ГЦР

АКТУАЛИЗАЦИЯ ПРОБЛЕМЫ

Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, − 2021. − илл. − 252 с. ISBN 978-5-85502-268-1
Заболеваемость и смертность от ГЦК в РФ
за последние 10 лет неуклонно растут
Динамика заболеваемости ГЦК
Динамика смертности от ГЦК
Увеличение
заболеваемости
на 38,6%
2020
8 957
новых случаев
Увеличение
смертности
на 26,8%
2010
6 464
новых случаев
2010
8 382
летальных исходов
10 625
летальных исходов
2020
≥

Почти 7 из 10 пациентов не доживают до второго года
с момента постановки диагноза
Злокачественные новообразования печени
3%
4%
13%
23%
Выживаемость на 1 году после установки диагноза
33%
Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, − 2021. − илл. − 252 с. ISBN 978-5-85502-268-1

19%3‡
11%4‡
5%6§
4%5§
Системная лекарственная терапия продемонстрировала ограниченную эффективность в лечении неоперабельной ГЦК в РФ до 2020 года
ГЦК –гепатоцеллюлярная карцинома; ОВ – общая выживаемость; ЧОО – частота объективного ответа ‡Обзор исследователя по ГЦК согласно mRECIST. §Обзор исследователя согласно RECIST 1.1;
1. Llovet et al. N Engl J Med 2008; 2. Yau et al. ESMO 2019. Тезисы доклада LBA38; 3. Kudo et al. Lancet 2018; 4. Bruix et al. Lancet 2017; 5. Abou-Alfa et al. N Engl J Med 2018; 6. Zhu et al. Lancet Oncol 2019
Медиана ОВ, мес.
Ни одна из терапий НЕ СМОГЛА ПОКАЗАТЬ ПРЕВОСХОДСТВО в регистрационном исследовании
ЧОО, %
2%1

На комбинации атезолизумаб + бевацизумаб медиана общей
выживаемости впервые превысила 19 месяцев!
ГЦК –гепатоцеллюлярная карцинома; ОВ – общая выживаемость; ЧОО – частота объективного ответа
1. Llovet et al. N Engl J Med 2008; 2. Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021
Медиана ОВ, мес.
ВПЕРВЫЕ ПРЕВОСХОДСТВО над сорафенибом БЫЛО ДОСТИГНУТО на комбинации атезолизумаб + бевацизумаб2
ЧОО, %
302%
21%
Атезолизумаб +
бевацизумаб/сорафениб

Комбинация атезолизумаб+ бевацизумаб в российских клинических рекомендациях
https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/07/rak-pecheni-gepatoczellyulyarnyj.pdf (дата обращения: 19.07.2022)
https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/1_3 (дата обращения: 22.07.2022)
Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России и Минздрав РФ по раку печени (гепатоцеллюлярный),
2022 года1,2:
Атезолизумаб 1200 мг в\в + бевацизумаб 15 мг\кг в\в 1 раз в 3 недели - предпочтительная первая линия системной терапии

Комбинация атезолизумаб+ бевацизумаб в российских клинических рекомендациях
1. Бредер В. В., Балахнин П. В., Виршке Э. Р., Косырев В. Ю., Ледин Е. В., Петкау В. В. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных гепатоцеллюлярным раком. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 25
Практические рекомендации по лекарственному
лечению больных гепатоцеллюлярным раком 2021 года1

Комбинация атезолизумаб+ бевацизумаб в международных клинических рекомендациях
AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; NCCN, National Comprehensive Cancer Network
NCCN guidelines v1.2022
Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular. Carcinoma: ASCO Guideline. Gordan JD et al. J Clin Oncol 38. November 2020
Llovet J.M. et al. Hepatology. 2021 Jan;73 Suppl 1:158-191
eUpdate – HCC treatment recommendations (05 March 2021)
NCCN 20221
предпочтительный режим терапии в 1-й линии терапии ГЦК (Класс А по Child-Pugh)
AASLD 20213
предпочтительный режим терапии в 1-й линии терапии ГЦК (Класс А по Child-Pugh)
ASCO 20202
предпочтительный режим терапии в 1-й линии
терапии ГЦК (Класс А по Child-Pugh, ECOG 0-1)
ESMO 20214
предпочтительный режим терапии в 1-й линии линии терапии ГЦК

ПРИЧИНЫ
ДОСТИЖЕНИЯ УСПЕХА
НОВОЙ КОМБИНАЦИИ
В ЛЕЧЕНИИ
НЕОПЕРАБЕЛЬНОЙ ГЦК

Уклонение от иммунного ответа является
характерной особенностью опухолей
Механизмы ускользания от иммунологического надзора, связанные с этапами 1-3
Низкая иммуногенность опухоли
Замедление созревания
дендритных клеток
Недостаточная активация Т-клеток
Механизмы ускользания от иммунологического надзора, связанные с этапами 4-5
Нарушенные миграции и
инфильтрация Т-клеток
Механизмы ускользания от иммунологического надзора, связанные с этапами 6-7
Механизмы ускользания, которые
влияют на иммунное распознавание и уничтожение опухолевых клеток
Hanahan D, et al. Cell 2011; Chen DS, et al. Immunity 2013

Атезолизумаб восстанавливает
противоопухолевый иммунитет1,18-19
Treg - регуляторная Т-клетка; СКМП – супрессивная клетка миелоидного происхождения; ДК – дендритная клетка
1. Chen and Mellman. Immunity 2013. 2. Hegde et al. Semin Cancer Biol 2017. 3. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004. 4. Gabrilovich et al. Nat Med 1996. 5. Gabrilovich et al. Blood 1998. 6. Oyama et al. J Immunol 1998. 7. Guermonprez et al. Annu Rev Immunol 2002. 8. Villadangos and Schnorrer. Nat Rev Immunol 2007. 9. Griffioen et al. Blood 1996 . 10. Griffioen et al. Cancer Res 1996. 11. Goel et al. Physiol Rev 2011. 12. Motz et al. Nat Med 2014. 13. Hodi et al. Cancer Immunol Res 2014. 14. Wallin et al. Nat Commun 2016. 15. Gabrilovich and Nagaraj. Nat Rev Immunol 2009. 16. Huang et al. Cancer Res 2006. 17. Ko et al. Clin Cancer Res 2009. 18. Kusmartsev et al. J Immunol 2008. 18. Chen et al. Clin Cancer Res 2012. 19. Herbst et al. Nature 2014

Целью комбинации является создание окружения для максимального использования возможностей иммунной системы для борьбы с раком
ПИТ – противораковая иммунотерапия.
1. Chen and Mellman. Immunity 2013; 2. Hegde et al. Semin Cancer Biol 2017; 3. Chen et al. Clin Cancer Res 2012; 4. Herbst et al. Nature 2014
Восстанавливает противоопухолевый иммунитет, предотвращая дезактивацию
T-клеток
АТЕЗОЛИЗУМАБ
Оказывает антиангиогенное
и иммуномодулирующее действие
БЕВАЦИЗУМАБ

РЕЗУЛЬТАТЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ
III ФАЗЫ IMbrave 150
Атезолизумаб и бевацизумаб
в лечении неоперабельной
гепатоцеллюлярной карциномы

IMbrave 150: дизайн исследования
Комбинированные первичные конечные точки
ОВ
ВБП по оценке IRF согласно RECIST 1.1
Вторичные конечные точки:
ЧОО по оценке IRF, ПрО согласно RECIST 1.1 и mRECIST для ГЦК
PRO: ВДУ КЖ, физического и ролевого функционирования (EORTC QLQ-C30)
Безопасность и переносимость, которые оценивали исходя из причины, частоты и степени тяжести НЯ согласно CTCAE версии 4.0 Национального института рака
Атезолизумаб
1200 мг в/в к3н
+
Бевацизумаб
15 мг/кг к3н
Сорафениб 400 мг 2 р./сут.
Основные критерии отбора
Местнораспространенная или метастатическая и/или неоперабельная ГЦК
Без предшествующей системной терапии
ПОС по ECOG 0-1
Класс А по Чайлд-Пью
Рандомизация (Р)
2:1
Стратификация
Регион (Азия, за исключением Японии/Остальные страны мира)
ECOG (0/1)
Макроваскулярная инвазия и/или внепеченочное распространение (Наличие/отсутствие)
Исходный уровень АФП (<400/≥400 нг/мл)
N = 501
До потери клинической пользы или неприемлемой токсичности
Последующее наблюдение для оценки выживаемости
(открытое исследование)
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

В исследование был включен:
501 пациент из
111 центров в
17 странах мира
IMbrave 150: характеристики пациентов,
включенных в исследование (1 из 2)
а К остальным странам мира относятся США, Австралия, Новая Зеландия и Япония.
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

IMbrave 150: характеристики пациентов,
включенных в исследование (2 из 2)
а К остальным странам мира относятся США, Австралия, Новая Зеландия и Япония.
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

IMbrave 150: обновленные данные по ОВ
(описательный анализ)
ОВ – общая выживаемость
Медиана наблюдения 15,6 мес
Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021
UPDATE!
На комбинации атезолизумаб + бевацизумаб медиана общей выживаемости зарегистрированной лекарственной терапии ГЦК впервые превысила 19 месяцев
атезолизумаб

IMbrave 150: обновленные данные по ОВ
(описательный анализ)
ОВ – общая выживаемость
Медиана наблюдения 15,6 мес
Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021
UPDATE!
85%
67%
52%
72%
56%
40%
атезолизумаб

IMbrave 150: обновленные данные по ВБП
(описательный анализ)
ВБП – выживаемость без прогрессирования
Медиана наблюдения 15,6 мес
Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021
UPDATE!
У пациентов не наблюдалось прогрессии заболевания более 6 месяцев с момента начала терапии комбинацией
атезолизумаб + бевацизумаб
атезолизумаб

IMbrave 150: обновленные данные по ВБП
(описательный анализ)
ВБП – выживаемость без прогрессирования
Медиана наблюдения 15,6 мес
Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021
UPDATE!
У каждого 3го пациента не наблюдалось прогрессии заболевания спустя год
с момента начала терапии комбинацией атезолизумаб + бевацизумаб
атезолизумаб

IMbrave 150: анализ ОВ в подгруппах
(популяция ITT, 1 из 3)
В пользу комбинации атезолизумаб + бевацизумаб
В пользу сорафениба
0,2
1.0
2
ОВ – общая выживаемость. Отношение рисков по результатам нестратифицированных анализов. Доверительные интервалы для анализов подгрупп не скорректированы по множественным сравнениям.
Стадия А по BCLC (Барселонская классификация рака печени) не представлена, поскольку участвовали только 14 пациентов, и оценка не была значимой.
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

IMbrave 150: анализ ОВ в подгруппах
(популяция ITT, 2 из 3)
В пользу комбинации атезолизумаб + бевацизумаб
В пользу сорафениба
0,2
1.0
2
ОВ – общая выживаемость. Отношение рисков по результатам нестратифицированных анализов. Доверительные интервалы для анализов подгрупп не скорректированы по множественным сравнениям.
Стадия А по BCLC (Барселонская классификация рака печени) не представлена, поскольку участвовали только 14 пациентов, и оценка не была значимой.
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

IMbrave 150: анализ ОВ в подгруппах
(популяция ITT, 3 из 3)
В пользу комбинации атезолизумаб + бевацизумаб
В пользу сорафениба
0,2
1.0
2
ОВ – общая выживаемость. Отношение рисков по результатам нестратифицированных анализов. Доверительные интервалы для анализов подгрупп не скорректированы по множественным сравнениям.
Стадия А по BCLC (Барселонская классификация рака печени) не представлена, поскольку участвовали только 14 пациентов, и оценка не была значимой.
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

IMbrave 150: анализ ВБП в подгруппах
(популяция ITT, 1 из 3)
В пользу комбинации атезолизумаб + бевацизумаб
В пользу сорафениба
0,2
1.0
2
ВБП – выживаемость без проогрессирования. Отношение рисков по результатам нестратифицированных анализов. Доверительные интервалы для анализов подгрупп не скорректированы по множественным сравнениям.
Стадия А по BCLC (Барселонская классификация рака печени) не представлена, поскольку участвовали только 14 пациентов, и оценка не была значимой.
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

IMbrave 150: анализ ВБП в подгруппах
(популяция ITT, 2 из 3)
В пользу комбинации атезолизумаб + бевацизумаб
В пользу сорафениба
0,2
1.0
2
ВБП – выживаемость без проогрессирования. Отношение рисков по результатам нестратифицированных анализов. Доверительные интервалы для анализов подгрупп не скорректированы по множественным сравнениям.
Стадия А по BCLC (Барселонская классификация рака печени) не представлена, поскольку участвовали только 14 пациентов, и оценка не была значимой.
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

IMbrave 150: анализ ВБП в подгруппах
(популяция ITT, 3 из 3)
В пользу комбинации атезолизумаб + бевацизумаб
В пользу сорафениба
0,2
1.0
2
ВБП – выживаемость без прогрессирования. Отношение рисков по результатам нестратифицированных анализов. Доверительные интервалы для анализов подгрупп не скорректированы по множественным сравнениям.
Стадия А по BCLC (Барселонская классификация рака печени) не представлена, поскольку участвовали только 14 пациентов, и оценка не была значимой.
Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905

IMbrave 150: обновленные данные по частоте
и длительности ответа
UPDATE!
a В анализ ЧОО были включены только пациенты с измеримым заболеванием на исходном уровне b В анализ ЧОО и ДО были включены только подтвержденные респонденты; ЧОО –частота объективного ответа; ДО –длительность ответа
Медиана наблюдения 15,6 мес.
Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021
Впервые полный ответ встречался у 8% пациентов принимающих комбинацию атезолизумаб + бевацизумаб , что выше чем на любой другой зарегистрированной лекарственной терапии ГЦК (по шкале RECIST 1.1)

Другая точка зрения: согласно критериям mRECIST для ГЦК
ответы оцениваются по-другому - измеряются только жизнеспособные опухоли без учета некроза (например, после ТАХЭ)
Согласно критериям RECIST измеряется наибольший диаметр целевого поражения1
Деваскуляризованная область и центральный некроз
не дифференцируются от общей площади.
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома
Lencioni and Llovet. Semin Liver Dis 2010
!
Согласно mRECIST для ГЦК измеряется измеряется наибольший диаметр жизнеспособной опухоли (при контрастном усилении в артериальной фазе визуализации на МРТ)
Измеряемый диаметр не включает основные области некроза.

IMbrave 150: краткий общий обзор
обновленных данных по безопасности
Окончание сбора данных:: 31 августа 2020 г.
Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021
Аналогично сорафенибу
Без изменений
с момента первичного анализа

IMbrave 150: безопасность
ЛПЭ = синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Дата окончания сбора данных: 14 июня 2019 г. Lee ESMO 2019
Частота НЯ 3-4 степени на комбинации атезолизумаб + бевацизумаб не увеличилась в сравнении с терапией сорафенибом, несмотря на большую продолжительность терапии
Атезолизумаб

IMbrave 150: продолжительность сохранения качества жизни
(результаты лечения по оценке пациента)
1. Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905
Качество жизни пациентов, получавших комбинацию атезолизумаб + бевацизумаб сохранялось более чем
на 7 месяцев дольше в сравнении с терапией сорафенибом1
Атезолизумаб + бевацизумаб
сорафениб

Комбинация атезолизумаб + бевацизумаб это первая линия лекарственной терапии неоперабельной ГЦК
На комбинации атезолизумаб + бевацизумаб медиана общей выживаемости зарегистрированной лекарственной терапии ГЦК впервые превысила 19 месяцев
У 7 из 10 пациентов принимающих атезолизумаб + бевацизумаб был достигнут контроль над заболеванием
Впервые полный ответ встречался у 8% пациентов принимающих атезолизумаб + бевацизумаб, что выше чем на любой другой зарегистрированной лекарственной терапии ГЦК
Увеличение медианы общей выживаемости на комбинации атезолизумаб + бевацизумаб почти на 6 месяцев в сравнении с сорафенибом
У пациентов не наблюдалось прогрессии заболевания более 6 месяцев с момента начала терапии атезолизумаб + бевацизумаб
30% пациентов принимающих атезолизумаб + бевацизумаб достигли самого высокого объективного ответа зафиксированного на зарегистрированной лекарственной терапии ГЦК (по шкале mRECIST 1.1)
Качество жизни пациентов, получавших комбинацию атезолизумаб + бевацизумаб сохранялось на 7 месяцев дольше в сравнении с терапией сорафенибом
IMbrave 150: ключевые результаты оценки эффективности1-2
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома; МВИ – макроваскулярная инвазия
1. Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905; 2. Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021

Несмотря на более длительную терапию комбинацией атезолизумаб + бевацизумаб (7 месяцев на комбинации против 3 месяцев на сорафенибе), частота НЯ 3-4 степени была не выше, чем на терапии сорафенибом
Частота кровотечений 3-4 степени на терапии комбинацией атезолизумаб + бевацизумаб
не была выше нежели на терапии сорафенибом
На комбинации атезолизумаб + бевацизумаб не было выявлено новых НЯ, профиль безопасности комбинации соответствовал профилю безопасности каждого из препаратов по отдельности
IMbrave 150: ключевые результаты оценки безопасности1-2
1. Finn et al. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905; 2. Finn et al. Представлено на конгрессе ASCO GI 17 января 2021