Ненаркотические анальгетики

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
- это болеутоляющие ЛС, ингибирующие циклооксигеназу.
В отличие от наркотических анальгетиков - они
не вызывают лекарственной зависимости,
не угнетают дыхательный и кашлевой центры.
В РФ доля НПВС –до 30% фарм.рынка.

Первые ННА - САЛИЦИЛАТЫ – лат. Salix alba - ива белая:
Гиппократ (460-377 до н.э. - 2400 лет назад) применял кору белой ивы при лихорадке и болях при родах.
Авл Корнелий Цельс (1 век н.э.) – описал 4 классических признака воспаления и использовал экстракт коры ивы для уменьшения этих симптомов.
1827 г. - из коры ивы выделен гликозид салицин
1838 г. - экстракция салициловой кислоты из коры ивы - лат. Acidum acetylsalicylicum, салициловый эфир уксусной кислоты)
1860 г. - синтез салициловой кислоты и ее применение при ревматизме (С.П.Боткин)
1869 г. – синтез ацетилсалициловой кислоты (химик «Bayer» Феликс Хофман) – для отца-ревматика, плохо переносящего горький вкус экстракта коры ивы.
1899 г. – главный фармаколог «Bayer» Герман Дресер предложил название «Аспирин»: греч. а-отрицание, лат. spirea-таволга, указывая на синтетическое происхождение препарата.

ИНГИБИРОВАНИЕ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ
(ЦОГ, СОХ, эндопероксид-простагландин-синтетаза) - ацилирование N-концевой группы серина 514
Механизм действия предложен в 1971 г. английский фармаколог J.R.Vane (Джон Роберт Вэйн):
ФАРМАКОДИНАМИКА А-А и НПВС

Метаболизм арахидоновой кислоты
Тромбоксаны ?↑агрегации тромбоцитов;
Pg D2 ? ↑аутоиммунных реакций (бронхоспазм),
регуляции t тела, сна.
Pg E2 ? гастропротектор,
↑воспаление, боль, лихорадка.
Pg J2 ? (простациклины) ? вазодилятация,
↓ агрегации тромбоцитов
LtE4,D4,C4 ? медиаторы бронхоспазма

Эффекты стимуляции Пг-рецепторов:
БОЛЬ, ГИПЕРТЕРМИЯ, ВОСПАЛЕНИЕ

Классификация НПВС
Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-1:
аспирин (75-150 мг/сут) (произв. салициловой кислоты).
2. Преимущественные ингибиторы ЦОГ-1:
- Индометацин (произв. индолуксусной кислоты),
- аспирин (0.5-1.0 г/сут) (произв. салициловой кислоты),
- кеторолак, кетопрофен, напроксен (произв. пропионовой кислоты).
3. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
диклофенак/вольтарен (произв. фенилуксусной кислоты),
Ибупрофен/нурофен (произв. пропионовой кислоты)
Пироксикам,лорноксикам (оксикамы)

4. Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2:
Нимесулид (произв. сульфонанилида)
Мелоксикам (оксикамы)
5. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:
целекоксиб, рофекоксиб (коксибы)
6. Ингибиторы ЦОГ-3:
- Парацетамол (произв. анилидов),
Метамизол Na/анальгин (произв. пиразолонов)
ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП
Тизанидин, Клонидин: α-2-АМ, тормозят выброс возбужд. АМК.
Габапентин, Баклофен - агонисты ГАМКв - рецепторов. Глюкозамина сульфат и Хондроитина сульфат.

Мелоксикам
Диклофенак
slow
Ибупрофен
Ацеклофенак
СООН-NH2-
Селективные и преимущественные ингибиторы ЦОГ-2
Нимулид
Кеторолак
Индометацин – 1963
slow
Пироксикам, Лорноксикам
cелективные НПВП
неcелективные НПВП
Парацетамол
ЦОГ-3 (?)
АСК – 1898
Целекоксиб
Рофекоксиб
1976 г.
Салицилат - 1763, синтез - 1860
Хинин – XVI в., Куллен
R-
R-R-
Метамизол
Фенилбутазон - 1949
Дифлунизал
Трамадол
Морфин
наркотики

ДОЗОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС
D
Эффекты
Интоксикация
Противовоспалительный
Урикозурический
Аналгезия
Нормотермия
Антитромбоцитарный
Осложнения
Кома
Коллапс. Дыхательная, почечная, печеночная недостаточность
Гипопротромбинемия, лихорадка, дегидратация, метаболический ацидоз, центральная гипервентиляция, звон в ушах
Кристаллурия, нефроз, повышение АД
Ульцерогенный эффект
Нарушения гемостаза, геморрагии
Гиперчувствительность (энзимопатии)
Аллергические реакции

1. Противовоспалительный эффект - ↓ синтеза ПгЕ2 , F2α
Эффект развивается при создании высоких концентраций НПВС в тканях – при длительном приеме максимально переносимых доз (8-12 таблеток в сутки).
Угнетение синтеза и высвобождения, инактивация медиаторов воспаления (в том числе - ревм. фактора).
Угнетение аэробного тканевого дыхания - ↓ синтеза АТФ и энергетического обеспечения воспалительного процесса
Угнетение ПОЛ - ограничение очага воспаления
Угнетение фосфодиэстеразы, накопление цАМФ - стабилизация мембран лизосом - ↓ повреждения тканей
Угнетение гиалуронидазы - ↓ повышенной проницаемости капилляров (грипп - «капилляротоксикоз»).
Эффект максимально выражен - у НПВС.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

2. Анальгетический эффект (снижение синтеза ПгЕ2 и ПгF2α )
при болях слабой и средней интенсивности
- головная, зубная, менструальная боль, травмы мягких тканей, суставов и связок.
(лекарственные формы - для приема внутрь и для местного применения)
При сильных болях (тяжелые травмы, спастические боли, в онкологии) эти НПВС могут применяться, но они уступают по обезболивающей активности наркотическим анальгетикам.
(лекарственные формы - для парентерального применения)
Угнетение синтеза, высвобождения, и инактивация ноцицептивных медиаторов (брадикинина, субстанции Р)
Угнетение проведения болевых импульсов в спинном мозге
Наиболее эффективны – Нимесулид, Кеторолак, Кетопрофен, Лорноксикам и Диклофенак в средних дозах (3-4 таблетки в сутки), длительность приема - до 5-7 дней.
Наиболее безопасны - Нимесулид
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС
+

3. Жаропонижающий эффект - снижение синтеза ПгЕ1 в центре терморегуляции (в гипоталамусе)
Эффект проявляется только на фоне лихорадки, сопровождается расширением сосудов кожи, потоотделением и увеличением теплоотдачи.
Наиболее эффективны - Парацетамол и Нимесулид
(средние дозы в 1-2 приема, не более 7 дней).
Внимание: Метамизол и АСК у детей (до 5 лет) могут вызвать реактивный психоз
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС
+

Жаропонижающий эффект НПВС
Экзогенные пирогены (бактерии, токсины, вирусы, грибы)
Фагоциты (поглощение)
ИЛ-1 (вторичные пирогены)
ИЛ-1-R
ФСЛА2
Арахидоновая кислота
ПГЕ2
Изменение центра терморегуляции

4. Антиагрегационный эффект - это уменьшение «склеивания» друг
с другом тромбоцитов и других форменных элементов крови
(снижается риск тромбоза, но повышается риск кровотечения).
Наиболее эффективный антиагрегант - Ацетилсалициловая кислота в низких дозах.
необратимо (на весь срок жизни тромбоцита - 7-10 дней)
угнетает синтез ТхА2 (проагреганта) в тромбоцитах.
Синтез ПгI2 (простациклина - антиагреганта) обратимо угнетается в
эндотелии сосудов (на несколько часов). Следовательно, для того,
чтобы развился антиагрегантный эффект, ацетилсалициловую
кислоту надо принимать достаточно редко - 1 раз в сутки.
В малых дозах Ацетилсалициловая кислота (по 50-325 мг в сутки)
удлиняет время кровотечения (у молодых и пожилых людей)
В больших дозах АСК не влияет на агрегацию у молодых людей!
Все НПВС угнетают синтез протромбина в печени -
увеличивается время свертывания крови (гипокоагуляция).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

Антиагрегентный эффект

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ (лекарственные формы)
Энтеральные
1. Внутрь - таблетки, драже, суспензии, капсулы, капсулы-ретард (sustained-release)
2. Ректально - свечи (снижение биодоступности, проктит), ректальные капсулы
Парэнтеральные
3. Местное нанесение - мази, пластыри
4. Внутримышечное введение - растворы
нельзя вводить более 2-3 дней (некрозы) !
Биодоступность высокая - 90%
ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

Все НПВС хорошо всасываются из ЖКТ, хорошо проникают в ЦНС (являются липофильными веществами)
Большинство НПВС хорошо проникает в полость суставов (синовиальную жидкость)
Практически полностью (на 90-98%) связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняя при этом другие лекарственные средства
Метаболизируются в печени, выделяются через почки (существует риск раздражения)
ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

Большинство НПВС - короткоживущие соединения (Т1/2 до 4 часов)
Длительноживущие НПВС
(Т1/2 12 часов и более) -
Пироксикам, Мелоксикам, Фенилбутазон
(у больных с заболеваниями почек кумулируют - повышается риск токсического действия)
ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

ПОКАЗАНИЯ для НПВС
1. Воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата
2. Болевой синдром (головная, зубная, мышечная, суставная и д.д.)
3. Лихорадка
4. Профилактика тромбозов

При длительном приеме - любой новый для данного больного препарат - на 1-й прием - 1/4 - 1/2 дозы (таблетки)
При хорошей переносимости в течение 2-3 дней суточную дозу можно повысить до максимальной
Широта терапевтического действия - очень большая
Наибольшая широта терапевтического действия – Нимесулид, Напроксен.
Меньшая широта терапевтического действия - Ацетилсалициловая кислота, Фенилбутазон, Индометацин, Пироксикам, Парацетамол (10 таб.).
ДОЗИРОВКА НПВС

1. Ульцирогенный - раздражение слизистой ЖКТ особенно АСК, Индометацин и Пироксикам - эрозии у 20%
ПгЕ2 ? усиление слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер слизистой желудка, угнетение выделения ионов Н+
Улучшение переносимости:
1. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2
Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб
2. Прием синтетического аналога ПгЕ1 (стимулятор синтеза защитной слизи) - Мизопростол, Сайтотек
Менее эффективны:
3. Снижение дозы (АСК - по 325 мг)
4. Модификации способа введения - кишечно-растворимые формы, ректально, местно или парентерально, запивание содой, слизями и т.д.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

2. Кровотечения
3. Нарушение функции почек – нефротоксичность
1. Блокада синтеза ПгЕ2 и простациклина - сужение сосудов почек и снижение почечного кровотока особенно - Парацетамол (чаще 1 таблетки в день), Индометацин, Фенилбутазон
2. Прямое раздражение ткани почек
особенно АСК - интерстициальный нефрит
3. Задержка выведения мочевой кислоты
особенно АСК - в суточной дозе до 4 г.
В большей дозе АСК оказывает обратный эффект - урикозурическое действие
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты
4. Кардиоваскулярный -
- особенно Индометацин, Метамизол, реже АСК - лейкопения, агранулоцитоз
5. Бронхоспазм, аллергия - блокада синтеза ПгЕ1 (сокращение бронхов),
активация синтеза лейкотриенов (отек бронхов)
особенно - АСК
6. Токолитический
7. Некроспермия
8. Гепатотоксический
особенно - Парацетамол (более 140 мг/кг), первые сутки - человек не чувствует себя больным, смерть - на 5 сутки

Токсическое действие на ЦНС
1. Прямое токсическое действие (судороги, снижение
слуха) - особенно - Ацетилсалициловая кислота
(смертельная доза - более 500 мг/кг одномоментно)
2. Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота
(у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг)
Токсическое действие на CCC - коксибы
Слабость родовой деятельности
Угнетение синтеза ПгЕ2 и ПгF2α ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Язвенные заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона) с кровотечениями «в анамнезе»
Тяжелые нарушения функции печени и почек («желтуха» - белки глаз, слизистая полости рта; отеки лица, пальцев на руках и боль в пояснице)
Снижение количества гранулоцитов в крови (агранулоцитоз)
Бронхиальная астма (затруднение выдоха)
Индивидуальная непереносимость («аллергия», сыпь на руках, синие пятна на туловище и бедрах)
НПВС - ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Одновременный прием
двух и более НПВС НЕЦЕЛЕСООБРАЗЕН:
Нет доказательств эффективности
Происходит взаимное снижение уровней в тканях и крови (аспирин снижает уровень других НПВС)
Возрастает риск побочных эффектов
КОМБИНАЦИИ НПВС

НПВС усиливают эффекты:
Противовоспалительное действие кортикостероидов, препаратов золота, хинолонов
Обезболивающее действие наркотиков
Сахароснижающих средств
Непрямых антикоагулянтов
НПВС повышают токсичность:
Алкоголя
Антибиотиков - аминогликозидов
Сердечных гликозидов
”Летальная комбинация” - Индометацин + Триамтерен
НПВС ослабляют эффекты:
Гипотензивных средств (задержка солей и воды)
НПВС - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

КОМБИНАЦИИ НПВС с другими средствами
Для потенцирования анальгетического эффекта
к НПВС обычно добавляют:
Спазмолитики: миотропного типа действия - Папаверин
М-холинолитики - Атропина сульфат
Противоаллергические (антигистаминные) средства
Дифенгидрамин (Димедрол)
Средства, улучшающие транспорт НПВС через ГЭБ в мозг и тонизирующие мозговые сосуды
Кофеин, Алкалоиды спорыньи
Витамины
Аскорбиновая кислота
«Типичные» комбинации -
Баралгин, Пенталгин, Аскофен, Реопирин, «Литическая смесь»