Прегравидарная подготовка женщин с синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников:
этиология и клинические проявления
Trends in Endocrinology and Metabolism March 2015, Vol. 26, No. 3
Генетические аспекты
Образ жизни
андрогены
инсулин
Гирсутизм
Акне
Ожирение усиливает гормональные изменения
Гормональные изменения
Сахарный диабет
Метаболический синдром
Кардиоваскулярные риски
Менструальные нарушения
Субфертильность
Психосоциальные аспекты: образ тела, самооценка, депрессия, тревожность
Фолликулы яичников
Ановуляция
эстрогены

СПКЯ - результат сочетания избытка андрогенов и внешних факторов?
Escobar-Morreale, Héctor F.; Millán, José L. San.. Published September 1, 2007. Volume 18, Issue 7. Pages 266-272. © 2007
(*) У части пациентов дефект синтеза андрогенов выражен в достаточной мере для развития СПКЯ даже при отсутствие триггерных факторов риска
(+) Незначительное нарушение синтеза андрогенов усиливается за счет наличия триггеров: абдоминального ожирения, инсулинорезистентности или их сочетания
Между (*) и (+) формируется диапазон степень первичного нарушения синтеза андрогенов, объясняющий гетерогенность пациентов с СПКЯ в зависимости от наличия того или иного триггера.
Триггерные факторы:
Абдоминальное ожирение
Инсулинорезистентность
Другие факторы
Первичное нарушение синтеза андрогенов

Ожирение
Дислипидемия
Сердечно-сосудистые заболевания
Гиперандрогенизм
Сахарный диабет
Инсулинорезистентность
Обструктивное апноэ
Неалкогольная
жировая болезнь
печени
Кардио-
метаболические нарушения
при СПКЯ
Адипокины, гормоны пищеварительного тракта и провоспалительные факторы
Endocrine Reviews 33: 812–841, 2012
Кардиометаболические нарушения при СПКЯ

Репродуктивные и метаболические риски усугубляются увеличением массы тела в течение жизни
Trends in Endocrinology and Metabolism March 2015, Vol. 26, No. 3
Прибавка веса в течение жизни усугубляет репродуктивные и метаболические риски

Предгравидарная подготовка у женщин с СПКЯ
Изменение образа жизни (низкокалорийная диета+ увеличение физической активности= снижение массы тела
Назначение бигуанидов (метформин/сиофор) у женщин с выявленной инсулино-резистентностью.*
Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2015 Sep-Oct;21(5):560-74
Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 18;11:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25406011

Бесплодие у женщин с СПКЯ
Основная причина бесплодия – хроническая ановуляция.
Применение программ ВРТ:
Стимуляция овуляции (кломифенцитрат, летрозол) 3-5 циклов
Выполнение лечебного цикла ЭКО и ПЭ с применением рекомбинантных гонадотропинов
Выполнение IVM (in vitro maturation of oocytes) – доращивание незрелых ооцитов, полученных в нестимулированном цикле

Предгравидарная подготовка у женщин с СПКЯ
Применение КОК 3-6 месяцев (снижение уровня андрогенов и ЛГ, фиксируется менструальный цикл), в сочетании с программой по снижению веса- увеличивает вероятность спонтанной овуляции
Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2015 Sep-Oct;21(5):560-74
Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 18;11:

Особенности ведения пациенток с СПКЯ в циклах ЭКО
Отсутствие эффекта на стимуляцию (резистентность яичников)
Высокий риск синдрома гиперстимуляции яичников.
Strategies to improve the outcomes of assisted reproduction in women with polycystic ovarian syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016 Feb 29

Синдром гиперстимуляции яичников
Ятрогенное осложнение, характеризующееся гиперергическим неконтролируемым ответом яичников на введение гонадотропинов в циклах стимуляции суперовуляции и в программах вспомогательной репродуктивной технологии (ВРТ)

Факторы риска синдрома гиперстимуляции яичников
Возраст младше 30 лет [Navot D, 1988]
Синдром поликистозных яичников [Brinsden PR, 1995; Enskog A, 1999]
Быстрое повышение или высокое содержание эстрадиола в сыворотке [Delvigne A 2002]
Синдром гиперстимуляции яичников в анамнезе [Navot D, Bergh PA 1992]
Большое количество фоликулов размерами 8 - 12 мм по УЗИ после стимуляции яичников [Navot D, Relou A,1988]
Использование ХГЧ вместо прогестерона для поддержания лютеиновой фазы после IVF19 [Navot D, Bergh PA, 1992]
Большое количество полученных ооцитов [Asch RH, Li HP, 1991]
Ранняя беременность [Enskog A, Henriksson M, 1999]

Gómez R, Soares SR, Busso C, Garcia-Velasco JA, Simón C, Pellicer A:Physiology and pathology of ovarian hyperstimulation syndrome. Semin Reprod Med 2010, 28:448–457.] Простагландины, ингибин, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, факторы воспаления вовлечены в этиологию синдрома гиперстимуляции яичников [Nastri CO, Ferriani RA, Rocha IA, Martins WP: Ovarian hyperstimulationsyndrome: pathophysiology and prevention. J Assist Reprod Genet 2010,27:121–128.]
ХГЧ стимулирует рост гранулезо-лютеиновой ткани, что приводит к увеличению продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF)
Сосудистый эндотелиальный фактор роста связывается с рецептором VEGF 2 mRNA на мембранах эндотелиальной клетки, вследствие чего увеличивается сосудистая проницаемость
Повышенная сосудистая проницаемость, приводит к интерстициальному отеку и формированию асцита, гидроторакса, гиповолемии

Soares SR, Gómez R, Simón C, García-Velasco JA, Pellicer A: Targeting the vascular endothelial growth factor system to prevent ovarian
hyperstimulation syndrome. Hum Reprod Update 2008, 14:321–333.
Этиопатогенез синдрома гиперстимуляции яичников

Факторы риска для ВТЭО, связанных с беременностью
Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a) Published: 13/04/2015

Превышает риск ВТЭ у женщин репро­дуктивного возраста в 10 раз и составляет 2–3 на 10 000 человек в год.
Таким образом по сравнению с общей популяцией при наличии СГЯ ВТЭ развиваются у одной из 128 женщин, и возрастает в 20–40 раз
В 70% случаев имели место ВТЭ. В отличие от наиболее часто раз­вивающихся во время беременности илеофеморальных тромбозов, у этих пациентов преобладают:
тромбозы глубо­ких вен верхних конечностей, включая тромбозы подклю­чичной и внутренней яремной вены
*Rao A.K. et al. Subclavian vein thrombosis following IVF and
ovarian hyperstimulation. 2009
* Scott M. Nelson Venous thrombosis during assisted reproduction. 2013
Риск ВТЭ у женщин, включенных в программу ЭКО

70% случаев имели место ВТЭ
30% случаев АТЭ
В отличие от наиболее часто раз­вивающихся во время беременности илеофеморальных тромбозов, у этих пациентов преобладают:
- тромбозы глубо­ких вен верхних конечностей,
- тромбозы подклю­чичной,
- внутренней яремной вены
Риск тромбоэмбоии у женщин с СГЯ
* Scott M. Nelson Venous thrombosis during assisted reproduction. 2013

Показатели системы гемостаза пациенток с СГЯ
*р<0,05 – по сравнению с днем вступления в программу ЭКО
● р<0,05-по сравнению с тяжелой степенью СГЯ
◊ р<0,05--по сравнению со средней степенью СГЯ

Показатели системы гемостаза у пациенток с СГЯ в процессе лечения
Пациентки получали эноксипарин в дозе 40,0 мг х 2 раза в день п/к
* P<0,05 – по сравнению с днем манифестации СГЯ

Рекомендованные дозы НМГ
MCLintock C., Brighton T. et al. Recommendations for pregnancy-associated venous thromboembolism.
ANZJOG 2012; 52: 3-13

Ожирение/
Инсулино-резистентность
Прием КОК
Тромбофилия
Риски тромбозов при СПКЯ
!
?
!

50 женщин (от 18 до 35 лет)
с синдромом поликистозных яичников в анамнезе и метаболическим синдромом.
Цель исследования:
определение клинического значения выявления генетических форм тромбофилии и антифосфолипидных антител (АФА) у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и метаболическим синдромом (МС) при ведении данной категории женщин

ВЫВОДЫ:
1. У женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников практически в 100% случаев выявляется либо мультигенная (сочетание разнообразных генетических дефектов с системе гемостаза), либо комбинированная формы тромбофилии (сочетание генетических и приобретенной форм тромбофилии), что является фактором повышенного риска макро- и микротромбозов и нарушения микроциркуляции.
2. В общей структуре генетических форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников превалировал полиморфизм ингибитора активатора плазминогена - 1 ("675 4G/5G" гена PAI-1) в 92% случаев, из них в 50 % случаев - гомозиготная форма мутации гена PAI-1 (4G/4G), что обуславливает эндогенный гипофибринолиз.
3. Циркуляция АФА у 40 % женщин с СГЖЯ и метаболическим синдромом в сочетании с генетической формой гипофибринолиза (полиморфизм гена PAI-1 «675 4G/5G», полиморфизм гена АПФ I/D, полиморфизм гена t-PA, полиморфизм гена фибриногена) является прогностически наиболее неблагоприятным фактором по развитию тромбозов и тромбоэмболий, а также может объяснять синдром потери плода, повторные неудачи ЭКО и бесплодие в анамнезе.
4. Комбинированная форма тромбофилии (сочетание мультигенной формы тромбофилии и циркуляции АФА) обнаружено в 40% случаев, при этом циркуляция АФА встречалась в 50% случаев, циркуляция волчаночного антикоагулянта -в 16% случаев, повышение концентрации антител к аннексину V встречалось в 30% случаев, к кофактору протромбина - в 25% случаев, к (3-2 гликопротеину - в 25% случаев, что является фактором рискатромбоэмболических осложнений.
5. Реальная тромбофилия (положительные тесты на молекулярные маркеры тромбинемии и фибринообразования- ТАТ, D- димер) была выявлена у женщин с СПКЯ и МС в 100 % случаев. В большинстве случаев реальная тромбофилия носила слабовыраженный характер.
6. Своевременно начатая противотромботическая профилактика фраксипарином в пред- и послеоперационном периоде при проведении лапароскопической каутеризации или клиновидной резекции яичников, позволила избежать тромботических и тромбоэмболических осложнений у всех пациенток.
У женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников практически в 100% случаев выявляется либо мультигенная (сочетание разнообразных генетических дефектов с системе гемостаза), либо комбинированная формы тромбофилии (сочетание генетических и приобретенной форм тромбофилии), что является фактором повышенного риска макро- и микротромбозов и нарушения микроциркуляции.
В общей структуре генетических форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников превалировал полиморфизм ингибитора активатора плазминогена - 1 ("675 4G/5G" гена PAI-1) в 92% случаев, из них в 50 % случаев - гомозиготная форма мутации гена PAI-1 (4G/4G), что обуславливает эндогенный гипофибринолиз.
Циркуляция АФА у 40 % женщин с СГЖЯ и метаболическим синдромом в сочетании с генетической формой гипофибринолиза (полиморфизм гена PAI-1 «675 4G/5G», полиморфизм гена АПФ I/D, полиморфизм гена t-PA, полиморфизм гена фибриногена) является прогностически наиболее неблагоприятным фактором по развитию тромбозов и тромбоэмболий, а также может объяснять синдром потери плода, повторные неудачи ЭКО и бесплодие в анамнезе.
Выводы (1)

ВЫВОДЫ:
1. У женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников практически в 100% случаев выявляется либо мультигенная (сочетание разнообразных генетических дефектов с системе гемостаза), либо комбинированная формы тромбофилии (сочетание генетических и приобретенной форм тромбофилии), что является фактором повышенного риска макро- и микротромбозов и нарушения микроциркуляции.
2. В общей структуре генетических форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников превалировал полиморфизм ингибитора активатора плазминогена - 1 ("675 4G/5G" гена PAI-1) в 92% случаев, из них в 50 % случаев - гомозиготная форма мутации гена PAI-1 (4G/4G), что обуславливает эндогенный гипофибринолиз.
3. Циркуляция АФА у 40 % женщин с СГЖЯ и метаболическим синдромом в сочетании с генетической формой гипофибринолиза (полиморфизм гена PAI-1 «675 4G/5G», полиморфизм гена АПФ I/D, полиморфизм гена t-PA, полиморфизм гена фибриногена) является прогностически наиболее неблагоприятным фактором по развитию тромбозов и тромбоэмболий, а также может объяснять синдром потери плода, повторные неудачи ЭКО и бесплодие в анамнезе.
4. Комбинированная форма тромбофилии (сочетание мультигенной формы тромбофилии и циркуляции АФА) обнаружено в 40% случаев, при этом циркуляция АФА встречалась в 50% случаев, циркуляция волчаночного антикоагулянта -в 16% случаев, повышение концентрации антител к аннексину V встречалось в 30% случаев, к кофактору протромбина - в 25% случаев, к (3-2 гликопротеину - в 25% случаев, что является фактором рискатромбоэмболических осложнений.
5. Реальная тромбофилия (положительные тесты на молекулярные маркеры тромбинемии и фибринообразования- ТАТ, D- димер) была выявлена у женщин с СПКЯ и МС в 100 % случаев. В большинстве случаев реальная тромбофилия носила слабовыраженный характер.
6. Своевременно начатая противотромботическая профилактика фраксипарином в пред- и послеоперационном периоде при проведении лапароскопической каутеризации или клиновидной резекции яичников, позволила избежать тромботических и тромбоэмболических осложнений у всех пациенток.
4. Комбинированная форма тромбофилии (сочетание мультигенной формы тромбофилии и циркуляции АФА) обнаружено в 40% случаев, при этом циркуляция АФА встречалась в 50% случаев, циркуляция волчаночного антикоагулянта -в 16% случаев, повышение концентрации антител к аннексину V встречалось в 30% случаев, к кофактору протромбина - в 25% случаев, к (3-2 гликопротеину - в 25% случаев, что является фактором риска тромбоэмболических осложнений.
5. Реальная тромбофилия (положительные тесты на молекулярные маркеры тромбинемии и фибринообразования- ТАТ, D- димер) была выявлена у женщин с СПКЯ и МС в 100 % случаев. В большинстве случаев реальная тромбофилия носила слабовыраженный характер.
6. Своевременно начатая противотромботическая профилактика фраксипарином в пред- и послеоперационном периоде при проведении лапароскопической каутеризации или клиновидной резекции яичников, позволила избежать тромботических и тромбоэмболических осложнений у всех пациенток.
Выводы (2)

n=75 женщин, из них:
n=30 женщины с СПКЯ
n=45 здоровые женщины
Исследование случай-контроль

Не выявлено различий в генетическом анализе на выявление
V фактора Лейдена или протромбина между группами
Средние значения активированных протеина C, S и антитромбина III, а также коэффициент чувствительности активированного протеина С были в пределах нормальных значений в обеих группах.

Отношение шансов (odds ratio = OR) носительства мутации MTHFR-гена было в 1,2 раза выше [95% доверительный интервал (CI) 0.470-3.065] у женщин с СПКЯ по сравнению с женщинами без СПКЯ (P = 0.83).
Несмотря на то, что эта разница статистически не значима, она может отражать несколько большую частоту встречаемости гетерозиготных генотипов у женщин с СПКЯ (OR = 1.197, 95% CI 0.473-3.034).- риск гипергоцистеинемии

Исследование случай-контроль
N=184
женщины с привычным невынашиванием беременности (ПНБ), из которых:
n=92 – женщины, у которых диагностировали СПКЯ
n=92 - женщины без СПКЯ

Результаты
У 70.7% женщин
с привычным невынашиванием беременности были выявлены тромбофилические нарушения
Дефицит протеина С был значительно выше в группе с СПКЯ по сравнению с группой без СПКЯ
(21.7% vs 10.9%, P = 0.04).
Дефицит протеина S был выше в группе с СПКЯ по сравнению с группой без СПКЯ, однако разница была статистически незначима
(23.9% vs 13%, p = 0.05)
Встречаемость других тромбофилических нарушений была сопоставима между группами

Заголовок
И какое же заключение?....
Является ли диагноз СПКЯ показанием к обследованию пациентки на наличие и риски тромбофилического состояния при планировании беременности?
При синдроме потери плода?
Перед назначением кок?

Опасения, касающиеся здоровья, связанные с приемом ОК-вов
ССЗ: тромбоз, сердечные приступы, инсульт

DNG-диеногест
DRSP-дроспиренон
ЕЕ-этинилэстрадиол
LNG-левоноргестрел

Риск венозных и артериальных событий не велик на фоне ОК Риск развития ТЭО при приеме КОК прежде всего связан с дополнительными факторами риска (тромбофилия!!!, ожирение, гипертензия, курение, инсулинорезистентность, возраст)
Риски прмерно одинаковы для всех КОК с низким содержанием этинилэстрадиола Факторы риска (возраст и вес) более важны, чем прогестиновый компонент в отношении риска ВТЭ у пользователей ОК

Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 3. Art. No.: CD010813.
DOI: 10.1002/14651858.CD010813.pub2.

Использование комбинированныы оральных контрацептивов и ВТЭО
Ln (относительный риск)
Ln (относительный риск)
Стандартная ошибка
Модель рандом-эффекты
Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 3. Art. No.: CD010813. DOI: 10.1002/14651858.CD010813.pub2.
(p= 0.22

Комбинированные оральные контрацептивы
Относительный риск ВТЭО (95%ДИ)
20LNG 20 мг этинилэстрадиол+левоноргестрел
30LNG 30 мг этинилэстрадиол+левоноргестрел
50LNG 50 мг этинилэстрадиол+левоноргестрел
20GSD 20 мг этинилэстрадиол+гестоден
30GSD 30 мг этинилэстрадиол+гестоден
20DSG 20 мг этинилэстрадиол+дезогестрел
30DSG 30 мг этинилэстрадиол+гестоден
35NRG 35 мг этинилэстрадиол+норгестимат
35CPA 35 мг этинилэстрадиол+ципротерон ацетат
30DRSP 30 мг этинилэстрадиол+дросперинон
Мета-анализ 14 исследований
Самый высокий относительный риск при приеме 50LNG и самый низкий и20GSD.
Риск ВТЭО при приеме r 35CPA и 30DRSP был аналогичен рискам при приеме 30DSG (ОР0.9, 95% ДИ 0.6 -1.3 и 0.9,
0.7- 1.3, соответственно, по сравнению с приемом 30DSG).

Профилактика ВПС
- У 1 из 33 новорожденных детей - с врожденными пороками развития.
Ежегодно примерно 3,2 миллиона детей имеют какие-либо формы инвалидности, обусловленные пороками развития.
- От пороков развития в течение первых 28 дней жизни ежегодно умирают 270 000 детей, либо становятся инвалидами.
- Пороки развития могут иметь генетические, инфекционные или экологические причины; хотя в большинстве случаев выявить их причину сложно.
- Своевременная вакцинация предотвращает около 110 000 случаев рождения детей с синдромом врожденной краснухи.
- Многие пороки развития можно предупреждать и лечить. К числу основных методов относятся прием в надлежащем количестве фолиевой кислоты и йода, вакцинация и соответствующая дородовая помощь.
ВОЗ, Информационный бюллетень N°370,
Октябрь 2012 г.

Заключение
Заблаговременной подготовкой к планируемой беременности у женщин с СПКЯ является- проведение программы по нормализации веса тела и снижению инсулинрезистентности по индивидуальной схеме.
За 3-6 месяцев- назначение КОК ( средне или низкодозовых), поливитаминных комплексов или фолиевой кислоты в дозе 600,0-800,0 мг, или вит Д в дозе 1000,0 мг
Рекомедуется обследование для исключения наследственной и приобретенной тромбофилии.
При биохимическом подтверждении беременности -решение вопроса о профилактическом назначении НМГ

Процесс познания увлекателен!
Надеемся что вы нашли для себя в старой проблеме что-то новое…
Спасибо за внимание

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ

23 – 24 июня 2016 года
IX Междисциплинарная конференция по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный»
ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова»
Санкт-Петербург, ул. Аккуратова д.2

Перинатальный центр ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А.Алмазова»
Контактная информация для госпитализиции пациентов:
Регистратура консультативно- диагностического отделения для женщин: тел. [phone].
Регистратура консультативно- диагностического отделения для детей: [phone].
Регистратура отделения патологии репродукции:
тел. [phone].
E-mail: [e-mail]
Тел.факс: [phone]. Сайт: www.almazovcentre.ru
Кафедра акушерства и гинекологии
Контактная информация телефон: [phone]
E-mail: [e-mail]
Сертификационный цикл по акушерству и гинекологии
28.03 - 24.04.2016