Препараты гормонов (I)

Гормональная терапия
Гормональными называются ЛП, полученные из биологического сырья или синтетически, сохраняющие гормональную активность.
Виды гормональной терапии:
1.Специфическая (нормализация гормонального фона)
- заместительная (при недостатке собственного гормона)
- ингибирующая на основе «-» обратной связи - стимулирующая ч–з систему гипоталямус (либерины/статины) – гипофиз (тропные гормоны) –
- периферическая железа
2. Неспецифическая (без гормональных нарушений, патогенетическая)

Регуляция гормонального гомеостаза
Гормон перифериче-ской железы
Тропный гормон
Периферическая эндокринная железа
_

Препараты гормонов
щитовидной железы
(тиреоидные гормоны)

ЩЖ, ПЩЖ
ПЩЖ
Клетки фолликулов - Т3, Т4
С-клетки - Кальцитонин
Паращитовидные железы - ПТГ

Гормоны, выделяемые щитовидной железой
Тироксин (Т4)
Трийодтиронин (Т3) йод содержащие
Кальцитонин

Этапы биосинтеза иодсодержащих гормонов щитовидной железы
1.Захват иодидов щитовидной железой из крови
2. Окисление иодида пероксидазой в атомарный Йод и иодирование тирозина с образованием моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИТ).
3. Взаимодействие ДИТ и МИТ с образованием тироксина (Т4) и трииодтиронина (Т3).
4. Депонирование, протеолиз и секреция гормонов в кровь
5. Превращение Т4 в более активный Т3, оба связываются с тиреоидн. рецепторами в тканях

Регуляция функции щитовидной железы

Механизм действия препаратов Т3 и Т4.
и-РНК
ЯДРО
Проникают ч/з мембрану клеток, Т4→Т3 → проникает в ядро ↑ транскрипцию ДНК
В результате: ↑синтез дегидрогеназ, ↑тканевое дыхание - ↑потребления О2
↑синтеза ферментов, регулирующих обмен- в основном катаболизм -показатель -↑выделения азотистых шлаков с мочой, ↑t и ↓веса тела)

Влияние Т3 и Т4 на обмен веществ:
Усиление основного обмена и повышение потребности тканей в кислороде; Повышение температуры тела;
Усиление работы сердца; Активация психической деятельности;
Усиление синтеза белка (анаболическое д-е)
Повышение синтеза адренорецепторов и потенцирование д-я катехоламинов - нормализуется АД, ЧСС
Стимулирующее действие на рост и развитие:
прямое влияние на ткани; усиление выделения гормона роста; увеличивает чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину→нормальное формирование скелета, нормализация функций мышечной и нервной ткани.
Органы – мишени:
Сердце, Почки, Печень, Двигательные мышцы, ЦНС

Нарушение функции щитовидной железы
Гипофункция
(гипотиреоз)
Средства заместительной терапии
(препараты гормонов щитовидной железы)
Гиперфункция
(гипертиреоз)
Базедовая болезнь;
Тиреотоксикоз
Токсический зоб (Диффузный или узловой)
Антитиреоидные средства

Гипотиреоз
У детей – Кретинизм (умственное и физическое недоразвитие)
У взрослых- Микседема (слизистый отёк): астения, апатия, сонливость, ↓АД, брадикардия, ↓работоспособности,
↑массы тела.

Средства, применяемые при гипотиреозе
Препараты тиреоидных гормонов:
Лиотиронин
(Трийодтиронина гидрохлорид- Т3);
Левотироксин натрий
(L-тироксин - Т4);
Тиреотом (Т3 + Т4)
Препараты неорганического йода:
Калия йодид (Йодомарин, Йодбаланс)
Комбинированные препараты:
Йодтирокс (КI + Т4);
Тиреокомб (КI + Т3 + Т4)
Путь введения всех: ч/рот(таб.),

Препараты Т3 и Т4
Показания применению:
Первичный гипотиреоз;
Микседема;
Кретинизм;
Эндемический и спорадический зоб;
Рак щитовидной железы;
Диагностика гипотиреоза
Побочные эффекты:
Тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность;
Раздражительность, головная боль;
Аллергические реакции;
Подавление выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи)

Сравнение препаратов тиреоидных гормонов

Калия йодид
Показания к применению:
1. Гипотиреоз
При недостатке йода в организме возмещает его дефицит и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов;
Профилактика эндемического зоба
2. Гипертиреоз. При нормальном содержании йода в организме создает его избыток и, по принципу обратной отрицательной связи, угнетает инкрецию ТТГ гипофизом;
Уменьшает кровоснабжение щитовидной железы. Железа становится более плотной и менее васкуляризированной.
Для длительного лечения препараты иода не пригодны.
Побочное д-е: явления йодизма (сыпи, ринит, конъюнктивит ) Аллергические реакции; Тахикардия; Бессонница

Антитиреоидные средства – применяются при гипертиреозе
.

Тиреотоксикоз (Гипертиреоз)
Проявляется: ↓веса, субфебрилитет, тахикардия, бессонница, астения. Щитовидная железа увеличена (токсический зоб)

Средства, применяемые при гипертиреозе
1.Препараты, угнетающие синтез Т3 и Т4 в щитовидной железе:
Тиамазол (Мерказолил), Пропилтиоурацил (Пропицил)
2. Разрушающие фолликулы щитовидной железы:
Препараты радиоактивного йода (131I)
3. Нарушающие захват йода щитовидной железой:
Калия перхлорат –не применяется
Препараты, угнетающие продукцию ТТГ гипофизом:
Калия йодид, Дийодтирозин

Тиамазол (Мерказолил, Тирозол)
Блокируя фермент пероксидазу, нарушает окисление иодидов в атомарный иод, угнетает йодирование тирозина, ↓образование моно-, дийодтирозина, их конденсацию и образование Т3, Т4.
Назначается курсом, при лечении ↓пульс, нормализуется АД, сон, обмен в-в, ↓явления невроза.
Побочные эффекты:
лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения,
диспепсия, аллергия,
зобогенный (струмогенный) эффект (↑ размеров железы из-за ↑ продукции ТТГ ). Для профилактики сочетают с препаратами иода – КJ, дийодтирозин (↓ТТГ) + контроль за уровнем ТТГ.

Препараты гормонов, регулирующих обмен Са2+
Кальцитонин
Паратгормон
Кальцитриол (гормональная форма витамина Д)- синтезируется в почках под влиянием паратгормона

Препараты кальцитонина
↓резорбцию Са2+ из костной ткани; ↓ остеокласты;
↓реабсорбцию Са2+ в почках;
обладают противовоспалительной и обезболивающей активностью.
Кальцитрин (свиной, в/м, п/к, в/в)
Цибакальцин (человека)
Миакальцик (лосося- активнее, в/м, п/к, интраназально- низкая активность)
Применение: остеопороз (пожилых, глюкокортикоидный и др.); б-нь Педжета (деформирующая остеодистрофия), остеомаляция, гипервитаминоз Д, болезнь Бехтерева (анкилоз позвоночника).

Миакальцик
интраназально 200 МЕ или 100 МЕ в/м через день
в течение 3 месяцев, перерыв 2-3 месяца

Паратиреоидин – препарат паратгормона. ↑концентрацию Ca в крови.
В почках:
↑реабсорбцию Са,↓реабсорбцию фосфатов.
Активирует гидроксилазу, переводящую
кальцидиол в кальцитриол (активная форма витамина Д)
В кишечнике: ↑всасывание Са и Р.
В костях:
↑активность остеокластов, ↓-остеобластов.
Способствует образованию водорастворимых солей Са.
↑ декальцификацию костей.

Действие паратгормона

Действие паратиреоидного гормона (ПТГ)

Препараты паратгормона –
Паратиреоидин, терипаратид (Форстео)
Показания: хронич. гипопаратиреоз, спазмофилия (судороги на фоне гипоСа-емии); С заместительной целью при острой тетании - в/в раствор СаСl2
Интерметтирующее введение ПТГ стимулирует костеобразование за счет увеличения количества и активности остеобластов – эффекты витамина Д (применяется при остеопорозе).
Побочные эффекты: аллергии, гиперСа-емия,
большие дозы могут приводить к снижению минеральной плотности скелета, т. к. резорбция кости преобладает над костеобразованием.
Путь введения – в/м, п/к.

Противодиабетические сахароснижающие средства

Поджелудочная железа
Эндокринная часть – островки Лангерганса
Секретируются гормоны:
В α-клетках – глюкагон (↑сахар крови)
В β-клетках – инсулин (↓сахар крови)
В δ-клетках - соматостатин

Препараты инсулина
Инсулин- полипептид, состоящий
из 2-х цепочек: А -21 аминокислот и В - 30 АК
Препарат инсулин впервые получен в 1921г канадскими учёными Бантингом и Бестом из pancreas собаки. В 1964г методом генной инженерии впервые получен человеческий И.
Инсулин животных отличается от инсулина человека АК составом (аллергогеннность). Близки по составу И свиней, рогатого скота

Сахарный диабет
Гипофункция бета клеток сопровождается ↓инсулина и развитием СД (гипергликемия, глюкозурия, жажда, полиурия, кетоацидоз.↓Иммунитет, ангиопатии, ретинопатии, нефропатии и т.д.)
I типа (инсулинзависимый тип)
-атрофия β-клеток.
Обязательно введение инсулина;
II типа (инсулиннезависимый тип)
Уровень инсулина нормальный или повышенный. Развивается чаще в пожилом возрасте и у больных повышенного питания. Инсулин применяется редко. Лечение проводится синтетическими сахароснижающими препаратами

Инсулин
По происхождению:
Бычий или говяжий (самый аллергогенный) – не используется;
Свиной (маркировка: С)
Человеческий (маркировки: Н, Нuman)
По способу получения
Полусинтетический Генно-инженерный
По степени очистки (СВИНОЙ):
Монопиковый или высокоочищенный (с помощью гелевой хроматографии): МП
Монокомпонентный (очистка с помощью ионнообменной хроматографии – самые очищенные): СПП, МС, МК, СМК

Виды секреции инсулина
Базальная (постоянная) секреция. Она наблюдается в промежутках между приемами пищи (в норме 1ЕД в час -в среднем у человека 70 кг).
Постпрандиальная (prandial- обед) (послеобеденная, посталиментарная) секреция инсулина, которая стимулируется повышением уровня глюкозы в плазме при приеме пищи (на 10 г углеводов 1,5 ЕД)

Инсулины по длительности действия:
1.Ультракороткого действия: начало при п/к через 5 – 15 мин, пик 45–60 мин, длительность 3-4 часа
Человеческие модифицированные:
Инсулин-лизпро (Хумалог), И.аспарт (Новорапид), Глулизин
2. Короткого действия
При п/к введении эффект наступает через 20-30 минут, Сmax через 2-4 часа, длительность действия 5-8 часов. В/в через 2-5 мин.
Человеческий: Актрапид НМ; Инсулин-рапид;
Хумулин-регулятор;
Свиной: Актрапид МС; Илетин II регулятор

Инсулины пролонгированного действия
(добавление к инсулину солей Zn и (или) белка протамина - НПХ (нейтральный протамин Хагедорма),↓водорастворимость)
Путь введения п/к (суспензии)
3. Средней длительности
эффект наступает через 1-2 часа, Сmax через 4-10 часов, длительность действия 6-10 часов.
Человеческий: Протофан НМ,
Инсулин базаль; Монотард НМ; Хумулин Ленте;
Свиной: Росинсулин С,
Инсуман Базаль; Монотард МС; Хумулин НПХ

4. Длительного действия
Актуальные - Человеческий модифицированный:
Гларгин (Лантус), Детемир (Левемир): через20-30 мин, без пика, до 24 час; п/к 1 раз/сут,
можно комбинировать с коротким.
5. Сверхдлительного действия
Инсулин деглудек (Тресиба) п/к, > 42 часов
6. Смешанного действия
Микстард, И.аспарт 2-хфазный(Новомикс); Деглудек + Аспарт,
Инсуман комб

Усовершенствование препаратов инсулина
Разработка аналогов инсулина
Простой человеческий инсулин
- за 30 мин до еды
2-4 ч
Быстродействующие аналоги инсулина
- во время еды
1-2 ч
ЛИЗПРО
АСПАРТ
ГЛУЛИЗИД
6ч
*15-30мин
*5-15мин
4-5ч
Длительнодействующие аналоги инсулина
- 1 раз / сут
*15-30мин
---
24ч
ГЛАРГИН
ДЕТЕМИР

Пути введения инсулина:
Подкожно, внутримышечно, внутривенно (только инсулин короткого действия при гипергликемической коме)
Дозируется в ЕД
1 ЕД способна перерабатывать около 4г глюкозы,
↓ сахар крови на 5мг% или 0,3 ммоль/л)
Первоначальная доза О,5ЕД/кг веса в сутки, корригируется в зависимости от уровня гликемии
Форма выпуска – флаконы по 5, 10 мл; шприц ручки;
картриджи по 1,5 и 3 мл для шприц-ручек
Концентрации:
40 ЕD/ 1 мл
100 ЕD/ 1 мл

Базис-болюсная инсулинотерапия
Утром (перед завтраком) введение инсулина короткого и продленного действия
Днём (перед обедом) и Вечером (перед ужином) введение инсулина короткого действия
На ночь – введение инсулина продленного действия
Короткие инсулины вводят за 15-20 мин до еды для усвоения углеводов, вводимых с пищей (1-3 раза в день)
Депо-препараты обеспечивают базальную инсулинемию, т.е.поддерживают физиологический уровень инсулина в промежутках между приёмами пищи и ночью

Формы выпуска инсулина

Препараты инсулина

Механизм действия инсулина
Взаимодействует с инсулиновыми рецепторами клеточных мембран, сопряженных с тирозинкиназой, тем самым:
Способствует повышению проницаемости клеточной мембраны для глюкозы, аминокислот, К+
Активирует гексокиназу , ↑ переход глюкозы в глюкозо-6-фосфат и ↓активность глюкозо-6-фосфатазы, препятствует дефосфорилированию углеводов
↑ активность гликогенсинтетазы, ↑ синтез гликогена
↓ неогликогенез в печени
Активируется пентозный цикл и цикл Кребса - ↑ освобождение энергии,необходимой для липогенеза и синтеза белка
↓количество недоокисленных продуктов белкового и жирового обмена, ↓ ацидоз тканей

Рецепторы, прямо связанные с тирозинкиназой (инсулин)
Тирозинкиназа
Фосфорили-рование
Р

И. соединяется с αСЕ рецептора→
↑активность βСЕ, связанной с тирозинкиназой.
Комплекс И+Р погружается в клетку, высвобождается И., оказывает действие.

Влияние инсулина на обмен веществ:

Показания к применению инсулина:
Сахарный диабет I типа;
Гипергликемическая кома;
Сахарный диабет II типа тяжелого течения, при беременности, острых инфекциях, хирургических операциях;
В психиатрии для коматозного лечения психозов;
Кахексии;
Лечение тахиаритмии солями К+ и Mg2+
( поляризующая смесь- для лучшего проникновения солей в клетку - малые дозы инсулина 3-4 ED)

Побочные эффекты инсулина:
Гипогликемия (вплоть до комы)
Симптомы: потливость, слабость, вялость, головокружение, падение АД.
Меры помощи:
Струйно в/в 40% раствор глюкозы 20-30 мл, далее в/в капельно 5% раствор глюкозы;
п/к адреналин;
в/м глюкагон;
Легко усвояемые углеводы
Аллергические реакции;
Липодистрофия на месте инъекции (атрофия жировой ткани);
Инсулинорезистентность

Синтетические сахароснижающие ЛП
1.↑высвобождение эндогенного И.
А. Производные сульфанилмочевины (СМ):
– Глибенкламид Гликлазид Глимепирид
В. Прандиальные регуляторы гликемии - Репаглинид
С. Инкретиномиметики - Эксенатид Вилдаглиптин
2. ↓глюконеогенез и ↑усвоение глюкозы – производные бигуанида - Метформин
3. ↓ всасывание углеводов из ЖКТ - блокатор ферментов альфа-глюкозидаз – Акарбоза
4. ↑ чувствительность тканей к инсулину- тиазолидиндионы Розиглитазон
-

Производные сульфонилмочевины:
I поколение (не применяются):
Толбутамид (Бутамид);
Хлорпропамид;
II поколение:
Глибенкламид (Манинил);
Глипизид (Антидиаб);
Гликлазид (Диабетон, диамикрон)
Гликвидон (Глюренорм);
III поколение:
Глимепирид (Амарил);

Производные сульфонилмочевины
Механизм действия:
а/ Панкреатическое действие:
Связываются со специфическими рецепторами ß клеток поджелудочной железы
Блокируют АТФ-зависимые К+ каналы→
→ К+ не выходит из клетки→ деполяризация→
→ открытие потенциалзависимых Са2+ каналов→ входСа2+ внутрь клетки → →↑секреция инсулина ; способствуют регенерации ß клеток, ↑ их количество; восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе;
б/ Потенцирование действия инсулина
↑синтез инсулиновых рецепторов, ↑их чувствительность к инсулину; ↓синтез антиинсулиновых антител
↓синтез инсулиназ; ↓ продукцию глюкагона

Механизм действия производных сульфонилмочевины

Препараты сульфанилмочевины
Препараты 1 поколения<активны и действуют короче, чем 2 и 3 поколения
Глибенкламид – высокоактивный и наиболее используемый, назначают 1(2) раз в день за 30 мин до еды, начальный эффект ч/з час, макс. ч/з 4-8 часов, длительность до 20 часов
Гликлазид помимо сахароснижающего действия положительно влияет на микроциркуляцию и систему гемостаза (↓способность тромбоцитов к агрегации,↑ фибринолиз).
Глимепирид является первым селективным блокатором К-х каналов ß клеток→меньше побочных эффектов

Показания к применению:
Сахарный диабет II типа
Побочные эффекты:
Гипогликемия
Повышение аппетита;
Проникают через плацентарный барьер;
Блокируют К+ каналы кардиомиоцитов и →нарушения сердечного ритма;
Угнетение кроветворения;
Тетурамоподобный эффект;
Аллергические реакции;
Изменение вкуса во рту;

Синтетические противодиабетические средства:

Бигуаниды
Метформин
Механизм действия:
Замедление всасывания глюкозы в кишечнике;
Увеличение захвата глюкозы скелетными мышцами;
Стимуляция анаэробного гликолиза в мышцах;
Ингибирование глюконеогенеза в печени;
Повышение числа и чувствительности инсулиновых рецепторов в тканях
Снижение массы тела, снижение аппетита
Показания к применению:
Сахарный диабет II типа

Бигуаниды

Побочные эффекты: металлический вкус во рту, тошнота, боли в животе, гипогликемия, диарея, метеоризм;
лактатный ацидоз, кетоацидоз, (слабость, сонливость, мышечные боли, гипотермия, одышка, гипотония, брадиаритмия),
нарушение всасывание вит. В12 и фолиевой к-ты.
↑действие инсулина,
↑липолиз,↓липогенез,
↓содержание атерогенных липопротеинов, холестерина.
Бигуаниды

Псевдоолигосахара (Акарбоза)
Механизм действия:
Ингибируют α-глюкозидазу→нарушение расщепления полисахаров до дисахаров, дисахаров до моносахаридов→нарушение всасывания моносахаридов в кишечнике
Показания к применению:
Сахарный диабет II типа (предупреждает постпрандиальную гипергликемию)
Побочные эффекты:
Метеоризм, диарея, боли в животе (не всосавшиеся углеводы подвергаются брожению в толстом кишечнике)
Противопоказания:
Хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания

Тиазолидиндионы
Пиоглитазон (Актос); Розиглитазон –снят из за СС ПЭ
Повышают чувствительность инсулиновых рецепторов (инсулиновые сенситайзеры)
(стимулируют транскрипцию генов, отвечающих за передачу эффектов инсулина в тканях).

Тиазолидиндионы (Пиоглитазон )

Прандиальные регуляторы гликемии: репаглинид (новонорм), натеглинид (старликс)
Сходны по мех-му действия с ЛС сульфонилмочевины.
Действуют очень быстро, но коротко (около 4 часов).

Прандиальные регуляторы гликемии (Меглитиниды):
Преимущества
очень быстрый инсулинотропный эффект (стимуляция секреции инсулина через 5‘/30‘)
восстановление первой фазы секреции инсулина
не стимулируют выброс инсулина в отсутствии глюкозы! (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается)
Недостатки
Невысокая сахароснижающая активность
риск набора массы тела
снижение эффективности глинидов.

Инкретиномиметики
Инкретины – гормоны, высвобождающиеся из тонкой кишки в кровь при приеме пищи и снижающие уровень глюкозы:
глюкагоноподобный пептид-1-(ГПП-1, GLP-1),
ГЛЮКОЗОЗАВИСИМЫЙ ИНСУЛИНОТРОПНЫЙ ГОРМОН (GIP).
Инкретиномиметики – 1)прямые -стимулируют рецепторы ГПП-1:
Эксенатид (Баета), Лираглутид (Виктоза);
2) непрямые - ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), катализирующей гидролиз инкретинов

Инкретиномиметики
Экзенатид (баета) – агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.
↑ секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой при гипергликемии, ↓ секрецию глюкагона
↓ аппетит, ↓ моторику желудка
П/к 2 раза в день
Побочные эффекты: гипогликемия, тошнота, диарея.
Синтетический аналог эксендина-4, обнаруженного в слюне самой крупной ящерицы Северной Америки - ящерицы Хилы

Лираглутид (Виктоза)
- аналог человеческого ГПП-1, рекомбинантный.
↑ секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой, ↓ секрецию глюкагона
П/к 1 раз в сутки

Инкретины
ГПП-1
ГИП
< 2'
< 7'
пища
ДПП-4

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), катализирующей гидролиз инкретинов
Ситаглиптин (Янувия), Вилдаглиптин (Галвус),
Саксаглиптин (Онглиза),
Линаглиптин (Тражента)