Химиотерапевтические препараты

1 противопротозойные (направлено на простейшие одноклеточные организмы: амебы, лямблиии т.д.)
2 противогрибковые (направлено на микроскопические грибки: дерматомицеты, дрожжи и т.д.)
3 противовирусные (направлено на вирусы)
4 антибактериальные (направлено на бактериальную микрофлору)
По направленности действия
делят на:

Избирательность - токсично для микробов и при этом существенно не затрагивает клетки организма-хозяина.
Свойства химиотерапевтических препаратов
К хим. препаратам предъявляется целый ряд требований:
терапевтическая эффективность
минимальная токсичность для человека
отсутствие побочных эффектов
широкий спектр антимикробной активности
сохранять стабильность при широких диапазонах рН, (что делает возможным их пероральное применение)
биодоступность (способность проникновения в кровеносное русло и ткани)
иметь оптимальный период полувыведения

Требование к качеству химиопрепаратов (безвредность) оценивается химиотерапевтическим индексом, который представляет собой отношение минимальной терапевтической дозы препарата к максимально переносимой.
Должен быть меньше 1.
ХТИ
Минимальная
терапевтическая
доза
Максимально
переносимая
доза
<
1

выражают в единицах действия (ЕД) или в микрограммах (мкг).
Активность антимикробных препаратов

Эффекты антимикробных средств
торможение роста и размножения микроорганизмов
индукция гибели микроорганизмов
бактериостатические
фунгистатические
виростатические препараты
бактерицидные
фунгицидные
вирулицидные препараты

Механизм действия антимикробных средств
Антимикробные агенты действуют на вегетирующую клетку, но не на споры или цисты!!!
Для реализации свей активности антимикробное средство должно:
проникнуть в микробную клетку
связаться с мишенью и модифицировать ее
сохранить свою структуру или образовать активный метаболит

По химическому строению
выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов:
Сульфаниламиды
Хинолоны
Нитроимидазолы
Нитрофураны
Оксазолидиноны
Имидазолы
Противосифилитические
Противотуберкулезные
Антибиотики

К этой группе относят:
стрептоцид,
бисептол,
сульфазин,
норсульфазол,
сульфаметизол, и др.
Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды)
– производные сульфаниловой кислоты.
Механизм действия - торможение синтеза фолиевой кислоты необходимой для жизни и роста бактерий.
Оказывают бактериостатический эффект.

Группа нитрофуранов
Класс синтетических антибактериальных препаратов,
предложенным для широкого медицинского применения
Механизм действия
Нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот.
В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект.
Широкий спектр действия. Активны в отношении многих грамотрицательных (E.coli, K.pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий.
Имеют значение главным образом при лечении острых неосложненных форм (инфекции МВП, кишечные инфекции и др.)
К этой группе относят Фурацилин,
Фурагин,
Фуразолидон,
Нитрофуразон и др.

Группа хинолонов/фторхинолонов
Класс хинолонов включает две основные группы препаратов:
1. нефторированные хинолоны
2. фторхинолоны.
Механизм действия
Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.
Спектр активности
Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии
Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp., пневмококков), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli, Shigella spp., Salmonella spp., и др.
Оксолиновая кислота
Норфлоксацин
Офлоксацин
Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
Моксифлоксацин

Имидазолы / азолы
К ним относят Клотримазол,
Кетоконазол,
Итраконазол
Флуконазол и др.;
Обладают противогрибковой активностью.
Механизм действия
Ингибируют биосинтез стероидов, что приводит к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости.
В зависимости от дозы действуют фунгистатически или фунгицидно.

Группа нитроимидазолов
Нитроимидазолы - синтетические АМП
Механизм действия
Оказывают бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.
Спектр активности
В отношении большинства анаэробов - как грамотрицательных, так и грамположительных: бактероидов (включая B. fragilis), клостридий (включая C.difficile), Fusobacterium spp.,
В отношении простейших (T. vaginalis, E. histolytica, G. lamblia,), а также H. pylori.
метронидазол
тинидазол,
орнидазол,
секнидазол
тернидазол.

Механизм действия
Оказывает преимущественно бактериостатическое действие
за счет нарушения синтеза белка.
В отношении пневмококка, B. fragilis и C. perfringens действует бактерицидно.
Спектр активности
Обладает активностью в отношении подавляющего большинства как аэробных, так и анаэробных грамположительных микроорганизмов.
Группа оксазолидинонов
группа синтетических АМП
линезолид
В клинической практике применяется антибиотик

– это группа соединений природного происхождения или их синтетических аналогов.
Антибиотики
Классификация антибиотиков.
По механизму действия:
1) нарушающие синтез микробной клеточной стенки
b-лактамные антибиотики (пеницилины; циклосерин; ванкомицин, тейкоплакин), цефалоспорины, карбопенемы
2) нарушающие функции цитоплазматической мембраны (разрушают эргостеролы ЦПМ) циклические полипептиды, полиеновые антибиотики;
3) нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот (группа левомицетина, тетрациклина, макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, фузидин, анзамицины).

Мишени антимикробных препаратов
Клеточная стенка
ЦПМ
Синтез фолиевой кислоты
50S и 70S субъединицы рибосом
Синтез НК

Классификация антибиотиков.
По направленности действия:

Классификация антибиотиков.
По спектру действия:

Биосинтетические (природные). Получают биосинтетически, путем культивирования микроорганизмов-продуцентов на специальной питательной среде при сохранении стерильности, оптимальной температуре, аэрации. Пенициллин, стрептомицин.
Полусинтетические продукты модификации молекул. Их готовят комбинированным способом: методом биологического синтеза получают основное ядро молекулы нативного антибиотика, а методом химического синтеза, путем частичного изменения химической структуры — полусинтетические препараты. Оксациллин, цефалоспорины.
Синтетические (получают путем химического синтеза) К ним относятся сульфаниламиды, производные хинолона ,производные нитрофурана
Классификация антибиотиков.
По способу получения.

Классификация антибиотиков
по происхождению
полученные из грибов, например рода Penicillium (пенициллин), рода Cephalosporium (цефалоспорины)
полученные из актиномицетов; Среди актиномицетов основное значение имеют представители рода Streptomyces, являющиеся продуцентами стрептомицина, эритромицина, левомицетина.
полученные из бактерий. Чаще всего с этой целью используют представителей рода Bacillus и Pseudomonas ( полимиксины, бацитрацины, грамицидин)
животного происхождения; из рыбьего жира получают эктерицид, из молок рыб – экмолин, из эритроцитов – эритрин.
растительного происхождения. К ним можно отнести фитонциды, которые выделяют лук, чеснок, сосна, ель, сирень, другие растения. В чистом виде они не получены, так как являются чрезвычайно нестойкими соединениями. Антимикробным действием обладают многие растения, например, ромашка, шалфей, календула.

Классификация антибиотиков
по химическому строению:
Бетта-лактамы – молекулярную основу которых составляет бета-лактамное кольцо, пенициллины, цефалоспорины
Макролиды – содержат макроциклическое лактоновое кольцо, которое связано с углеводными остатками — одним или несколькими, эритромицин, олеандомицин
Аминогликозиды – содержат аминосахара, которые соединены гликозидной связью с остальной частью молекулы (агликоновым фрагментом).стрептомицин, гентамицин

Тетрациклины – состоят из 4-х конденсированных бензольных колец с радикалами, тетрациклин, доксициклин
Полипептиды – содержат в своей молекуле остатки полипептидных соединений, аминокислот. Полимиксины, грамицидин
Полиены – в своей молекуле содержат сопряженные двойные связи. нистатин, амфотерицин В
Ансамицины (рифамицины) – содержат ароматические соединения, рифампицин, рифамин
Левомицитин – нитробензоновое кольцо левомицетин

Противосифилитические средства
— это препараты, используемые для лечения и профилактики сифилиса.
Относятся препараты:
пенициллины — бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль, экмоновоциллин, бициллин-1, бициллин-3;
препараты висмута (бийохинол, бисмоверол, битиурол);
препараты мышьяка (новарсенол, миарсенол, осарсол).
препараты ртути, которые раньше широко применялись для лечения сифилиса, в настоящее время с указанной целью практически не используются из-за малой эффективности.

Приказ МЗ РФ от 21 марта 2003 г. № 109 (Приложение № 1.6)
Основные противотуберкулезные препараты 1-го ряда :
изониазид (феназид, фтивазид, метазид); блокирует синтез миколовых кислот, компонентов клеточной стенки микобактерий
рифампицин;
пиразинамид;
этамбутол; подавляет синтез РНК у микобактерий
стрептомицин.
Резервные противотуберкулезные препараты 2-го ряда :
протионамид (этионамид);
канамицин (амикацин);
капреомицин;
циклосерин;
рифабутин;
фторхинолоны.
Противотуберкулезные препараты

Полиеновые антибиотики Препараты этой группы обладают самым широким спектром действия. Их назначают пациентам, у которых ослабленный иммунитет.
Нистатин.
Леворин.
Пимафуцин.
Амфотерицин В
Противогрибковые препараты
Группа азолов Синтетические противогрибковые средства, оказывающие фунгицидное и фунгистатическое действия. Помогают при лечении микозов кожи, ногтей, слизистых оболочек, волосистой части головы
Кетоконазол
Вориконазол.
Итраконазол
Флуконазол
Группа аллиламинов Синтетические противогрибковые средства, эффективные против дерматомикозов, поражающих ногти, волосы, кожу.
Тербинафин
Нафтифин (Экзодерил).

ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА
Для лечения заболеваний, вызываемых патогенными простейшими,
1. для профилактики и лечения малярии
Хингамин Примахин Хлоридин Хинин
Сульфаниламиды и сульфоны Мефлохин
2. для лечения амебиаза
Метронидазол Хингамин Эметина гидрохлорид
Тетрациклины Хиниофон
3. для лечения лямблиоза
Метронидазол Фуразолидон Акрихин
4. для лечения трихомоноза
Метронидазол Тинидазол Трихомонацид Фуразолидон
5. для лечениия токсоплазмоза
Хлоридин Сульфадимезин

Ранее для химиотерапии малярии использовали хинин, выделенный из коры хинного дерева. Затем было создано значительное число синтетических препаратов.
Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью в отношении определенных форм развития плазмодия в организме человека. В связи с этим различают:
1) гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные шизонты), хингамин, галохин, хлоридин
2) гистошизотропные средства (влияют на тканевые шизонты);
а) влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы; хлоридин
б) влияющие на параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы; 8-аминохинолина, примахин
3) гамонтотропные средства (влияют на половые формы). Примахин, хлоридин

Противовирусные препараты

Осложнения
антибактериальной терапии
Побочные эффекты, связанные с прямым воздействием антибиотиков на организм – специфичны для каждой группы антибиотиков.
Токсические реакции возникают, как правило, в тех случаях, когда антибиотики применяется в больших дозах и в течение долгого времени. Степень тяжести токсических реакций прямо зависит от продолжительности лечения и суммарной дозы препарата.
Пенициллин — наименее токсичный препарат, но увеличение его доз приводит к некоторым отрицательным явлениям: развитию инфильтратов, некрозов, появлению болей, чувства жжения
Стрептомицин и его аналоги влияют на слуховой и в меньшей степени, на зрительный нерв.
Левомицетин (хлорамфеникол) было отмечено развитие аплазии костного мозга
Тератогенное действие антибиотиков связано с проникновением через плацентарный барьер. Описаны случаи поражения слуха у детей, рожденных от матерей, леченных во время беременности стрептоцимином, слуха и почек при применении антибиотиков группы аминогликозидов.

II. Аллергические реакции
(крапивница, контактные дерматиты, ангионевротический отёк, анафилактичекий шок) – это проявления повышенной чувствительности организма к антибиотикам (сенсибилизации). Сенсибилизация возникает к определённой группе антибиотиков, родственных в химическом отношении. Чаще возникает к препаратам группы пенициллина, тетрациклина. При возникновении аллергической реакции прекращают лечение этим препаратом, заменив его антибиотиком другой группы.
Анафилактический шок является одним из самых тяжелых по течению и прогнозу осложнений антибактериальной терапии. Почти в 94% случаев причиной шока является сенсибилизация к пенициллину, но известны случаи анафилактического шока при введении стрептомицина, левомицетина, тетрациклина и др.
По статистике ВОЗ, на 70 000 случаев применения пенициллина встречается 1 случай анафилактического шока.

III. Побочные эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием
– развиваются вследствие влияния этих веществ на микрофлору. Это дисбактериоз (суперинфекция) – нарушение и гибель сапрофитной (естественной, нормальной) микрофлоры кишечника. При этом в толстом кишечнике преобладает гнилостная и болезнетворная микрофлора, а полезной – бифидобактерий и лактобацилл – недостаточно. Создаются условия для развития других видов, нечувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, стафилококков, протея, синегнойной палочки). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне действия антибиотиков широкого спектра, хотя вызывают её все до единого антибиотика.

Механизмы резистентности бактерий к антибактериальным препаратам
Антибиотикорезистентность — это устойчи­вость микробов к антимикробным химиопрепаратам.
Бактерии следует считать резистент­ными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме.
природная устойчивость
характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
Например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувстви­тельны ко всем препаратам, действующим на этом уровне

Приобретенная резистентность
— это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды.
Генетические основы приобретенной резис­тентности. Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях.
мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией (т. е. отбором) му­тантов. 1) единичные и 2) множественные ,( например появление пенициллин связывающих белков у пенициллин-резистентного пневмококка)
переноса трансмиссивных плазмид резис­тентности (R-плазмид). (например, плазмиды могут передаваться меж­ду бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга.
переноса транспозонов, несущих r-гены (или мигрирующих генетических последова­тельностей), мигрировать с хромосомы на плазмиду .

Приобретенная резистентность
— связанна с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды.
Генетические основы приобретенной резис­тентности. Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях.
мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией (т. е. отбором) му­тантов. 1) единичные и 2) множественные ,( например появление пенициллин связывающих белков у пенициллин-резистентного пневмококка)
переноса трансмиссивных плазмид резис­тентности (R-плазмид). (например, плазмиды могут передаваться меж­ду бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга.
переноса транспозонов, несущих r-гены (или мигрирующих генетических последова­тельностей), мигрировать с хромосомы на плазмиду .

Механизмы предупреждения и борьба с развитием химиорезистентности
Поиск новых химиотерапевтических средств с иным механизмом действия
Изменение структуры известных антибиотиков для предотвращения инактивации бактериальными ферментами
Использование веществ, защищающих антибиотики от бактериальных ферментов (сульбактам, клавулановая кислота)
Использование антибактериальных препаратов с учетом чувствительности микроорганизмов к ЛС в данном регионе и у конкретного больного

Не использовать антибиотики для консервирования пищевых продуктов, консервирования продуктов и для профилактики заболеваний у животных
Не применять для лечения животных антибиотики, используемые в медицинской практике
Изучение распространенности устойчивых к антибиотикам штаммов в окружающей среде и передачу их с пищевыми продуктами, сточными водами, выявление носительства среди животных

Критерии активности антимикробного препарата
МИК – минимальная ингибирующая концентрация - наименьшая концентрация препарата, тормозящая рост тест культуры
МБК – минимальная бактерицидная концентрация – наименьшая концентрация препарата, вызывающая бактерицидный эффект

106

Бактериофаги устойчивы к воздействию различных химических и физических факторов.
выдерживают колебания кислотности среды (рН) в пределах 5,0—8,0,
действие холодных водных растворов глицерина (до −200оС) и этанола, а также цианидов, фторидов, динитрофенола, хлороформа, тимола и фенола.
Разрушаются при кипячении, УФ-облучении, действии некоторых химических дезинфектантов.

Важное свойство бактериофагов
специфичность:
Моновалентные фаги - поражают только определённый вид бактерий
Типовые фаги - определенный штамм/вариант внутри вида (; например, фаги V. Cholerae classica и El Tor)
Поливалентные фаги - бактерии разных видов и даже родов

Использование бактериофагом в медицине началось в 20-х годах прошлого века. В период второй мировой войны советские ученые создали препарат на основе 19 видов бактериофагов.
в России зарегистрировано и производится 13 фаговых препаратов
Даже, если мир признает неэффективность антибиотических препаратов, природа нам подарила замечательных бактериофагов, которые спасут нас от антибиотикорезистентности бактерий. Бактериофаги также как и бактерии активно эволюционируют, что позволяет избежать возникновения стойких ко всему бактерий.