Интерлейкины семейства интерлейкина-1

Цитокины
Отличия от гормонов:
-Пикомолярные функциональные концентрации
-Резкая индуктивная модуляции концентрации (1000x)
-Клеточная продукция
-Плеойтропность, зачастую наличие как ауто-, так и пара- и даже
эндокринного дейстивя одновременно

Интерлейкины
Интерлейкины = цитокины, связывающие лейкоциты (первоначально)
Большая часть интерлейкинов передает взаимодействия м/д лимфоцитами в
Ходе антигенпрезентации и осуществения контроля адаптивного иммунитета
Главные исключения – IL-6 и IL-1F

Семейство интерлейкина-1
FGF-family
IL-36Ra
IL-1Ra
IL-38
IL-37
IL-36α
IL-36β
IL-36γ
Антагонисты
IL-36s
IL-1s

Рецепторы IL-1F

TIR-домен
Дублирование эффектов внеклеточных PAMPs, аларминовая функция
Возможность амплификации сигнала локального воспаления и
его генерализация

Важная особенность –наличие специфических рецепторных антагонистов
Возможность не только наращивать, амплифицировать сигнал, но и погасить его
Регуляция врожденного иммунитета, воспаления и т.п.

Общее действие IL-1F
Продукция провоспалительных цитокинов и активация экспрессии их рецепторов
Активация COX-2, iNOS
ΔCAMs
↑/Δ провоспалительные цитокины
↑APPs, ↑MMPs
=> ВОСПАЛЕНИЕ

Специфичность действия представителей различных субсемейств IL-1
Каким же образом различаются функционально разные субсемейства IL-1F?
-ИСТОЧНИК
-ЦЕЛЬ
H2
IL-36R
IL-33R
IL-18R
IL-1R

Активация и секреция IL-1Fs
-Продукция в виде неактивного предшественника
-Отсутствие сигналов для канонической секреции

Пироптоз – разновидность клеточной смерти

IL-1α
Единственный активен в нерасщепленной форме
Конститутивная продукция в эпителиальных и мезенхимных клетках, единтсвенный среди агонистов. Индуцибельная продукция в миелоидных клетках
Имеется NLS, показана функция как TF
Имеется особая мембрансвязанная форма
=> Является алармином – сигналом тревоги о клеточном повреждении, регулятором локального ответа
Позволяет запустить иммунный ответ при клеточном повреждении
даже в отсутстиве патогена

IL-1β
Низкая конститутивная продукция миелоидными клетками
Очень высокая индуцибельность проктически во всех клетках. Основной источник – активированные Мф и Нф
Рецептор имеется почти на всех клетках, особенно его много на активированных Мф и Нф
Мощное провоспалительное действие на локальном уровне, более 50 разнообразных функций на различные типы клеток и органы
Опосредует отек и инфильтрацию
Стимулирует пролиферацию клеток соединительной ткани, выживание нейронов, активирует гемопоэз, воздействуя на клетки стволовых ниш
Способен действовать системно, вызывая лихорадку, резорбцию костной ткани, переключение аппетита и настроения, индуцировать APPs.
Вовлечен в гормональную регуляцию, повышает АКТГ, кортикостерон
Воздействие на β-клетки приводит к их апоптозу
Позволяет вывести сигнал тревоги на системный уровень
без диссеминации патогена

IL-1Ra
Единственный не требует протеолиза для активации, способен к секреции
Высокий уровень продукции без дополнительной индукции
В результате индукции, в том числе провоспалительными цитокинами повышается продукция
Позволяет контролировать провоспалительные
сигналы
С нарушениями регуляции IL-1 vs IL-1Ra
связаны:
септические лихорадки, ревматоидный
Артрит, фиброз легких, семейная
средиземноморская лихорадка, болезнь
Стилла, синдром Макл-Уэллса, диабет
2 типа

IL-18
Основной источник – эпителиальные клетки, основная мишень – Th2, NK-клетки.
Индуцирует синтез IFNγ
В остальном очень сходен с IL-1
С повышением уровня IL-18 связаны СКВ, синдром активации Мф

IL-36R
IL-1AcP
IL-36γ
IL-36α
IL-36β
Interleukin-36
По Casadio R. et al. 2001
IL-36Ra

Роль IL-36γ в протекании процессов иммунитета в покровных эпителиях
IL-36
IL-1β
TNF-α
IFNγ
IL-17
Петля взаимного усиления экспрессии
-Mph, Th17, Th1:
Активация
Хемокины
Дефензины
Медиаторы воспаления
Кожа
Региональный лимфоузел
Созревание
и Миграция
IL-36
Презентация
антигена
Поляризация Т-лимфоцитов
IL-36
-Кератиноциты:
LL-37, MMPs, AMPs
Хемокины
-BMDCs:
↑CD80, CD86, MHCII
Хемокины
IL-12, 23
HSK
Mph
Th17
Th1
BMDC
BMDC
Th17
Th1
-T-helpers:
Th1,Th17-polarisation
Th0

IL-36γ и хронические воспаления кожи. Псориаз.
по Blumberg H. et al, 2007
IL-36γ
IL-36Ra
Норма
Псориаз
IL-36γ
IL-36Ra
IL-36R
Норма
Псориаз

Мышиная модель Блумберга.
“Psoriasis-like”
скрещивания
IL-36Atg+ (трансген)x …… :
по Blumberg H. et al, 2007 и Towne J. E., Sims J. E, 2012
Нарушение дифференцировки кератиноцитов
Инфильтрация кожи
Экспрессия противомикробных пептидов кератиноцитами