Рациональный выбор ЛС, применяемых при заболеваниях органов дыхания

Заболевания органов дыхания
Ринит
Тонзиллит
Ларингит
Фарингит
Гайморит
Трахеит
Бронхит
Пневмония
Бронхиальная астма
ХОБЛ

Средства, применяемые при заболеваниях органов дыхания
β2-адреномиметики
М-холиноблокаторы
Метилксантины
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) 4
Ингаляционные глюкокортикостероиды
Антилейкотриеновые препараты
Моноклональные АТ к иммуноглобулинам класса Е
Кромоны
Мукоактивные препараты
Противокашлевые препараты

Патогенез бронхиальной астмы
Высвобождают специфические цитокины (ИЛ-4, 5, 9, 13), ответственные за воспалительный ответ
Презентация АГ (аллергена)
Дегрануляция тучных клеток и высвобождение медиаторов аллергии
Эозинофилы выделяют основные белки, повреждающие эпителий и участвуют в высвобождении факторов роста и ремоделирования дыхательных путей
В основе патогенеза лежит аллергическое воспаление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов
Ключевое звено - бронхообструкция

Патогенез хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
Табачный дым и другие агрессивные компоненты воздушной среды раздражают ирритативные рецепторы n.vagus, расположенные в эпителии бронхов, происходит активация холинергических механизмов, которые проявляются бронхоспазмом
Нарушается функция мерцательного эпителия. Развивается метаплазия клеток мерцательного эпителия с утратой функции и гиперплазией бокаловидных желез
Нарушается мукоцилиарный транспорт, что создает оптимальное условие для размножения микроорганизмов в дыхательных путях
Развивается хроническое воспаление
В дыхательных путях накапливается большое количество макрофагов, моноцитов и нейтрофилов, выделяющих ферменты: миелопероксидазы, металлопротеиназы, эластазы и др., которые наряду с ИЛ и ФНО-α выступают в качестве основных медиаторов воспалительного процесса при ХОБЛ
На первых этапах бронхиальная обструкция формируется за счет обратимого компонента – спазма гладкой мускулатуры бронхов
На поздних – за счет необратимых изменений: фиброза и эмфиземы

Применение ингаляционных форм не гарантирует отсутствие системных побочных эффектов!
NB! Обучение пациента правильной технике применения ингаляционных лекарственных форм может способствовать снижению риска развития системных побочных эффектов и повысить эффективность медикаментозной терапии
На примере глюкокортикоидов и бета-адреномиметиков
Эффект «первого прохождения»

β2-адреномиметики
Короткого действия *
Сальбутамол, Фенотерол
Длительного действия **
с быстрым началом действия: Формотерол
с медленным началом действия: Салметерол
* Сальбутамол и фенотерол – начинают действовать через 1-5 мин после ингаляционного введения, продолжительность действия составляет 4-6 ч
** Формотерол начинает действовать через 1-5 мин после ингаляционного введения, продолжительность действия составляет 12 ч
** Салметерол начинает действовать через 30 мин после ингаляционного введения, продолжительность действия составляет 12 ч
Механизм действия: стимуляция β2-адренорецепторов. Сальбутамол и салметерол являются частичными агонистами, а фенотрерол и формотерол – полными.
Фармакологические эффекты:
Бронходилатация и увеличение мукоцилиарного клиренса
Положительный ионотропный, хронотропный, дромотропный эффекты (за счет неабсолютной селективности)
Вазодилатация
Мембраностабилизирующее действие
Повышение сократимости скелетной мускулатуры
Усиление гликогенолиза, липолиза
Расслабление миометрия

Механизм действия β2-адреномиметиков
МФ
Аллерген
В-лимф
Th-0
IgE
ИЛ-1
ИЛ-2
ИЛ-4
Сенсибилизированная тучная клетка
Фосфолипиды
Арахидоновая кислота
5-HPETE
ЛТ Е4,
ЛТ D4,
ЛТ С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
β2-адреномиметики

β2-адреномиметики
Применение:
Купирование бронхоспазма (короткодействующие)
В качестве препаратов базисной терапии БА и ХОБЛ (длительного действия)
Побочные эффекты:
Тахикардия
Проаритмогенное действие
Повышение АД
Гипергликемия
Развитие толерантности при длительном применении

М-холиноблокаторы
Короткого действия: ипратропия бромид
(начало действия – 5-30 мин, продолжительность – 4-8 ч)
Длительного действия: тиотропия бромид
(начало действия – 30-60 мин, продолжительность – до 24 ч)
Механизм действия: блокада М1-, М2- и М3-холинорецепторов.
Фармакологические эффекты:
а) бронходилатирующий;
б) противовоспалительный за счет стабилизации мембран тучных клеток
Показания к применению:
купирование бронхоспазма и базисная терапия БА и ХОБЛ
Побочные: сухость во рту, запор, редко возникает суправентрикулярная тахикардия, задержка мочи у мужчин с аденомой предстательной железы, повышение внутриглазного давления у пациентов с закрытоугольной глаукомой, аллергические реакции

Механизм действия М-холиноблокаторов
МФ
Аллерген
В-лимф
Th-0
IgE
ИЛ-1
ИЛ-2
ИЛ-4
Сенсибилизированная тучная клетка
Фосфолипиды
Арахидоновая кислота
5-HPETE
ЛТ Е4,
ЛТ D4,
ЛТ С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
М-холиноблокаторы

Метилксантины
Теофиллин
Аминофиллин
Механизм действия: 1) Ингибирование ФДЭ III, IV и V типа, 2) блокада аденозиновых рецепторов 1 типа
Фармакологические эффекты:
Бронходилатация
Вазодилатация
Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов
Диуретический эффект
Повышение сократимости скелетной мускулатуры
Противовоспалительный эффект
Увеличение мукоцилиарного клиренса
Повышение сродства гемоглобина к кислороду
Стимуляция ЦНС, возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров
Повышение частоты и силы сердечных сокращений, улучшение AV-проводимости
Торможение агрегации тромбоцитов
Повышение секреции гастрина и соляной кислоты

Механизм действия метилксантинов
МФ
Аллерген
В-лимф
Th-0
IgE
ИЛ-1
ИЛ-2
ИЛ-4
Сенсибилизированная тучная клетка
Фосфолипиды
Арахидоновая кислота
5-HPETE
ЛТ Е4,
ЛТ D4,
ЛТ С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
Метилксантины

Механизм действия и эффекты метилксантинов

Метилксантины
Применение:
Базисная терапия ХОБЛ и БА
Легочная гипертензия
Синдром ночного апноэ
Хроническая цереброваскулярная недостаточность
В комбинированной терапии хронических почечных заболеваний
Побочные эффекты (носят дозозависимый характер):
15-20 мг/мл: анорексия, тошнота, рвота
20-30 мг/мл: тахикардия, нарушение ритма
25-30 мг/мл: бессонница, тремор рук, двигательное и психическое возбуждение, судороги
30-50 мг/мл: возможен летальный исход

G
АЦ
АТФ
цАМФ
5’-АМФ
ФДЭ 4
ПКА (неакт)
ПКА (акт)
Белок
Белок
PO4
↓ Активность воспалительных клеток
Ингибирование фиброза
Расслабление гладких мышц
рофлумиласт
Механизм действия ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 4

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) 4
рофлумиласт (даксас)
Механизм действия: за счет подавления активности ФДЭ 4 типа способствует внутриклеточному накоплению цАМФ.
Применение: поддерживающая терапия при лечении ХОБЛ тяжелого течения
Побочные эффекты:
Головная боль, головокружение
Тошнота, диарея, боли в животе
Снижение аппетита, уменьшение массы тела
Бессонница, тревожность

Ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС)
Беклометазон
Флунизолид
Триамцинолон
Будесонид
Флутиказон
Мометазон
Основные фармакологические эффекты иГКС:
противовоспалительный;
антиаллергический
Иммуносупрессорный
Противошоковый
Эффекты иГКС связаны с:
Нарушением биосинтеза простагландинов и лейкотриенов
Стабилизацией мембран тучных клеток
Торможением миграции и активацией клеток воспаления
Снижением проницаемости сосудов
Уменьшением отека слизистой оболочки и продукции слизи
Улучшением мукоцилиарного клиренса
Повышением плотности и сродства β-адренорецепторов гладкой мускулатуры к катехоламинам
Применение: базисная терапия БА и ХОБЛ
Побочные эффекты: наиболее часто отмечается возникновение местных побочных эффектов в виде кандидоза полости рта и глотки, дисфонии и кашля. При использовании высоких доз есть риск развития системных побочных эффектов.

Механизм действия иГКС
МФ
Аллерген
В-лимф
Th-0
IgE
ИЛ-1
ИЛ-2
ИЛ-4
Сенсибилизированная тучная клетка
Фосфолипиды
Арахидоновая кислота
5-HPETE
ЛТ Е4,
ЛТ D4,
ЛТ С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
ГКС
ГКС
ГКС
ГКС
ГКС
ЛК-1

Антилейкотриеновые препараты
Ингибиторы 5-липоксигеназы
Зилеутон*
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов
Зафирлукаст, Монтелукаст
* - в настоящее время в РФ не зарегистрирован
Механизм действия: Зафирлукаст и Монтелукаст специфически блокирует рецепторы лейкотриенов в бронхах. Оказывают противовоспалительный эффект, который обусловлен препятствием действия лейкотриеновых медиаторов аллергического воспаления.
Применение: базисная терапия бронхиальной астмы
Побочные эффекты:
А) Монтелукаст – боли в животе, головные боли, аллергические реакции
Б) Зафирлукаст – аллергические реакции, повышение сывороточных трансаминаз. Обычно повышение трансаминаз носит транзиторный характер, а сохранение их повышенного уровня при длительном применении может являться признаком гепатотоксического действия препарата.

Механизм действия антилейкотриеновых препаратов
МФ
Аллерген
В-лимф
Th-0
IgE
ИЛ-1
ИЛ-2
ИЛ-4
Сенсибилизированная тучная клетка
Фосфолипиды
Арахидоновая кислота
5-HPETE
ЛТ Е4,
ЛТ D4,
ЛТ С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
Монтелукаст,
Зафирлукаст
Зилеутон

Моноклональные АТ к иммуноглобулинам класса Е
Омализумаб (ксорал) – препарат рекомбинантный гуманизированных антител, состоящий из IgE-связывающих областей, выделенных из мышиных античеловеческих IgE, и присоединенного к ним человеческого IgG1.
Омализумаб избирательно блокирует свободные циркулирующие молекулы IgE, препятствуя взаимодействию IgE с тучными клетками и базофилами, препятствуя запуску каскада аллергический реакций.
Препарат назначают в качестве базисной терапии бронхиальной астмы пациентам старше 12 лет с высоким уровнем IgE в крови. Вводят омализумаб подкожно 1-2 раза в 4 недели. Монотерапия омализумабом не проводится, обычно в комбинации с иГКС.
Побочные эффекты: реакции в месте инъекции, малигнизация, вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит , головная боль и фарингит.

Механизм действия моноклональных АТ к IgE
МФ
Аллерген
В-лимф
Th-0
IgE
ИЛ-1
ИЛ-2
ИЛ-4
Сенсибилизированная тучная клетка
Фосфолипиды
Арахидоновая кислота
5-HPETE
ЛТ Е4,
ЛТ D4,
ЛТ С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
Омализумаб

Основные принципы терапии бронхиальной астмы (БА)
Устранение факторов, провоцирующих приступы БА. Больным следует избегать контактов с аллергенами и другими раздражителями, отказаться от курения.
Медикаментозная терапия. Включает группы препаратов для базисной (поддерживающей) терапии БА:
ингаляционные глюкокортикостероиды;
антагонисты лейкотриенов;
длительно действующие β2-адреномиметики в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами;
метилксантины в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами;
кромоны;
системные глюкокортикостероиды;
антитела к иммуноглобулинам класса Е.

Основные принципы терапии бронхиальной астмы (БА)
Ингаляционные ГКС (иГКС). Считаются наиболее эффективными препаратами, уменьшают выраженность симптомов, улучшают качество жизни, работу легких, снижают гиперреактивность бронхов, выраженность воспаления в дыхательных путях, частоту и тяжесть обострений, препятствуют процессам ремоделирования в бронхах.
Антилейкотриеновые препараты. Значительно менее эффективны, чем ГКС. В монотерапии применяются только при легких формах БА. Используют в комбинации с ГКС с целью уменьшения или не повышения дозы последних.
β2-адреномиметики длительного действия (БАМД). В монотерапии не используются, только в комбинации с ГКС. Комбинация адреномиметиков и ГКС более эффективна, чем увеличение дозы ГКС в монотерапии.
Метилксантины. Теофиллин не применяют в качестве препарата первого ряда. Использование теофиллина возможно в комбинации с ГКС, при неэффективности средних доз последних.
Кромоны. Основное применение находят в педиатрической практике в начальной терапии легкой и среднетяжелой персистирующей БА. При отсутствии эффекта в течение 4-8 недель пациента переводят на ГКС.
Системные ГКС. Применяются при тяжелой неконтролируемой форме БА. Выбирают обычно пероральные препараты.
Антитела к иммуноглобулинам класса Е. Применяют у пациентов с тяжелой аллергической формой БА, контроль над которой был достигнут с помощью ингаляционных ГКС.

5 шагов терапии БА согласно The Global Initiative for Asthma (GINA) 2014
Изменение схемы
лечения
Оценка
Контроль
терапии
Выраженность симптоматики
Обострения
Побочные эффекты
Функция легких
Удовлетворенность
пациента
Диагноз
Контроль над симптомами и факторами риска
Техника применения ингаляционных форм ЛС
Медикаментозная терапия
Немедикаментозные стратегии
1 шаг
2 шаг
3 шаг
4 шаг
5 шаг
Не получают терапию
Возможно применение иГКС в низкой дозе
иГКС в низкой дозе
Антагонисты лейкотриенов (АЛТР), низкие дозы теофиллина
β2-адерномиметики короткого д-я по потребности
иГКС в низкой дозе + БАМД
иГКС в средней/
высокой дозе + БАМД
Добавление в схему лечения антител к IgE
Сред/выс дозы иГКС, низ дозы иГКС + АЛТР или теофиллин
Выс дозы иГКС + АЛТР или теофиллин
Низкие дозы системных ГКС
БАМД по потребности или низкие дозы иГКС + формотерол
http://www.ginasthma.org

Основные принципы терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
Бронхолитики. Могут назначаться «по требованию» или на постоянной основе. Средствами первого ряда являются М-холиноблокаторы. Предпочтительно использовать комбинацию бронхолитиков, чем монотерапию.
Глюкокортикостероиды. Их терапевтический эффект при ХОБЛ менее выражен, чем при бронхиальной астме, поэтому их применение при ХОБЛ ограничено определенными показаниями – фракция выдоха за 1 с менее 50% от должных значений + частые обострения заболевания. Предпочтительно комбинирование ГКС с бронхолитиками.
Антибактериальные средства не назначают для профилактики при стабильном течении ХОБЛ.
Муколитики назначают только пациентам со стабильным течением ХОБЛ при появлении вязкой мокроты. Препарат выбора – ацетилцистеин (АЦЦ).

Мукоактивные препараты
Муколитики
гидролизуют дисульфидные связи между гликопротеинами слизи
Ацетилцистеин (АЦЦ)
Комбинированного д-я
Усиливают синтез ПАВ, снижают вязкость мокроты и стимулируют фун-ю ресничного эпителия
Бромгексин, амброксол (лазолван)
Мукокинетики
Стимулируют гастро-пульмональный рефлекс
Препараты солодки, термопсиса, алтея
Мукогидранты
Способствуют гидратации секрета
Калия йодид

Противокашлевые средства
Центрального действия
Периферического действия
Наркотического д-я
Стимулируют опиоидные рецепторы кашлевого центра продолговатого мозга, угнетая его активность
Кодеин, морфин
Ненаркотического д-я
Угнетают активность дыхательного центра по неопиоидным механизмам
Бутамират (синекод)
Угнетают афферентный компонент кашлевого рефлекса за счет местно-анестезирующего действия, обладают спазмолитическим эффектом
Преноксдиазин (либексин)
NB! Применяются при сухом мучительном непродуктивном кашле и подготовке пациента к бронхографии и бронхоскопии