Медицинская генетика. Клиническая цитогенетика. Кариотип человека в норме и при патологии. Международная номенклатура хромосом

Организация генетического аппарата клетки
Генетический аппарат клетки человека представлен ядром, содержащим хромосомы, и митохондриями, содержащими кольцевые молекулы ДНК.

Организация генома человека
Хромосома – структурный элемент клеточного ядра, состоящий из ДНК и белков
Функции хромосомы:
Хранение генетической информации
Реализация генетической информации
Передача генетической информации в ряду клеточных поколений

Краткая историческая справка
Hans Winiwarter 1912 г. – первые исследования хромосом половых клеток человека. Обнаружено 47 хромосом в диплоидных сперматогониях и 24 хромосомы в гаплоидных сперматоцитах. Предположил, что женский пол определяется набором половых хромосом XX, а мужской – XO.
Theophilus Schickel Painter 1923 г. – описание Y хромосомы, таким образом мужской пол определяется как XY, но общее число хромосом также составляло 48.

Краткая историческая справка
1956 г. – две независимые группы исследователей (в Швеции – при изучении культивированных фибробластов легкого эмбрионов человека, и в Англии – при изучении клеток тестикулярной ткани) установили, что диплоидное число хромосом у человека - 46.

Проведено исследование метафазных хромосом из
культивированных фибробластов девяти детей с
монголоидной идиотией (пяти мальчиков и четырех девочек). Выявлено 47 хромосом, сверхчисленной
оказалась маленькая телоцентрическая хромосома.
Впервые показано, что причиной болезни является
нарушение в кариотипе.
Краткая историческая справка
Marthe Gautier
Jerome Lejeune
Raymond Turpin
Lejeune J, Gautier M and Turpine R (1959) Etude des chromosomes somatiques
de neuf enfants mongoliens. C. R. Acad. Sci. 248,1721-1722.

Основные определения и понятия
Цитогенетика – наука о структурно-функциональной организации хромосомы
Кариотип – совокупность морфологических особенностей полного хромосомного набора, свойственного клеткам данного биологического вида (видовой признак). Видовой кариотип человека состоит из 22 пар аутосом и одной пары половых хромосом. В клинической цитогенетике кариотип – набор хромосом исследованных клеток пациента.
Клиническая цитогенетика – раздел медицинской генетики, изучающий связь изменений в кариотипе человека с патологией
Кариотипирование – диагностическое исследование хромосом пациента, включающее анализ числа хромосом (геномных мутаций) и анализ структуры хромосом (хромосомных мутаций)

Морфология хромосом
Спутничная нить (stk)
Полиморфные участки хромосом (s, stk, h) состоят из повторяющихся последовательностей ДНК, не содержат уникальные гены, их увеличение или потеря не приводят к генетическому дисбалансу и не проявляются фенотипически.
Морфология хромосомы определяется положением центромерного района, который делит хромосому на два плеча. В терминальной части плеча (ter) находится теломера, центромерный район содержит кинетохор.

Нормальный кариотип человека
Денверская классификация хромосом (1960-1966гг)

Нормальный кариотип человека
Парижская классификация хромосом (1971 г)

Алгоритм описания локуса генома
10
q
2
1
Хромосома (1-22, X,Y)
Плечо (p, q)
Район
Блок
Подблок
…

Алгоритм описания локуса генома
9q21
9q21.1
9q21.11

Принципы записи формулы кариотипа
При описании кариотипа в первую очередь записывают общее количество хромосом, включая половые хромосомы, затем через запятую дается описание половых хромосом. Аутосомы описываются только в случае их изменений.
46,XX – нормальный женский кариотип
46,XY – нормальный мужской кариотип

Аномалии кариотипа
Геномные мутации (изменение числа хромосом) – результат нарушения расхождения хромосом в процессе клеточного деления
Нарушение плоидности (кратно n=23) – триплоидия (3n), тетраплоидия (4n)
Анеуплоидия (изменение числа хромосом не кратно 23) – моносомия (2n-1), трисомия (2n+1), полисомия (2n+2, 2n+3)
Гаметическая мутация

Аномалии кариотипа
Тетраплоидия
92,XXXX
Гипертриплоидия
70,XXY,+7

Аномалии кариотипа
Трисомия по половым хромосомам
47,XXY
Синдром Клайнфельтера

Аномалии кариотипа
Трисомия по аутосоме
47,XY,+21
Синдром Дауна

Аномалии кариотипа
Генетический мозаик – организм, развивающийся из одной зиготы, но имеющий клетки с разным кариотипом (геномом).
Мозаицизм (mos), проявляющийся фенотипически, всегда является результатом соматической мутации, возникшей в раннем эмбриогенезе.
Например,
47,XX,+21/46,XX
45,X/47,XXX/46,XX

Аномалии кариотипа
Хромосомные мутации (изменение структуры хромосомы) – структурные перестройки хромосом, возникающие в результате нарушения процессов репликации, рекомбинации и репарации ДНК
Сбалансированные – не изменяется количество генетической информации в клетке, не изменяется работа генов (нормальный фенотип)
Транслокация (реципрокная t, инсерция ins, робертсоновская rob, der), инверсия (inv)
Несбалансированные – изменяется количество генетической информации в клетке (аномальный фенотип)
Делеция (del), дупликация (dup), изохромосома (i), кольцевая хромосома (r)

Аномалии кариотипа
Кариотип: 46,XX,t(3;14)(q25;q13)
Заключение: Кариотип женский сбалансированный, реципрокная транслокация между хромосомами 3 и 14

Аномалии кариотипа
Кариотип: 45,XY,der(13;14)(q10;q10)
Заключение: Кариотип мужской сбалансированный, робертсоновская транслокация между хромосомами 13 и 14

Аномалии кариотипа
Кариотип: 46,XX,inv(6)(p12q22)
Заключение: Кариотип женский сбалансированный, перицентрическая инверсия в хромосоме 6

Аномалии кариотипа
9
r(9)
Кариотип: 46,XX,r(9)(p24q34)
Заключение: Кариотип женский несбалансированный, кольцевая хромосома 9 (частичная моносомия по дистальным участкам короткого и длинного плеч хромосомы 9)

Клинические показания для исследования конститутивного кариотипа (периферическая кровь, костный мозг, фибробласты):
Хромосомные перестройки в анамнезе;
Репродуктивные потери, ВПР плода, мертворождения неясной этиологии;
Наличие у пациента:
первичной или вторичной аменореи или ранней менопаузы;
аномальной спермограммы (азооспермии, олигоспермии);
клинически выраженных отклонений в росте (низкий, высокий) и размерах головы (микро- или макроцефалия);
аномальных гениталий;
аномального фенотипа или дисморфий
врожденных аномалий;
умственной отсталость или нарушения развития ;
клинических проявлений делеционного/ микроделеционного/ дупликационного синдрома;
Х-сцепленного рецессивного заболевания (у женщин);
клинических проявлений синдромов хромосомной нестабильности;
при мониторинге после трансплантации костного мозга;

Клинические показания для исследования конститутивного кариотипа (периферическая кровь, костный мозг, фибробласты):
Супружеские пары с:
хромосомными аномалиями или необычными вариантами у плода, обнаруженными при пренатальной диагностике;
повторными выкидышами (2 и более), мертворождениями, неонатальной смертью плода, при невозможности обследования пораженного плода;
наличием у ребенка хромосомной аномалии или необычного хромосомного варианта;
бесплодием неизвестной этиологии