Лейкозы

Острые лейкозы (гемобластозы)–опухоли, морфологическим субстратом которых являются бластные клетки;
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ:
бластной инфильтрацией костного мозга,
нарушением дифференцировки бластов в нормальные зрелые клетки крови
Хронические лейкозы –
опухоли кроветворной ткани, основным морфологическим субстратом которых являются созревающие или зрелые клетки;

Этиология лейкозов
Генетические факторы: лейкозы чаще, чем в среднем по популяции, возникают при мутациях, изменениях числа хромосом, наличии наследственных дефектов генома. Например, при следующих нарушениях:
синдром Дауна (в 20 раз чаще острый миелолейкоз)
синдром Клайнфельтера
семейная апластическая анемия Фанкони
синдром Уискотта-Олдрича: лимфоцито- и тромбоцитопения (?наследственный иммунный дефект, увеличение времени кровотечения, ретракции кровяного сгустка), увеличение содержания γ-глобулинов)
наследственная нейтропения
наследственная атаксия-телеангиэктазия
и др.

Этиология лейкозов (продолжение)
Радиация. Связь с заболеваемостью лейкозами – дозозависимая при ОМЛ, ХМЛ, ОЛЛ (при ХЛЛ четкой зависимости от дозы не выявлено):
Хиросима, Нагасаки
радиационное загрязнение после аварии на Чернобыльской АЭС (≈ 60 Хиросим)
персонал, обслуживающий атомные реакторы и атомное оружие
осложнения лучевой терапии (по поводу онкопатологии, лимфогранулематоза и др.)
радиационные инциденты, нарушения техники безопасности.

Этиология лейкозов (продолжение)
Химические вещества (химические мутагены): Наибольшее значение имеют ароматические соединения, имеющие в структуре бензольное кольцо.
Производство:
взрывчатых веществ
лако-красочных покрытий и бытовой химии
лекарств (в фармацевтической промышленности).
Лекарства - возможны осложнения от лечения:
цитостатиками (при лимфогранулематозе, лимфомах – описаны случаи нелимфобластных лейкозов)
и др.

Этиология лейкозов (продолжение)
Вирусы. Их роль возможна в связи со следующим:
выделен ретровирус Т-клеточного лейкоза взрослых (зона эндемии ТЛВ – Карибский бассейн, центр Африки, Япония)
вирус Эпштайна-Барр (инфекционный мононуклеоз): ген вируса обнаруживают при лимфогранулематозе в 20—60 % биопсий,
установлена роль вируса Эпштайна-Барр в генезе лимфомы Беркитта (распространена на востоке Африки).
при лейкозах, лимфогранулематозе в 30% находят HBsAg
В настоящее время выявлены вирусные онкогены - гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном человека.

Распрострененность лейкозов:
Лейкемии и лимфомы составляют 8% от всех злокачественных новообразований
в США каждый год лейкемиями заболевает около 25000 человек
в России выявляется от 8 до 8,5 тысяч случаев лейкозов в год, заболеваемость 13-14 случаев на 100000 населения (на острые лейкозы приходится около 40% случаев, на хронические - около 60%);

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ
Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли:
- нарушение способности клеток к дифференцировке;
- морфологическая и метаболическая дисплазия клеток;
- общие этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей

Патофизиология лейкозов
При злокачественной трансформации происходит сначала воспроизводство, а затем распространение трансформированного клона.
Свойства клеток лейкозного клона:
приобретают очень высокий пролиферативный потенциал
неспособны к дифференцировке (при ОМЛ выше уровня миелобластов и промиелоцитов, при ОЛЛ – выше уровня лимфобластов)
Последствия:
В геометрической прогрессии накапливается масса функционально незрелых клеток. Из костного мозга гематогенно происходит распространение (по сути – метастазирование), приводя к лейкозной инфильтрации и нарушению функций других органов и систем (кожа, лимфоузлы, ЦНС, печень, селезенка и др.)
Недостаточность костного мозга и панцитопения. Причины:
- простое замещение здоровых клеток-предшественников на клетки клона
- нарушение лейкозными клетками стромы костного мозга
- нарушение лейкозными клетками межклеточных взаимодействий
Нормальные стволовые клетки в костном мозге остаются; они способны к пролиферации и восстановлению нормального кроветворения, но только после эффективного уничтожения клеток лейкозного клона.

Схема кроветворения

По уровню поражения (исходя из особенностей морфологической характеристики лейкозных клеток)
лейкозы подразделяют:
1. Острые - опухоли с полной остановкой дифференцировки родоначальных кроветворных клеток на каком-то уровне созревания - субстрат опухоли бластные клетки
2. Хронические - опухоли с частичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определенной степени зрелости - субстратом опухоли являются созревающие и зрелые клетки
Хронические лейкозы могут перейти в острые (на более раннюю стадию) в результате бласт-трансформации (в клинике наблюдается «бластный криз»).
Острые лейкозы в хронические не переходят никогда.

По картине периферический крови:
Лейкемические, которые характеризуются значительным увеличением количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, в периферической крови (десятки и сотни тысяч, иногда до миллиона в 1 мкл крови). Это наиболее частая форма.
Сублейкемические, при которых количество лейкоцитов несколько выше нормы (15-25 тысяч в 1 мкл крови), но в крови определяются опухолевые клетки.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ.
Алейкемические, при которых количество лейкоцитов в пределах нормы, в крови не определяются опухолевые клетки. Этот тип наблюдается редко, но он возникает обычно уже на ранних этапах заболевания. С целью диагностики используют трепанобиопсию крыла подвздошной кости или пунктат костного мозга грудины.
Лейкопенические, при которых количество лейкоцитов ниже нормы, иногда может достигать одной тысячи, но могут быть качественные изменения, обусловленные появлением лейкозных клеток.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ.
По стадиям:
Начальная
Развернутый период (первая атака, рецидив)
Ремиссия
Признаки полной клинико-гематологической ремиссии:
Нормализация общего состояния больного
В миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов
В крови лейкоцитов не менее 1,5 х 109/л
Тромбоцитов не менее 100 х 109/л
Отсутствие бластных элементов в периферической крови
Выздоровление (полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 5 лет и более)
Рецидив острого лейкоза
Терминальная стадия

ФРАНКО-АМЕРИКАНО-БРИТАНСКАЯ (FAB) МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)
(составляют 30% всех острых лейкозов)
L1 - Клетки малых размеров - «гомогенные» лимфобласты (с гомогенным хроматином); иммунологически немаркируемые, но охватывающие несколько типов, включая простую ОЛЛ и пре-В ОЛЛ. Встречается у детей; имеет самый хороший прогноз.
L2 - Смешанная группа: более крупные гетерогенные бластные клетки, ядра вариабельны по форме и размерам; Т-клеточные; некоторые немаркируемые, L2 наблюдается обычно у взрослых и имеет плохой прогноз.
L3 - Гомогенные базофильные бластные клетки (типа клеток при лимфоме Беркитта), лейкозный клон состоит из В-клеток с большим ядром; митотический индекс очень высокий; плохой прогноз.
L1 и L2-подварианты могут быть Т-клеточной формой или ни-В-ни-Т-клеточной формой,
L3-подвариант В- клеточной формой.
От подварианта зависит курс проводимой терапии и прогноз для жизни больного

ФРАНКО-АМЕРИКАНО-БРИТАНСКАЯ (FAB) МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ
Острый миелолейкоз (ОМЛ)
(составляют около 70% всех острых лейкозов)
M0 Недифференцированный («Острый недифференцированный лейкоз»)
M1 Состоит только из миелобластов без созревания («ОМЛ без созревания»)
M2 Миелобласты с признаками созревания («ОМЛ с дифференцировкой»)
M3 Острая промиелобластная лейкемия; промиелобласты имеют множество темных азурофильных цитоплазматических гранул («Острый промиелоцитарный лейкоз»)
M4 Острая миеломонобластная лейкемия, развивающаяся из общих клеток-предшественников моноцитов и гранулоцитов («Острый миеломонобластный лейкоз»)
M5 Острая монобластная лейкемия («Острый монобластный лейкоз»)
M6 Эритролейкемия (синдром Ди Гульельмо); доминируют эритробласты при присутствии миелобластов («Острый эритролейкоз»)
M7 Мегакариобластная лейкемия («Острый мегакариобластный лейкоз»)

Среди ОСТРЫХ лейкозов выделяют:
Недифференцированный (отрицательны все цитохимические реакции на острый лейкоз)
Неклассифицируемый (реакции тоже отрицательны; особенно «уродливые» клетки)
Миелобластный (спонтанный и индуцированный - М1, М2-FAB);
Миеломонобластный (М4-FAB)
Монобластный (М5-FAB)
Промиелоцитарный (М3-FAB). Промиелоцитоподобные бласты выделяют большое кол-во протеиназ ? резко повышается активность свертывающей системы?часто ДВС-синдром.
Эритромиелоз (М6-FAB): острый эритролейкоз, острый эритромиелоз, острый эритромегакариобластный
Мегакариобластный (М7-FAB)- основная форма(1) и форма с миелофиброзом(2)
Малопроцентный (в костном мозге менее 30% бластов)
Острый лимфолейкоз детей (Т-форма; В-форма, пре-Т-форма, пре-В-форма, ни-В-ни-Т-форма, ни-В-ни-Т-форма с Ph-хромосомой (Филадельфийская хромосома, с транслокацией с 9 на 22 хромосому)
Острый лимфолейкоз взрослых (те же 7 форм, что и у детей, см. выше)
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ
По гисто- (цито-)генезу, характеру дифференцировки разрастающихся клеток

Среди ХРОНИЧЕСКИХ лейкозов выделяют
Лейкозы миелоцитарного происхождения:
хронический миелоидный лейкоз;
эритремия (истинная полицитемия Вакеза-Ослера)
хронический мегакариоцитарный (эссенциальный тромбоцитоз)
некласифицируемые сублейкемические миелозы (вар-нт с базофилами)
Лейкозы лимфоцитарного происхождения:
хронический лимфоидный лейкоз;
волосатоклеточный лейкоз
лимфоматоз кожи (болезнь Сезари);
-парапротеинемические лейкозы (миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина).
Лейкозы моноцитарного происхождения:
хронический моноцитарный лейкоз;
гистиоцитозы.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ
По гисто- (цито-)генезу, характеру дифференцировки разрастающихся клеток

КЛИНИКА ЛЕЙКОЗОВ (синдромы)
Лихорадка
Интоксикация
Анемия
Геморрагический синдром
Тромбозы (ДВС), бластные окклюзии сосудов
Иммунодефицит
Синдром лейкозной инфильтрации
Желудочно-кишечный (гастро-интестинальный синдром
Поражение ЦНС (нейролейкемия)
Синдром иммунокомплексных поражений (возможен)

Лабораторные данные:
Лейкоцитоз
> 100000 – лейкемический лейкоз
< N <100000 – сублейкемический
< N - алейкемический (часто с панцитопенией)
При острых лейкозах часто отмечается «hiatus leukaemicus»
Часто гранулоцитопения
Анемия
В миелограмме бластов 20-90% (в среднем ≈ 50%)
Часто гиперурикемия (ураты из лейкозных клеток)
Лизоцим бластов повреждает канальцы в почках ? часто гипо-К- и гипо-Na-емия
Возможны колебания глюкозы крови

Дифференциальная диагностика лейкозов
Реактивные лейкоцитозы
Острый инфекционный лимфоцитоз (у детей)
Лейкемоидные реакции (нейтрофильного и лимфатического типов)
Алейкемические лейкозы дифференцируются с гиперспленизмом, гранулоцитопениями, тромбоцитопениями, апластическими анемиями
Эритролейкоз дифференцируют с В12-девицитной анемией (эритробласты похожи на мегалобласты)
За лейкозное угнетение эритроидного ростка м.б. принята рефрактерная сидеробластная анемия

Лечение острых лейкозов
Генеральная стратегия – полная ликвидация клеток лейкозного клона в организме, полное прекращение геометрической прогрессии патологического кроветворения
Современные цитостатики могут уничтожить до 99,9 - 99,999% лейкозных клеток.
На момент диагностики лейкоза кол-во лейкозных клеток составляет 1-10 млрд.
Если удается в 1000 раз уменьшить кол-во клеток, то они уже не обнаруживаются ни в крови, ни в КМ, не обнаруживаются инфильтраты; т.е., наступает ремиссия. Но если лечение в этот момент прервать – вновь начнется пролиферация в геометрической прогрессии ?рецидив.
Терапию начинают с мер, направленных на снижение числа бластов ниже определяемого.

Лечение лейкозов
ЛЕЙКОЦИТОФЕРЕЗ (механическая элиминация бластов; особенно показан при лейкемических лейкозах)
ХИМИОТЕРАПИЯ (химиотерапевтическое уничтожение бластов). Этапы:
Интенсивная индукционная (вводная) химиотерапия, - индукция ремиссии
По достижении ремиссии – терапия консолидации или ранней интенсификации (для закрепления эффекта; в идеале – до полного уничтожения бластов)
На протяжении нескольких последующих лет назначают более низкие дозы цитостатиков – поддерживающая терапия.
Интенсивная терапия на протяжении более 6 мес после наступления ремиссии – поздняя интенсификация.
РАДИОТЕРАПИЯ (терапия ионизирующим излучением). Эффект основан на Законе Бергонье: «Радиочувствительность клетки тем выше, чем выше ее митотический потенциал и чем ниже степень дифференцировки».
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ (донорство и аутодонорство)
ПОСИНДРОМНАЯ ТЕРАПИЯ, борьба с осложнениями

Лечение по этапам (на примере лейкемического лейкоза)
Лейкоцитоферез (профилактика гипеурикемии от гибели бластов)
Индукция ремиссии. Примеры схем 1 этапа при ОЛЛ:
- RACOP: рубомицин — 40 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й дни; цитозар — 100 мг/м2, в/в каждые 12 ч с 1 по 7 дни; циклофосфан — 400 мг/м2 в/в, с 1 по 7 дни и преднизолон — по 40 мг/м2 ежедневно. Далее перерыв 14 дней, затем идет курс консолидации.
- CHOP: в 1-й день вводят: циклофосфан — 750 мг/м2, адриамицин — 50 мг/м2, онковин — 2 мг в/в и преднизолон — 100 мг/м2 (5 дней) (per os).
- POMP: 6-меркаптопурин 500 мг/м2, с 1-го по 5 день; Винкристин (онковин) 2 мг в 1 день; метотрексат 75 мг/м2, в/в, с 1 по 5 день; преднизолон 200 мг, с 1-го по 5 день.
Пример схемы «7+3» 1 этапа при миелодисплазиях (ОНЛ, ОМЛ, ОММЛ):
-цитозар в теч.7 дней непрерывно по 200 мг/м2/сут или 2 р/д каждые 12ч по 200/м2 в теч. 2ч в/в -рубомицин в/в стр. 45 мг/м2 (лицам >60 лет 30 мг/м2) в 1-й, 2-й и 3-й день курса.
-к цитозару и рубомицину м/б добавлен 6-меркаптопурин (50 мг/м2 2 раза в день); ? доза цитозара уменьшается до 100 мг/м2 (вводят каждые 12ч)- 8 дней, 6-меркаптопурин с 3 по 9 дни
Заготовка аутотрансплантата (КМ, Эр./масса), перчинг (очистка от бластов)
Химиотерапия консолидации (интенсивная–полными дозами цитостатиков) в/в и эндолюмбально + лучевая терапия ? (ауто)трансплантация.
Поддерживающая терапия (заканчив. через 5 лет непрерывной ремиссии)

ПАРАПРОТЕИНОЗЫ:
Миеломная болезнь (плазмоцитома): пролиферация плазматических клеток одного клона
Костная симптоматика - оссалгии, разрушения костей, патологические переломы (т.к. опухолевые клетки активизируют остеокласты)
Гиперкальциемия (из костей)
Гипер- и диспротеинемия (гипер-М-глобулинемия) (?↓ зрение, ЦНС)
Повышение вязкости крови (вследствие гиперпротеинемии)
Почечные расстройства (синдром канальцевых нарушений Фанкони, протеинурия Бенс-Джонса, часто инфекции МПС и развитие ХПН)
Анемия (метаплазия КМ, миелосупрессия, В12-дефицит, гемолизы)
Иммунодефицит (несостоятельность защиты при гипер-М-глобулинемии)

Лечение миеломной болезни
1. Систематическая химиотерапия:
мелфалан (или циклофосфан, хлорбутин) с преднизолоном по 4-7 дней каждые 4-6 недель 1-2 года
2. Симптоматическая терапия:
ГКС (позволяют снизить Са2+)
Аллопуринол + обильное питье (борьба с уратной нефропатией)
Борьба с инфекциями (АБТ)
Плазмаферез (↓вязкости, против иммунокомплексных осложнений)
В12, фолаты (стимуляция Эр-поэза)
Посиндромная терапия

ИЛЛЮСТРАЦИИ: