влияющие на всасывание из ЖКТ:
2. Инактивация ферментами ЖКТ - белковые или полипептидные вещества (кортикотропин, вазопрессин, инсулин и др.), а также некоторые гормональные препараты (прогестерон, тестостерон, альдостерон).
3. Метаболизм препарата кишечной микрофлорой
4. Объем и состав пищи, интервал времени между едой и приемом лекарств:
молоко, соли железа, ионы Ca , Mg, Fe (яблоки), а также высокое содержание жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина, изониазида, но повышают всасывание гризеофульвина;
соли желчных кислот могут замедлить всасывание при образовании нерастворимых комплексов (например, нистатин, полимиксин, ванкомицин).
прием различных соков приводит к сдвигу pH в кислую сторону, что приводит к распаду кислото-неустойчивых лекарств (эритромицин).
5. Химико-физическое строение ЛВ. Миорелаксанты - препараты, содержащие четырехвалентный атом азота N, (тубокурарин, дитилин и др.) совершенно не проникают через липидный слой клеток, а поэтому их необходимо вводить только внутривенно.
6. Лекарственная форма и агрегатное состояние (время дезинтеграции и растворения таблетки, наличие примесей в составе таблетки или оболочки) – ЛВ в дисперсной форме или эмульгированные, всасываются лучше.

2 – ая группа - АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ лекарственных средств
Проникновение лекарств через биологические мембраны клеток идет, в отличие от пассивных механизмов, с затратой метаболической энергии и осуществляется против градиента концентрации.
АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ (облегченное всасывание). предполагает, что всасывание происходит с помощью специальных белковых переносчиков
Так осуществляется перенос аминокислот (сахаров, пиримидиновых оснований) через ГЭБ, плаценту, слабых кислот - в проксимальных канальцах почек.
Важно помнить, что влиять на активный транспорт мы практически не можем.

Пиноцитоз. ЛС, молекулярная масса которых превышает 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза, т.е. поглощения внеклеточного материала мембранными везикулами.
Данный процесс особенно важен для ЛС полипептидной структуры, а также, комплекса цианокобаламина (вит. В-12) с внутренним фактором Касла.
В ротовой полости и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы.
В тонком кишечнике - наличие всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит от лекарственного средства.
Кожа, толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации.

II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ
После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани.
Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно:

Распределение препараты в организме
1 фаза
зависит от кровотока:
Поступление в органы с хорошим кровоснабжением (сердце, печень, мышцы)
2 фаза
зависит от связывания с белками
Основные связывающие белки:
альбумины (ЛС - кислоты)
альфа1 - кислый гликопротеин (ЛС - основания)

Факторы, влияющие на распределение ЛС
I. Растворимость в липидах ЛС:
Определяет способность его проникать через биологические барьеры –
стенку капилляров
клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров (гематоэнцефалический и плацентарный барьеры).
средства для наркоза могут образовывать жировые депо и др.

II. Интенсивность регионарного кровотока
III. Сродства препарата к тем или иным тканям
Йод в тканях щитовидной железы
Тетрациклины избирательно накапливаются в костной ткани, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску. хелаты (hela - клешня рака)
IV. Степень связывания с белками плазмы крови

От степени сродства (аффинитета), то есть силы связывания лекарства с белком зависит:
1) скорость поступления лекарственного вещества в ткани.
2) длительность их действия.
3) различие эффектов лекарственных веществ у людей с различной патологией (голодании, при лучевой болезни).

Т.о, резервуарами ЛС в организме являются:
Клетки (макролиды)
Жировая ткань (амиодарон)
Кости (тетрациклины)
Трансцеллюлярные резервуары (ЖКТ, ликвор)
Белки плазмы

V. Тканевые барьеры
Гематоэнцефалический
Гематоофтальмический
Капсула предстательной железы
Клеточные мембраны

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
Какова же дальнейшая судьба лекарственных средств в организме?
После всасывания и распределения препараты могут:
1) метаболизироваться под влиянием адекватных ферментов;
2) изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов;
3) могут выводиться из организма (или экскретироваться) в неизменном виде.

Метаболизм
Метаболизм - процесс химического изменения ЛС в организме
Реакции I типа (несинтетические):
- окисление микросомы
- восстановление печени
- гидролиз
- комбинация процессов

Метаболизм
Реакции II типа (синтетические, конъюгации)
Глюкуронирование - микросомы печени
Аминоконьюгация
Ацетилирование
Сульфоконьюгация Метилирование

Биотрансформация ксенобиотика может происходить не только в печени, но и в других органах, в частности, в клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Весь же комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в системный кровоток, называется пресистемной элиминацией

Печень у детей относительно большая, у новорожденных она составляет около 4% массы тела (у взрослых - 2% массы тела).
У детей раннего возраста желчеобразование менее интенсивное, чем у детей более старшего возраста.
Желчь детей больше содержит таурохолевой (является антисептиком), чем гликохолевой кислоты.

Экскреция
Процесс выделения из организма препарата или его метаболитов без дальнейшего изменения их химической структуры
Почки
Печень/желчь Энтерогепатическая
Кишечник циркуляция
Слюна
Кожа
Слезы
Грудное молоко
Выдыхаемый воздух

Препараты, почечная экскреция которых увеличивается при изменении рН мочи
Кислая рН
Аминогликозиды
Кодеин
Морфин
Рифампицин
Хинидин
Хлорохин
Щелочная рН
Барбитураты
Салицилаты
Фенилбутазон
Пенициллины
Сульфаниламиды
Тетрациклины