Первичные опухоли ЦНС. Диффузные астроцитарные и олигодендро-глиальные опухоли. классификация

Классификация опухолей ЦНС ВОЗ 2007г. Морфологические классы (группы) опухолей.
Опухоли нейроэпителиальной ткани (глиомы)
Опухоли черепных и спинальных нервов (невриномы)
Опухоли мозговых оболочек (менингиомы)
Опухоли кроветворной системы.
Герминтативно-клеточные опухоли.
Опухоли хиазмально – селлярной области.
Метастазы.
Louis, DN.; Ohgaki, H.; Wiestler, OD.; Cavenee, WK., editors. WHO classifcation of tumours of the central nervous system. 4th ed.. IARC Press; Lyon, France: 2007.

Классификация опухолей ЦНС ВОЗ 2007г.
Группа нейроэпителиальных опухолей.
1.Опухоли нейроэпителиальной ткани.
1.1.Астроцитарные опухоли.
1.2.Олигодендроглиальные опухоли.
1.3.Олигоастроцитарные (смешанные) опухоли.
1.4.Эпендимарные опухоли.
1.5.Опухоли сосудистого сплетения (хориоидальые).
1.6.Другие (редкие) нейроэпителиальные опухоли.
1.7.Опухоли шишковидной железы (пинеальной области).
1.8.Эмбриональные опухоли.
Louis, DN.; Ohgaki, H.; Wiestler, OD.; Cavenee, WK., editors. WHO classifcation of tumours of the central nervous system. 4th ed.. IARC Press; Lyon, France: 2007.

Классификация опухолей ЦНС ВОЗ 2016г.
Синтез морфологической и генетической характеристик.

Сравнение классификаций 2007 и 2016г.
2007г.
1.Опухоли нейроэпителиальной ткани.
1.1.Астроцитарные опухоли.
1.2.Олигодендроглиальные опухоли.
1.3.Олигоастроцитарные (смешанные) опухоли.
1.4.Эпендимарные опухоли.
1.5.Опухоли сосудистого сплетения (хориоидальые).
1.6.Другие (редкие) нейроэпителиальные опухоли.
1.7.Опухоли шишковидной железы (пинеальной области).
1.8.Эмбриональные опухоли.
2016г.
В 2007г. Все опухоли нейроэпителиальной ткани объединены в одну группу. В 2016г. они разделены на 7 групп.

Сравнение классификаций 2007 и 2016г.
2007г.
1.Опухоли нейроэпителиальной ткани.
1.1.Астроцитарные опухоли.
1.2.Олигодендроглиальные опухоли.
1.3.Олигоастроцитарные (смешанные) опухоли.
1.4.Эпендимарные опухоли.
1.5.Опухоли сосудистого сплетения (хориоидальые).
1.6.Другие (редкие) нейроэпителиальные опухоли.
1.7.Опухоли шишковидной железы (пинеальной области).
1.8.Эмбриональные опухоли.
2016г.
В 2007г. все астроцитарные опухоли объединены в одну группу. В 2016г. они разделены на 2 группы:
диффузные астроцитарные опухоли;
прочие астроцитарные опухоли.

Сравнение классификаций 2007 и 2016г.
2007г.
1.Опухоли нейроэпителиальной ткани.
1.1.Астроцитарные опухоли.
1.2.Олигодендроглиальные опухоли.
1.3.Олигоастроцитарные (смешанные) опухоли.
1.4.Эпендимарные опухоли.
1.5.Опухоли сосудистого сплетения (хориоидальые).
1.6.Другие (редкие) нейроэпителиальные опухоли.
1.7.Опухоли шишковидной железы (пинеальной области).
1.8.Эмбриональные опухоли.
2016г.
В 2007г. ОДГ опухоли представляют собой отдельную группу. В 2016г. они объединены в одну группу с диффузными астроцитарными опухолями.

Современное клиническое понятие «глиома» применительно к классификации 2016г. – диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли.
Глиомы
Морфологами не рассматриваются как истинные глиомы
Основой для разделения становится не морфология клетки, а характер роста опухоли.
диффузный
возможен узловой

Виды роста опухоли.
Различают три вида роста опухоли:
Экспансивный;
Инфильтративный;
Аппозиционный.

Диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли
Аппозиционный рост ?
Инфильтративный рост
?

Структура формирования названия и обозначения опухоли в классификации 2016г.
Морфологическое название

Структура формирования названия и обозначения опухоли в классификации 2016г.
Генетическая характеристика

Структура формирования названия и обозначения опухоли в классификации 2016г.
?

Структура формирования названия и обозначения опухоли в классификации 2016г.
цифровой код, согласно Международной классификации болезней по онкологии (ICD-O, 3-я редакция 2000 г.).
Percy С, Fritz А, Jack А, Shanmugarathan S, Sobin L, Parkin DM, Whelan S. International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O). 3rd edn. World Health Organization: Geneva. 2000.
Г.Л. Кобяков, О.В. Абсалямова, А.А. Поддубский, К.С. Лодыгина, Е.А. Кобякова. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(3): 88-96.
Мацко Д.Е., Мацко М.В., Имянитов Е.Н. Нейроонкология. Практическая онкология. 2017;18(1):103-114.

Структура формирования названия и обозначения опухоли в классификации 2016г.
цифровой код, согласно Международной классификации болезней по онкологии (ICD-O, 3-я редакция 2000 г.).
≪биологическое поведение опухоли≫ в соответствии со следующими градациями:
/0 — доброкачественная опухоль;
/1 — неясно, доброкачественная или злокачественная
опухоль;
/2 — неинвазивный рак;
/3 — злокачественное новообразование, первичный очаг;
Percy С, Fritz А, Jack А, Shanmugarathan S, Sobin L, Parkin DM, Whelan S. International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O). 3rd edn. World Health Organization: Geneva. 2000.
Г.Л. Кобяков, О.В. Абсалямова, А.А. Поддубский, К.С. Лодыгина, Е.А. Кобякова. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(3): 88-96.
Мацко Д.Е., Мацко М.В., Имянитов Е.Н. Нейроонкология. Практическая онкология. 2017;18(1):103-114.

Морфологическими признаками доброкачественности опухоли являются:
В группе диффузных астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей эти признаки не встречаются

Клинические рекомендации
1.6 Стадирование .
Для первичных опухолей ЦНС одним из наиболее важных классификационных признаков является морфологический диагноз, и, в частности, степень злокачественности опухоли (Grade I-IV, в соответствии с классификациями ВОЗ 2007 и 2016 гг.)
Клинические рекомендации
Первичные опухоли центральной нервной системы
МКБ 10: С70/ С71/ С7
Возрастная категория: взрослые, дети
ID: КР578
Год утверждения: 2017 (пересмотр каждые 3 года)
Профессиональные ассоциации:
Ассоциация нейрохирургов России
Ассоциация онкологов России

Степень злокачественности применительно к классификации 2016г. в группе диффузных астроцитарных опухолей.
Grade II
Grade III
Grade IV

Степень злокачественности применительно к классификации 2016г. в группе диффузных олигодендроглиальных и смешанных опухолей.
Grade II
Grade III
Grade II
Grade III

Определение степени злокачественности диффузных астроцитарных глиом.
Степень злокачественности диффузных астроцитарных глиом определяется по классификациии Мэйо, основанной на определении гистологических признаков злокачественности, разработанных группой исследователей под руководством C. Daumas – Duport.
Daumas-Duport C, Scheithauer B, O'Fallon J, Kelly P. Grading of astrocytomas. A simple and reproducible method. Cancer. 1988 Nov 15;62(10):2152-65.

Определение степени злокачественности диффузных астроцитарных глиом.
Первый признак - ядерный атипизм.
Nuclear atypia: Nuclear atypia was considered as present if nuclei showed hyperchromasia and/or obvious variation in shape and size, but was considered absent if only minimal variation in nuclear size and shapewas observed. Factors such as number and size of the nucleoli as well as chromatin pattern were not considered.
Daumas-Duport C, Scheithauer B, O'Fallon J, Kelly P. Grading of astrocytomas. A simple and producible method.
Cancer. 1988 Nov 15;62(10):2152-65.

Определение степени злокачественности диффузных астроцитарных глиом
Ядро опухолевой клетки имеет больший размер по сравнению с ядром нормальной клетки, ядерно-цитоплазматическое соотношение опухолевой клетки «сдвинуто в пользу ядра». Оно может приближаться к 1:1 вместо 1:4 или 1:6 в норме. Форма ядра вариабельна.

Определение степени злокачественности диффузных астроцитарных глиом.
Второй признак – наличие митозов
Mitoses: Mitoses were recorded as present regardless of whether they were normal or abnormal in configuration.
Daumas-Duport C, Scheithauer B, O'Fallon J, Kelly P. Grading of astrocytomas. A simple and producible method.
Cancer. 1988 Nov 15;62(10):2152-65.

Определение степени злокачественности диффузных астроцитарных глиом.
Третий признак – пролиферация эндотелия.
Endothelial prolgeralion: Endothelial proliferation was recorded as present when vascular lumina were not surrounded by a single layer of endothelial cells but by haphazardly arranged or “piled up” endothelial cells often showing cytologic atypia. Endothelial proliferation must be distinguished from simple increases in vascularity due to newly formed capillaries. Such neovascularity, seen in both astrocytomas and in nontumoral conditions.
Daumas-Duport C, Scheithauer B, O'Fallon J, Kelly P. Grading of astrocytomas. A simple and producible method.
Cancer. 1988 Nov 15;62(10):2152-65.

Определение степени злокачественности диффузных астроцитарных глиом.
Четвертый признак – наличие некрозов.
Necrosis: Necrosis was recorded only when obvious. Simple seudopalisading of neoplastic nuclei unassociated with obvious necrosis, the presence of macrophages as well as the finding of individual tumor cell necrosis were not recorded. Necrosis must also be differentiated from processing artifacts, mechanical distortion of cells, and from coagulation artifacts.
Daumas-Duport C, Scheithauer B, O'Fallon J, Kelly P. Grading of astrocytomas. A simple and producible method.
Cancer. 1988 Nov 15;62(10):2152-65.

Критерии для определение степени злокачественности диффузных астроцитарных глиом (Критерии Daumas-Duport )
1. Ядерный атипизм (отчетливые изменения величины и формы).
2.Митозы.
3.Пролиферация эндотелия (просвет сосуда окружен много- слойным покрытием эндотелиальных клеток, в норме - однослойное покрытие).
4.Некрозы.
Daumas-Duport C, Scheithauer B, O'Fallon J, Kelly P.
Grading of astrocytomas. A simple and producible method.
Cancer. 1988 Nov 15;62(10):2152-65.

Ядерный атипизм (один признак) - II степень злокачественности (Grade II)
Ядерный атипизм + митозы (два признака) - III степень злокачественности (Grade III)
Ядерный атипизм + митозы + пролиферация эндотелия (три признака) – IV степень злокачественности (Grade IV)
Ядерный атипизм + митозы + пролиферация эндотелия + некрозы (четыре признака) – IV степень злокачественности (Grade IV)
Признаков нет – I степень злокачественности (Grade I)
Среди диффузно растущих опухолей таких образований нет

Учение об опухолевой прогрессии разработано Фулдсом (L.Foulds) в шестидесятые годы XX века. Основное положение сформулировано следующим образом: «По мере своей прогрессии опухоль приобретает ряд новых свойств, которые необратимо за ней закрепляются и придают ей новые, более злокачественные черты».

Ядерный атипизм – Grade II
Низкая степень злокачественности
Ядерный атипизм + митозы - Grade III
Высокая степень злокачественности
Ядерный атипизм + митозы + пролиферация эндотелия – Grade IV
Высокая степень злокачественности
Ядерный атипизм +митозы+пролиферация эндотелия +некрозы – Grade IV
Высокая степень злокачественности
Опухолевая прогрессия

Степень злокачественности применительно к классификации 2016г. в группе диффузных астроцитарных опухолей.
Опухоли низкой степени злокачественности
Опухоли высокой степени злокачественности
Опухоли низкой степени злокачественности
Опухоли высокой степени злокачественности

Степень злокачественности применительно к классификации 2016г. в группе диффузных олигодендроглиальных опухолей.
Опухоли низкой степени злокачественности
Опухоли высокой степени злокачественности
Опухоли низкой степени злокачественности
Опухоли высокой степени злокачественности

Определение митотической активности - Ki-67/MIB-1
Ki-67 is an IgG1 class monoclonal antibody that was discovered by Gerdes et al in 1983.
The discovery of MIB-1 antibody, however, that could recognize the Ki67 antigen in formalin-fixed and paraffin-embedded tissue sections, greatly improved the value of the detection of Ki-67 antigen.

Определение митотической активности - Ki-67/MIB-1 в глиомах разной степени злокачественности.
Grade II – 3,0 (+/- 2,1)
Grade III – 11,8 (+/- 3,4)
Grade IV – 15,8 (+/- 7,4)
There was a statistically significant difference between the indices of low- (grade II) and high-grade tumors (grade III and IV) (P0.05),but not between grade III and IV tumors (P>0.05).

Пролиферативная активность диффузных астроцитарных опухолей.

Клинические рекомендации по лечению первичных опухолей центральной нервной системы 2013г.
В случае малого количества биопсийного материала и очаговом повышении индекса мечения пролиферативного маркера Кi 67 до 7-8% допускается формулировка астроцитома Grade II с тенденцией в Grade III.
Grade II
Grade IV
Grade III

Частота встречаемости диффузных астроцитарных опухолей.

Средний показатель продолжительности жизни в группе диффузных астроцитарных опухолей.

Мутации в группе диффузных астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей, использованные для классификации 2016г.
IDH (isocitrate dehydrogenase) мутация
1p19q ко-делеция
Г.Л. Кобяков, О.В. Абсалямова, А.А. Поддубский, К.С. Лодыгина, Е.А. Кобякова. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(3): 88-96.
Мацко Д.Е., Мацко М.В., Имянитов Е.Н. Нейроонкология. Практическая онкология. 2017;18(1):103-114.

IDH мутация в классификации диффузных астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей 2016г.
При наличии мутации опухоль обозначается – IDH - mutant

IDH мутация в классификации диффузных астроцитарных опухолей 2016г.
При отсутствии мутации опухоль обозначается – IDH – wildtype.

IDH мутация в классификации диффузных астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей 2016г.
При отсутствии генетического исследования опухоль обозначается - NOS — not otherwise specified.

1p19q ко- делеция (мутация) в классификации диффузных олигодендроглиальных опухолей 2016г.
Выявляется в большинстве случаев у опухолей ОДГ ряда и только при наличии IDH мутации.

IDH мутация в классификации диффузных олигодендроглиальных опухолей 2016г.
При отсутствии IDH мутации ОДГ опухоль обозначается - NOS — not otherwise specified.

IDH мутация в классификации диффузных астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей 2016г.
В группе диффузных астроцитом и ОДГ - Grade II, а также анапластических астроцитом и ОДГ - Grade III частота встречаемости мутации составляет 80-85%.
Наличие IDH мутации увеличивает эффективность лучевой и химиотерапии и улучшает прогноз лечения.
Выживаемость в группе диффузных астроцитом Grade II и астроцитом - Grade III IDH mutant имеет меньше различий, чем в группе IDH – wildtype.

IDH мутация в классификации диффузных астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей 2016г.
Мутация IDH1 отмечена в 70 - 80% глиом Grade II и III степени, мутация IDH2 отмечена в 6% .
Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009;360:765‑73.

IDH мутация в классификации диффузных астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей 2016г.
В группе глиобластом – Grade IV частота встречаемости IDH мутации составляет - 10%.
Наличие IDH мутации значимо увеличивает эффективность лучевой и химиотерапии и улучшает прогноз лечения.
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, Revised. 4th Ed. IARC (Lyon). 2016;408

Ядерный атипизм – Grade II
Низкая степень злокачественности IDH – 85%
Ядерный атипизм + митозы - Grade III
Высокая степень злокачественности
Ядерный атипизм + митозы + пролиферация эндотелия – Grade IV
Высокая степень злокачественности IDH – 10%
Ядерный атипизм +митозы+пролиферация эндотелия +некрозы – Grade IV
Высокая степень злокачественности IDH – 10%
IDH - 85%
?
Мутация IDH в астроцитарных глиомах разной степени злокачественности
Почему при переходе из группы G III в G IV число мутированных опухолей падает в 8 раз?

Первичная и вторичная глиобластома.
Клиническое значение IDH мутации для глиобластом.
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, Revised. 4th Ed. IARC (Lyon). 2016;408.

Ядерный атипизм – Grade II
Низкая степень злокачественности IDH – 85%
Ядерный атипизм + митозы - Grade III
Высокая степень злокачественности
Ядерный атипизм + митозы + пролиферация эндотелия – Grade IV
Высокая степень злокачественности IDH – 10%
Ядерный атипизм +митозы+пролиферация эндотелия +некрозы – Grade IV
Высокая степень злокачественности IDH – 10%
IDH - 85%
Мутация IDH в астроцитарных глиомах разной степени злокачественности
90% глиобластом являются первичными образованиями и не проходят эволюцию от Grade II до Grade IV
Опухоли, которые проходят эволюцию от Grade II до Grade IV, составляют только 10% от общего числа глиобластом

Медиана выживаемости при глиобластоме в разных возрастных группах

cIMPACT – NOW - Консорциум по практическому внедрению и совершенствованию классификации 2016г.
Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy.
Для дальнейшей разработки и внедрения в клиническую практику молекулярно-генетической классификации опухолей ЦНС 2016г. Создан консорциум морфологов и генетиков, который предполагает постоянно перерабатывать эту классификацию.

Диагностические критерии для введения в классификацию нового определения «Диффузные астроцитарные глиомы с молекулярным строением глиобластомы WHO grade IV» 2018г.
Для диффузных и анапластических астроцитарных глиом без мутации IDH наличие любой из следующих мутаций ухудшает прогноз и делает его схожим с опухолями Grade IV. Подобная опухоль может быть названа диффузной астроцитарной глиомомй IDH wildtype с молекулярной структурой глиобластомы Grade IV :
TERT promoter mutation;
EGFR amplification;
7 gain, 10 loss (-7|+10).

Теломеры — это концевые участки хромосом, которые выполняют защитную функцию. Существует так называемый предел Хейфлика, связанный с сокращением длины теломер — количество делений соматических клеток приблизительно равно 50, после чего клетки начинают проявлять признаки старения.
Возникающая с каждым делением клетки концевая недорепликация хромосом приводит к репликационному старению. Однако процессу укорочения теломер может противодействовать активация фермента теломеразы.

EGFR амплификация (амплификация — один из механизмов активации онкогенов в процессе развития опухоли)

Рекомендуемая новая система классификации IDH muant астроцитом 2020г.
Астроцитома, IDH-мутант, 2 класс
Диффузная инфильтративная астроцитарная глиома с IDH1 или IDH2 мутациями, которая хорошо дифференцирована и лишена гистологических признаков анаплазии. Митотическая активность не обнаружена или понижена. Пролиферация эндотелия, некроз и гомозиготные делеции CDKN2A / B отсутствуют.
Астроцитома, IDH-мутант, 3 класс
Диффузная инфильтративная астроцитарная глиома с IDH1 или IDH2 мутациями. Митотическая активность повышена. Пролиферация эндотелия, некроз и гомозиготные делеции CDKN2A / B отсутствуют.
Астроцитома, IDH-мутант, 4 класс
Диффузная инфильтративная астроцитарная глиома с IDH1 или IDH2 мутациями. Митотическая активность повышена. Присутствуют полиферация эндотелия, некроз или гомозиготные делеции CDKN2A / B или любая комбинация этих признаков .

Diffuse astrocytic tumours
D. Astrocitoma IDH+ grade 2
D. Astrocitoma IDH+ grade 3
Diffuse astrocytic glioma, IDH-wildtype with molecular features of glioblastoma, WHO grade 4
Glioblastoma IDH-wildtype
Grade IV
D. Astrocitoma IDH+ grade 4

Мутации в классификации диффузных олигодендроглиальных опухолей 2016г.
Наличие ко-делеции 1p 19q увеличивает эффективность лучевой и химиотерапии и улучшает прогноз лечения.
Абсалямова О.В., Коршунов А.Г., Кобяков Г.Л., Голанов А.В., Ураков С.В., Аманов Р.Д., Личиницер М.Р. Влияние молекулярно-генетических факторов на прогноз больных с олигодендроглиальными опухолями. Вопросы нейрохирургии. 2009;1:17-24.

Прогностическое значение мутаций в классификации астроцитарных и ОДГ опухолей

Перспективы развития классификации диффузных астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей 2016г.
диффузные глиомы (астроцитарные и олигодендроглиальные разной степени злокачественности) с/без мутаций в гене IDH морфологически неотличимы друг от друга и поэтому судить о них с точки зрения прогноза без молекулярно-генетического исследования невозможно. В связи с этим сохраненный в классификации вариант диагноза «астроцитома, олигодендроглиома, глиобластома NOS» является ущербным, диагнозом от безвыходности из-за недообследованности больного по тем или иным причинам (как правило, из-за отсутствия надлежащей материально-технической базы).
Мацко Д.Е., Мацко М.В., Имянитов Е.Н. Нейроонкология. Практическая онкология. 2017;18(1):103-114.

Прогностическое значение метилирования гена МGMT в лечении глиобластомы.
Метилирование гена MGMT выявляется у 45% больных с глиобластомой.
Метилирование гена MGMT значимо улучшает прогноз лечения глиобластомы.
MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997-1003.
Monika E. Hegi, Ph.D., Annie-Claire Diserens, M.Sc., Thierry Gorlia, M.Sc.,Marie-France Hamou, Nicolas de Tribolet, M.D., Michael Weller, M.D.,Johan M. Kros, M.D., Johannes A. Hainfellner, M.D., Warren Mason, M.D.,Luigi Mariani, M.D., Jacoline E.C. Bromberg, M.D., Peter Hau, M.D.,Renе O. Mirimanoff, M.D., J. Gregory Cairncross, M.D., Robert C. Janzer, M.D.,and Roger Stupp, M.D.
Radiotherapy Temozolomide plus Radiotherapy
(N=100) (N=106)
Methylated MGMT
promoter
Overall survival
Median duration (mo) 15.3 (13.0–20.9) 21.7 (17.4–30.4)
Rate at 2 yr (%) 22.7 (10.3–35.1) 46.0 (31.2–60.8)
Unmethylated MGMT
promoter
Overall survival
Median duration (mo) 11.8 (9.7–14.1) 12.7 (11.6–14.4)
Rate at 2 yr (%) <2† 13.8 (4.8–22.7)

IDH wt – 90% всех глиобластом
IDHm
Мутации IDH и метилирование MGMT в глиобластоме
10% всех глиобластом

IDH wt
IDHm
Мутации IDH и метилирование MGMT в глиобластоме
Высокий уровень метилирования MGMT
45% всех глиобластом