Введение в медицинскую генетику. Семиотика наследственной патологии

По статистике из 1000 новорожденных - 35-40 выявляется наследственная патология.
Ежегодно в России рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями.
Из них больше половины имеют врожденные пороки, около 35 тыс. - хромосомные болезни, и свыше 35 тыс. - генные болезни.
Практически все разделы клинической медицины включают наследственные болезни:
около 70% случаев нарушений зрения
45% тугоухости
нервные болезни: около 350 генетически детерминированных заболеваний
в дерматологии - 250.

Общая генетика - фундаментальная наука - изучает вопросы наследственности и изменчивости, применительно ко всему живому на Земле.
Наследственность - свойство организма повторять в ряду поколений сходные признаки, типы обмена веществ и индивидуальное развитие.
Изменчивость - явление, обеспечивающее в эволюции естественный отбор, благодаря которому у потомства появляются новые признаки.
Клиническая или медицинская генетика исследует больного человека, его больных и здоровых родственников, изучает роль генетических факторов в развитии патологии, генетические механизмы и закономерности передачи наследственных болезней, патогенез, диагностику, профилактику и лечение наследственных болезней.

В возникновении наследственных заболеваний и врожденных пороков развития лежит наследственная изменчивость, в которой львиную долю занимает мутационная изменчивость. Мутации - причина мутационной изменчивости - это любые изменения в нуклеотидной последовательности ДНК или в количестве ДНК.
ЭТИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
Типы мутаций у человека и и последствия

Классификация мутаций:
I. По характеру изменения генотипа:
1. Генные мутации (точечные).
2. Изменения структуры хромосом (хромосомные перестройки).
3. Изменение числа хромосом (геномные).
II. По характеру изменения фенотипа:
1. Летальные.
2. Морфологические.
3. Физиологические.
4. Биохимические.
5.Поведенческие.
III. По проявлению в гетерозиготе:
1.Доминантные.
2. Рецессивные.
IV. По условиям возникновения:
1. Спонтанные, неизвестна причина возникновения.
2. Индуцированные, возникающие в результате какого-то воздействия.
V. По степени отклонения от нормального фенотипа.

Экогенетика
Медицинская генетика постоянно изучает среду обитания человека. В современном мире стремительно появляются новые факторы (химические, биологические, физические и др.), с которыми человек ранее не контактировал, вследствие чего генотип популяции не успевает быстро и адекватно реагировать на изменение среды. В подобных экологических условиях возникают наследственные болезни нового поколения - экогенетические болезни.

Примеры экогенетических болезней

КЛАССИФИКАЦИЯ
НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
хромосомные аномалии
генные болезни, которые делятся на моногенные (поражение одной пары аллельных генов) и полигенные (болезни с наследственным предрасположением)
врожденные пороки развития
генетические болезни соматических клеток
болезни генетической несовместимости матери и плода.

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Заболевания с поражением НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (болезнь Реклингхаузена и др.) Болезни с поражением КОСТНОЙ СИСТЕМЫ (мукополисахаридозы и др.)
Болезни с поражением МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ (амиотрофии Арана-Дюшена, Верднига-Гоффмана и др.)
Болезни с поражением СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (Марфана и др.)
Заболевания с поражением КОЖИ (акродерматит энтеропатический, акрокератоз и др.)
Болезни с поражением ОРГАНОВ ЗРЕНИЯ (галактоземияи др.)
Заболевания с поражением МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ (адреногенитальный синдром, синдромы Альпорта, тубулопатиии др.)
Болезни с поражением ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ (муковисцидоз и др.)
Болезни с поражением ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ (целиакия и др.)
Патология КРОВИ (гемолитическая сфероцитарная анемия (болезнь Минковского-Шоффара, гемофилия и др.)
Болезни с поражением ОРГАНОВ СЛУХА ( глухота и др.)
Первичные ИММУНОДЕФИЦИТЫ (синдромы Вискотта-Олдрича, Луи-Барр и др.)

СЕМИОТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
Семиотика – раздел медицины, изучающий методами врачебного исследования симптомы заболевания, их диагностическое значение, механизмы возникновения и сочетание.
Феногенетика – изучает пути и способы реализации генетической информации, т.е. механизмы, формирующие клинические признаки в результате действия генов.
Диагностика наследственной патологии - сложный и трудоёмкий процесс, в связи с разнообразием и сходством некоторых наследственных форм с ненаследственными болезнями (фенокопии),
также в связи с наличием редко встречающихся наследственных болезней (1:200 000), орфанные болезни (ФКУ, тирозинемия, гистидинемия, болезнь Помпе, Фабри, Нимана-Пика, Вильсона-Коновалова, мукополисахаридозы, галактоземия и др.),
нозологический спектр наследственных болезней очень широк (более 3500 форм).
Поэтому знание основных принципов клинической генетики поможет заподозрить наследственные болезни, а после дополнительных консультаций с врачом-генетиком, проведения параклинических обследований поставить точный диагноз.

ПРИЗНАКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
I признак - в основе полисистемности и полиорганности поражения лежит плейотропия (влияние одного гена на развитие двух и более признаков). Выделяют два класса, разных по механизму возникновения: первичную плейотропию (независимое, автономное проявление гена в различных тканях) и вторичную плейотропию.
Плейотропное проявление мутантного гена, обнаруживаемое практически при всех наследственных заболеваниях, не характерно для ненаследственной и мультифакториальной патологии, где патологический процесс начинается локально, а затем получает широкое развитие.
II признак – сегрегация (накопление) симптомов заболевания в семье связана с экспрессивностью (степень выраженности признака) и пенетрантностью (частота проявления признака) генов. Мутантные гены проявляются только у их носителей, а их сегрегация происходит по строгим правилам менделевского наследования. Из этого следует, что объектом изучения в синдромологии наследственных болезней является не только больной индивид, но и все больные в семье. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни (новая мутация, появление рецессивной гомозиготы). Единицей исследования в мед. генетике является семья.

III признак - редко встречающиеся специфические симптомы или их сочетание: голубые склеры при несовершенном остеогенезе, потемнение мочи на пеленках при алкаптонурии, «мышиный» запах при фенилкетонурии и др.
IV признак - наличие у большинства больных малых аномалий развития (МАР, микропризнаков, стигм дизэмбриогенеза).
V признак - при многих наследственных заболеваниях у больных выявляется соматическая аплазия, гипоплазия или гиперплазия, в результате нарушения взаимодействия клеточных слоев в эмбриогенезе (преобладание процессов пролиферации или дегенерации).
VI признак - нарушение течения беременности и пренатального развития плода (прерывание беременности, мало- и многоводие, несоответствие размеров и массы плода и новорожденного их гестационному возрасту и др.).

VII признак - многие наследственные болезни носят врожденный характер. Фенотипическая картина около 25% генных болезней и практически все хромосомные синдромы начинают формироваться в антенатальный период.
VIII признак - клиническая манифестация заболевания зависит от возраста больного. Все наследственные болезни проявляются в определенном возрасте. Так большинство хромосомных синдромов (Дауна, Патау, Эдвардса) клинически проявляются с момента рождения ребенка, тогда как первые симптомы фенилкетонурии наблюдаются к концу 3-4 месяца жизни, миопатия Эрба-Рота проявляется в 20 лет, подагра - после 40 лет.
IX признак – резистентность к традиционной терапии.
X признак - многие наследственные заболевания имеют медленное прогрессирующее хроническое течение, несмотря на проводимое лечение.
XI признак - этническая предрасположенность, т.е. накопление наследственных заболеваний у определенных национальностей. Примеры заболеваний: талассемия - максимальная частота выявлена в Юго-Восточной Азии и в Дагестане; болезнь Тея-Сакса (амавротическая идиотия) - липидоз с аутосомно-рецессивным типом наследования широко распространен среди евреев Ашкенази.
XII признак - при многих наследственных болезнях смерть наступает от заболеваний, осложняющих течение основного патологического процесса.

Общие клинические признаки наследственных болезней
- отставание в умственном и физическом развитии,
- непереносимость пищевых и лекарственных веществ,
- в акушерском анамнезе частые выкидыши и мертворождения,
- первичное бесплодие (женское и мужское),
- первичная аменорея и недоразвитие вторичных половых признаков,
- необычный запах мочи и пота,
- кровнородственный брак и др.

Синдром Аарскога

Синдром Корнелии де Ланге

Синдром Коккейна: повреждение локусов генов CSA и CSB: нарушение ферментов, отвечающих за поврежденную структуру ДНК
. -

Амиотрофия Верднига - Гофмана
1случай на 6-10 тыс. новорожденных
Спинаьльная мышечная
Атрофия – одна из самых тяжелых
С рождения - в 1-1,5 года
Вялые парезы до полной плегии
Костные деформации
Врожденные аномалии развития

Синдром Дауна

СИНДРОМ НУНАН

СИНДРОМ ПФАЙФФЕРА

ПРОГЕРИЯ

СИНДРОМ СМИТА-ОПИТЦА

СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖИ
ПЕРВИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ
ПОРОКИ РАЗВИТИЯ
ГИПОПЛАЗИЯ ТИМУСА

СИНДРОМ ВОЛЬФА-ХИРШХОРНА
Лицо:
Дисморфоз
Гипертелоризм
Широкий нос в форме клюва
Лицо часто имеет сходства с передними элементами «шлема греческого воина».

СИНДРОМ ХАМАМИ
ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ
тяжелым гипертелоризмом (широко расположенные глаза),
косыми глазными щелями,
брахицефалией, аномальными ушами,
покатыми плечами и остеопенией.
У всех описанных серьезная близорукость,
нейросенсорная тугоухость
пограничный интеллект.

СИНДРОМ АПЕРА