Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз
Определение
Клональное лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов.
Эпидемиология
Заболевание регистрируется с частотой 2,7: 100 000 населения.
Мужчины болеют в 1,5—2 раза чаще, чем женщины. В основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.
Этиология
Этиология на данный момент неизвестна;
В настоящее время не ассоциируется с воздействием ионизирующей радиации, лекарств, химических веществ;
Наиболее очевидна роль вирусной инфекции (ретровирусов, Эпштейн-Барра);
Генетические аномалий (у 50% больных аномалии в области 12, 13, 14-й хромосом);
Частота развития ХЛЛ в семье, где есть больные с ХЛЛ в 30 раз выше.

Классификация

Клиническая картина
I. Гиперпластический, или лимфопролиферативный (связанный с ростом опухоли):
Увеличение периферических и центральных лимфоузлов(эластично – тестоватая консистенция, безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются);
Отеки шеи, лица, рук — появляются при сдавлении увеличенными внутригрудными лимфоузлами верхней полой вены (сосуд, приносящий кровь к сердцу от верхней половины тела);
Боль и тяжесть в левой верхней части живота (спленомегалия);
Параллельное увеличение печени и селезенки(→ анемия и тромбоцитопения);
Инфильтрация всех отделов и органов ЖКТ(язвы, кровотечение, диспепсия, мальабсорбция);
Инфильтрация легких(пневмонии, ДН по рестриктивному типу, очень частые воспалительные процессы, фибринозный или экссудативный плеврит);
Инфильтрация всех отделов нервной системы(менингит, менингоэнцефалит, паралич ЧМН);
Инфильтрация проводящей системы сердца(миокардиодистрофия, различные нарушения сердечного ритма и АВ проводимости);
Полиорганная недостаточность.
II. Иммунодефицитный (синдром инфекционных осложнений): Присоединение любых инфекций (бактерия, вирус) связано с недостаточным образованием нормальных лейкоцитов обеспечивающих защиту от микроорганизмов. На фоне изменение иммунной системы организма развитие аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении.

III.Интоксикационный синдром (отравление организма продуктами распада опухоли):
Выраженная общая слабость;
Утомляемость;
Снижение массы тела;
Потливость;
Повышение температуры тела.
IV. Анемический синдром:
Слабость, снижение работоспособности;
Головокружение;
Обморочные состояния;
Шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами;
Одышка и сердцебиение при незначительной физической нагрузке;
Колющие боли в грудной клетке.
V. Геморрагический синдром (наличие кровоизлияний и кровотечений):
При хроническом лимфолейкозе обычно слабо выражен.
Возможны: подкожные и подслизистые (например, в полости рта) кровоизлияния;
Десневые, носовые, маточные и другие кровотечения.

Миелограмма
Выраженная лимфоидная инфильтрация. Лимфоциты составляют более 30% (иногда 50-60% и даже больше) от общего количества миелокариоцитов.
В III стадии по Rai на фоне лимфоидной инфильтрации угнетение эритроидного ростка.
IV стадии – угнетение мегакариоцитарного ростка.
Значительное уменьшение количества клеток гранулоцитарного ряда.
В норме
При ХЛЛ

Гемограмма:
Количество лейкоцитов от 50х109/л до 100 х109/л и даже 200х109/л;
Резкое увеличение количества лимфоцитов от 10 до 100 х 109/л или до 80-90% в лейкоцитарной формуле;
Клетки Боткина-Гумпрехта—полуразрушенные ядра лимфоцитов;
Нормохромная нормоцитарная анемия;
Ретикулоциты нормальные или повышенные;
Тромбоцитопения;
Увеличение СОЭ.
Пример:
Эритроциты – 3,6х1012/л
Hb -105 г/л
ЦВ- 0,87
Гематокрит – 0,42
MCV – 85фм
MCH – 28пг
MCHC – 32%
Ретикулоциты – 1,1%
Лейкоциты – 88,2х109/л
Палочкоядерные – 1%
Сегментоялерные – 27%
Эозинофилы –1%
Базофилы – 0%
Моноциты – 1%
Лимфоциты – 70%
Клетки Боткина-Гумпрехта
Тромбоциты – 155х109/л
СОЭ – 27 мм/ч.
Заключение: гиперлейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом, нормохромная, нормоцитарная анемия, тромбоцитопения, повышенное СОЭ.
В норме
При ХЛЛ

Иммунофенотипирование
В 95% случаев ХЛЛ имеет В-клеточный иммунологичес­кий фенотип с экспрессией поверхностных В-клеточных антигенов CD 19, CD20, CD24, CD79a и активационных антигенов CD5, CD23, CD43;
Экспрессия CD5 считается обязательной для иммунологического подтверждения В-ХЛЛ;
Однако описаны редкие наблю­дения ХЛЛ (7%) с отсутствием CD5 на В-лимфоцитах;
CD23 используют для дифференци­альной диагностики В-ХЛЛ и лейкемизации лимфомы из клеток зоны мантии лимфатического узла, имеющей аналогичный В-ХЛЛ иммунофенотип, но без экспрессии CD23;
Для ХЛЛ в отличие от нормальных В-лимфоцитов и лимфосарком характерна слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов (чаще slgM, реже IgM +IgD с одинаковыми легкими цепями).
Цитогенетическое исследование
del13q14 выявляется в ~55 % случаев, делеция может быть моно- и биаллельной, заболевание, как правило, диагностируется на ранней стадии и развивается медленно, прогноз благоприятный;
трисомия по хромосоме 12 выявляется в ~15 % случаев, прогноз обычный;
del11q выявляется в ~15 % случаев, болезнь диагностируют на более поздних стадиях, выше вероятность проявления конституциональных симптомов, болезнь быстро прогрессирует, прогноз неблагоприятный, данная мутация может ассоциироваться с резистентностью к алкилирующим химиопрепаратам;
del6q21 характеризуется неблагоприятным прогнозом.

Лечение по протоколу
ЛЕЧЕНИЕ РАННИХ СТАДИЙ ХЛЛ БЕЗ ПРИЗНАКОВ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ (СТАДИИ A И В ПО BINET, СТАДИИ 0-II ПО RAI)
Терапия ранних стадий ХЛЛ не увеличивает выживаемость. Стандартная тактика при ранних стадиях – стратегия «watchandwait» (англ. наблюдать и ждать). Контрольное клинико-лабораторное обследование с обязательным исследованием развернутого ОАК должно проводиться каждые 3-6-12 месяцев.
ЛЕЧЕНИЕ ПРОДВИНУТЫХ СТАДИЙ ХЛЛ СТАДИИ A И B ПО BINET С ПРИЗНАКАМИ АКТИВНОСТИ, СТАДИЯ С ПО BINET; СТАДИИ 0–II ПО RAI С СИМПТОМАМИ, СТАДИИ III–IV ПО RAI
В данной группе у пациентов имеются показания к проведению химиотерапии. У пациентов моложе 70 лет без сопутствующих заболеваний терапией первой линии являются FCR (Флударабин + Циклофосфамид + Ритуксимаб), BR (Бендамусти+Ритуксимаб). Пентостатин и кладрибин могут использоваться в качестве терапии первой линии ХЛЛ, но комбинация FCR является более предпочтительной. Использование Бендамустина в составе первой линии терапии является менее токсичным вариантом лечения в сравнении с FCR, более эффективным, чем Хлорамбуцил и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к Флударабину.
У пациентов старше 70 лет и/или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями стандартной терапией первой линии является Хлорамбуцил. Наиболее частыми альтернативами могут быть Бендамустин, монотерапия Ритуксимабом.
ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ И РЕФРАКТЕРНЫХ ВАРИАНТОВ ХЛЛ
При рецидиве ХЛЛ, если он происходит через 12-24 месяца после монотерапии или 24-36 месяцев после хемоиммунотерапии, может быть повторена терапия первой линии, на которой был достигнут ответ. В случае рефрактерности к терапии первой линии или рецидиве ранее указанных сроков проводят лечение по одному из Salvage-режимов (анг. Спасение). Из Salvage-режимов в зависимости от клинической ситуации рекомендуются следующие:
Алемтузумаб с последующей аллогенной трансплантацией костного мозга у физически сохранных пациентов молодого возраста, имеющих потенциального донора;
Терапия по схеме FCR у пациентов, получивших в первой линии лечение, базирующееся на алкилирующем агенте;
Бендамустин-содержащий курс для пациентов, нечувствительных к FCR или физически несостоятельных без del(17p).
Аллогенная трансплантация костного мозга является основным методом лечения при рефрактерности и/или вариантах с del(17p) и мутациями р53. Аутологичная трансплантация не улучшает результаты в сравнении с хемоиммунотерапией. Эффективность консолидации или поддерживающей терапии при ХЛЛ недоказана.

Основные схемы химиотерапии хронического лимфолейкоза

Волосатоклеточный лейкоз
Определение
Хроническое лимфопролиферативное заболевание, в 1958г В.A. Bouroncle и соавторы выделил из
хронического лимфолейкоза в связи со своеобразием морфологии, клинического течения и тактики
лечения. Заболевание протекает с вовлечением костного мозга, селезенки и проявляется цитопенией,
спленомегалией. Особенностью заболевания является присутствие характерных лимфоидных клеток с
«ворсинчатой» морфологией и особым иммунофенотипом.
Эпидемиология
В европейских странах и Северной Америке на его долю приходится 2 % от всех лейкозов. Ежегодная
заболеваемость составляет 1 на 150 000 населения. В США отмечены преобладание среди больных
евреев ашкенази и редкость заболевания среди темнокожих. В Японии волосатоклеточный лейкоз
встречается очень редко. Болеют главным образом люди среднего и пожилого возраста, средний возраст
заболевших составляет 50 лет, хотя описано начало болезни в 20- и 80-летнем возрасте. Около 80 %
больных—мужчины, они заболевают в 4—6 раз чаще, чем женщины.
Этиология
Этиология неизвестна, возможные факторы:
Влияние ионизирующего излучения;
Генетические и наследственные факторы
Курение;
Преклонный возраст (после 50 лет);
Длительный контакт с промышленными токсическими химическими веществами.

Классический вариант волосатоклеточного лейкоза, характеризующегося лейкопенией и, как правило, небольшим количеством патологических клеток в крови, существует лейкемический вариант с количеством лейкоцитов от 10—15 • 109/л до 40—60 • 109/л и количеством патологических клеток в крови, достигающим 60—95 %.
Лейкемический вариант волосатоклеточного лейкоза обозначается как вариантный волосатоклеточный лейкоз — HCL-variant. На вариантный волосатоклеточный лейкоз приходится не более 10 % от всех случаев заболевания. При этом варианте не всегда имеется абсолютная гранулоцитопения и редко встречается столь обычная для классического варианта моноцитопения. Анемию и тромбоцитопению обнаруживают почти у всех больных.
Японский вариант волосатоклеточного лейкоза отличаются своеобразной морфологией. Они крупные, широкоплазменные, с крупным ядром без нуклеол. Волосяные отростки цитоплазмы в этих клетках очень нежные, обычно плохо видны при обычной световой микроскопии, кислая фосфатаза в лейкемических клетках содержится в небольшом количестве и нередко полностью ингибируется натрия тартратом. Патологические клетки имеют В-клеточный иммунофенотип, но, так же как при вариантном волосатоклеточном лейкозе, не экспрессируют CD25 и CD103.

Клиническая картина
I.Лимфопролиферативный синдром: лимфаденопатии и спленомегалии;
II.Интоксикационный синдром;
III.Иммунодефицитный синдром, проявляющийся частыми инфекциями;
IV.Геморрагический синдром– повышенная кровоточивость;
V.Анемический синдром.

Частота встречаемости клинико-лабораторных проявлений ВКЛ:
• Спленомегалия - у 80% пациентов.
• Лейкопения – у 70% пациентов.
• Нейтропения - у 75% пациентов.
• Моноцитопения - у 90% пациентов.
• «Волосатые» лимфоциты в мазках периферической крови - у 95% пациентов.
• Тромбоцитопения - у 80% пациентов.
• Анемия - у 70% пациентов.
• Абдоминальная лимфаденопатия - у 15-25% пациентов.
• Моноклональная гаммапатия – у 10% пациентов.

Гемограмма
Пример:
Эритроциты — 3,6 • 1012/л
Hb — 90 г/л
ЦП — 0,81
Ретикулоциты — 0,5 ‰
Тромбоциты — 70 • 109/л
Лейкоциты — 2.9 • 109/л
Эозинофилы — 1%
П/я — 1%
С/я — 30%
Лимфоциты -53%
Моноциты — 1%
СОЭ — 17 мм/ч
Заключение: нормохромная, нормоцитарная анемия, лейкопения, лимфоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, повышенное СОЭ
Количество лейкоцитов ниже 4 • 109/л
Резкое увеличение количества лимфоцитов от 10 до 100 х 109/л или до 80-90% в лейкоцитарной формуле;
Нормохромная нормоцитарная анемия;
Ретикулоциты нормальные или повышенные;
Тромбоцитопения;
Увеличение СОЭ.

Морфология «волосатой» клетки
Цитоплазма светлого серовато-голубого цвета, однородная (гранулы отсутствуют).
Объем её вариабелен на поверхности цитолеммы имеются многочисленные цитоплазматические выступы, похожие на взъерошенные волосы.
Форма ядра разнообразна: округлая, овальная, бобовидная.
Хроматин рыхлый, структура его нежная.

Иммунофенотипирование: sIg+, CD19+, CD20+, CD79a+, CD22+, CD5-, CD23-, FMC7+, CD11c+, HC2+, CD103+, CD25+, CD10-.
Иммуногистохимическое исследование биоптата костного мозга с набором моноклональных антител, подтверждающих В-клеточный характер лимфопролиферации и выявляющих специфические для волосатоклеточного лейкоза маркеры – DBA.44, анти-TRAP (9С5), CD25, CD103, CD11с.
Цитохимическое исследование:
Реакция на гликоген положительная, он расположен диффузно-гранулярно.
Гранулярная, подобно серпу возле ядра, реакция на бутиратэстеразу.
Яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая натрия тартратом.
Положительная диффузная реакция на α - нафтилэстеразу, не подавляемая натрия фторидом.
Слабо положительная реакция на хлорацетатэстеразу.

Цитогенетическое исследование
При ВКЛ в 95% случаев выявляется мутация BRAF V600E, которая отличает его от других В клеточных лимфпролиферативных заболеваний, а также от вариантной формы ВКЛ.
Эта мутация может быть выявлена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в клеточных образцах крови или костного мозга, или при иммуногистохимическом исследовании с соответствующим антителом.
Это исследование относительно новое, но включено в список необходимых, поскольку позволяет точнее проводить диагностику ВКЛ и является мишенью для нового терапевтического подхода в лечении
резистентных форм заболевания.

Диагноз ВКЛ считается установленным при наличии следующих данных:
Ворсинчатые лимфоциты («волосатые клетки») в крови и/или костном мозге.
Положительная реакция ворсинчатых лимфоцитов на TRAP.
Иммунофенотип лимфоидных клеток, специфичный для ВКЛ: клон В-лимфоцитов (k или λ), экспрессирующих маркеры CD19, CD20(ярко), CD22(ярко), sIg, CD25, CD11c; CD103, FMC7, CD123, CD85; отсутствие экспрессии маркеров CD5, CD10, CD23, CD43.
Специфичная для ВКЛ «рыхлая» лимфоидная инфильтрация костного мозга в трепанобиоптате (с экспрессией при ИГХ CD20, Annexin A1, TRАP, CD25, CD103, DBA.44(CD72), CD11c, CD123, Cyclin D1, отсутствием экспрессии CD5, CD10, CD23). 14
Выявление в лимфоидных клетках мутации BRAF V600E.
В случае спленэктомии – характерная лимфоидная инфильтрация красной пульпы, с экспрессией при ИГХ маркеров ВКЛ

Лечение:
Препараты альфа-интерферона (α-ИФ) (роферон А, реаферон),
Аналоги пуринов:
Спленоэктомия.
Кладрибин
Пентостатин
Флюдарабин

Схемы терапии
Интерферон-α. Стандартный режим применения интерферона-α – 3 млн МЕ х 3 раза в неделю подкожно.
Кладрибин. Стандартный режим применения кладрибина: 0,1мг/кг/сут 7 дней подкожно в двухчасовой инфузии. Проводится 1 курс.
Кладрибин + ритуксимаб (CR) Кладрибин в одном из указанных режимов (1 курс) + ритуксимаб 375 мг/м2 4-8 курсов