Производные пиримидина

Цель: На основе клинического случая рассмотреть возможность применения изучаемых методов анализа к определению качества барбитуратов.

Клинический случай:
В областной психо – неврологический диспансер в тяжелом состоянии скорой помощью был доставлен больной А.П. Иванов (1976 г.р.). На учете в психо – неврологическом диспансере А.П. Иванов состоит с 2001 г с диагнозом эпилептический синдром. При опросе было выяснено, что длительное время больной принимал противосудорожное средство, которое купила ему родственница. В течение этого времени, судороги участились и появилось постоянное чувство сонливости.
Главный врач больницы обратился в отдел здравоохранения с просьбой провести административное расследование по данному лекарственному средству, в связи с чем была создана экспертная комиссия в составе провизоров – аналитиков. Экспертной комиссии поручено провести идентификацию ЛС.

С чего начать экспертизу, если известно, что больной иванов принимал барбитурат?

Возможные варианты
Изучение фармакологических свойств препаратов барбитуровой кислоты.
Изучение строения и классификацию производных пиримидин – 2,4,6-триона.
Изучение химических свойств исходя из особенностей строения.
Изучение характерных типов реакций идентификации производных пиримидина.

Требуется изучение производных -2,4,6 – триона, так как они являются барбитуратами

Существует 2 формы барбитуровой кислоты:
1. Кислотная – лактамная.
2. Солевая – лактимная.
Необходимо изучить препараты обеих форм барбитуровой кислоты, а так же методы анализа, используемые для идентификации препаратов.

Лактамная форма барбитуровой кислоты

Лактимная форма барбитуровой кислоты

На какие группы мы можем разделить вещества барбитуратов по фармакологическому действию?

Снотворные: барбитал, барбитал натрия.
Вещества для внутривенного наркоза: гексенал, тиопентал – натрия.
Средства противосудорожные, противоэпилептические: бензонал, бензобамил.

Анализ
Чтобы дифференцировать препараты, необходимо изучить общие и частные методики проведения химического анализа производных барбитуровой кислоты

Кислотные свойства
Барбитураты – слабые кислоты
Ионы Na+, K+, Mg2+ соединяются с жесткими основаниями (ОН-, RO-)
Ионы Ag+, Cu2+, Hg2+ - соединяются с мягкими основаниями(атом азота).

Образование серебрянных солей

Гидролиз.
Гидролиз в мягких условиях (при длительном хранении в присутствии влаги и повышенной температуры).
Сплавление барбитурата с кристаллической щелочью.

Гидролиз

Конденсация с ароматическими альдегидами.
С формальдегидом фенобарбитал
образует продукт розового цвета, а барбитал – желтого.

Возможность использования частных реакций для идентификации ЛС барбитуратов.
Частные реакции обусловлены особенностями химического строения отдельных лекарственных веществ группы барбитуратов, главным образом – это наличие заместителей в 1,5 положениях

Частная реакция на фенобарбитал

Частная реакция на бензонал

Частная реакция на гексенал

Частная реакция на тиопентал – натрий.

Итак, мы рассмотрели общие и частные методы идентификации веществ барбитуратов.
Какую последовательность выполнения химического анализа вы можете предложить при экспертизе лекарственного препарата?

1.Гидролитическое расщепление в жестких условиях.
2.Определение катиона натрия.
3.Образование серебрянной соли с последующей идентификацией.
4.Реакция нитрования с последующим восстановлением нитрогруппы, диазотированием и азосочетанием.
5.Гидроксамовая реакция.
6.Бромирование с бромной водой.
7.Анализ сульфидной серы.

Результаты экспертизы лекарственного средства
При сплавлении с кристаллическим NaOH наблюдалось выделение аммиака NH3↑.
При внесении препарата в пламя горелки наблюдалась желтая окраска пламени.
По фенолфталеину наблюдалась щелочная реакция раствора препарата.
При прибавлении к раствору препарата 2% раствора AgNO3 появлялась муть белого цвета, исчезающего при встряхивнии раствора. При добавлении избытка реактива выпадает белый осадок.
При проведении реакции нитрования с последующим азосочетанием результат реакции был отрицательным.
Препарат не дает гидроксамовую реакцию.
При добавлении бромной воды, бурая окраска не исчезает.
Сульфидная сера отсутствует.

Экспертное заключение
Больной А.П. Иванов (1976 г.р.) длительное время принимал барбитал – натрий, о чем свидетельствует появление сонливости и отсутствие противосудорожного эффекта препарата.