Роль цитокинов в патогенезе заболеваний человека

Тяжелый комбинированный иммунодефецит (ТКИД)
Наследственный дефект гена γ-цепи рецептора IL-2. Общая субъединица для рецепторов IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21.
Дефицит JAK3 киназы. Проводит внутриклеточный активационный сигнал от γ-цепи .
Дефицит α-субъединицы рецептора IL-7.
Нарушение функционирование только IL-7, стимулирующего Снижение количества Т-лф, но нормальные В-лф и NK-клетоксозревание предшественников лимфоцитов.

Нарушение в системе IL-12,IL-23,IFN-γ и их рецепторов
АПК представляет АГ + синтезирует цитокины семейства IL-12→ дифференцировка в Th1 и экспрессия цитокинов(IFN-γ)

Обнаружены 5 мутаций, нарушающие данный каскад:
1) Ген субъединицы р40. Одна из двух субъединиц гетеромерных цитокинов IL-12, IL-23
2) β1-цепи рецептора IL-12/IL-23R
3,4) Гены субъединиц 1 и 2 рецептора IFN-γ. Подразделяется на полные дефициты рецепторов, частично рецессивные и частично доминантные.
Ген внутриклеточной сигнальной молекулы STAT1
Клиника: Восприимчивость к инфекциям, вызываемыми микобактериями и сальмонеллами

Функциональный полиморфизм генов цитокинов как вариант развития наследственных нарушения цитокиновой регуляции
Мутации в генах цитокинов достаточно редки у человека, что говорит об их значительной роли.
Однако обнаружены различные SNP, вызывающие количественные изменения функционирования соответствующих генов
Часть выявленных аллельных генов ассоциированы с увеличением/снижением биологической активности кодируемых ими белков

Ген TNF -308(G→A)
Однонуклеотидная замена располагается в промоторной области
Наличие аллеля (-308А) увеличивает эффиктивность транскрипции гена, а следовательно и продукцию TNF в 2-5 раз, по сравнению с (-308G )
У африканцев аллель (-308А) ассоциирован с наиболее тяжелым протекании малярии (церебральная форма, последующие нарушения ЦНС). Более выражена системная воспалительная реакция.
У африканцев частота носительства данного аллеля составляет 5%, а у европейцев 30%
Следовательно определение SNP поможет скорректировать прогноз и подобрать адекватную терапию

Изменение синтеза цитокинов при сепсисе
Сепсис – это патологический процесс, в основе которого лежит генерализованная воспалительная реакция на инфекцию (бактериальную, грибковую, вирусную).

Лабораторные данные: Чем выше уровни цитокинов (про- и противовоспалительных) при поступление в отделение интенсивной терапии больных с диагнозом «сепсис», тем выше уровень смертности.
В начале развития сепсиса происходит активация различных типов лейкоцитов и других, синтезирующих цитокины, клеток, а также индукция или увеличение уровня экспрессии генов цитокинов
В высоких концентрациях провоспалительные цитокины способны вызывать нейроэндокринные изменения, нарушения терморегуляции, отеки, коллапс, полиорганная недостаточность, смерть
Наибольшую корреляцию с течением сепсиса имеют: TNF, IL-6, IL-1, IL-10

Продукция цитокинов изолированными лейкоцитами больного сепсисом снижена по сравнению с уровнем продукции лейкоцитов здоровых доноров.
Вероятно, связано с общим явлением анергии после интенсивного синтеза цитокинов (так происходит после травм, массовых ожогах)
Противовосполительные цитокины (IL-10,TGFβ) и растворимые рецепторы TNF и IL-6 тоже синтезируются в повышенных количествах при сепсисе. Наиболее высокие уровни IL-10 встречаются при наименее благоприятном исходе.
Эти данные привели к понятию «синдром компенсированного антивосполительного ответа». СКАО развивается вслед за ССВР, для его ограничения. Но иногда это приводит к иммуносупрессии

Роль цитокинов в развитии аутоиммуной паталогии
Хроническая несбалансированность активации Т-хелперных клонов (Th1, Th2, Th17) приводит к развитию иммунопаталогических состояний
Главным образом развиваются при избыточной активации воспалительной реакции и клеточного иммунитета
При ряде аутоиммуных процессов в области поражения доминируют цитокины Th1 и симптомы аутоиммуного воспаления могут быть подавлены введением цитокинов Th2
В других аутоиммунных растройствах гиперактивируются как Th1 так и Th2

Ревматоидный артрит
РА – аутоиммунное заболевание, поражающее главным образом синовиальную оболочку, хрящевую и костную ткань суставов
Цитокины – посредники между активацией иммуной системы, развитии хронического воспалительного процесса и деструкции сустава

В синовиальной оболочке обнаружены плазмацитоидные и миелоидные ДК, синовиальные макрофаги, выделяющие цитокины, способные индуцировать дифференцировку Т-лф в любом направлении:
IL-12,IL-18 – Th1
IL-4 – Th2
IL-6,IL-23,
IL-1– Th17

Повышенная концентрация TNF и IL-1 вызывает активацию синовиальных фибробластов, эндотелиальных клеток и привлеченных лейкоцитов, синтез медиаторов воспаления и ремоделирования ткани с развитием патологических осложнений
Все усугубляется тем фактом, что снижается продукция противовосполительных медиаторов и регуляторных цитокинов. Снижаетя концентрация raIL, IL-10, IL-4, IL-2. Но не снижается концентрация растворимых рецепторов для TNF и IL-1

Уровни провосполительных цитокинов в крови могут коррелировать с клиническими проявлениями заболевания и могут быть диагностическими маркерами
Если они очень высоки, то будет системное проявление биологического действия: IL-6 стимулирует синтез острофазных белков в печени, TNF вызывает кахексию, остеопороз трубчатых костей

Цитокины и аллергия
Аллергические состояния – генетически детерминированная группа заболеваний, характеризующихся повышенной способностью В-лф синтезировать IgE против аллергенов.
IgE взаимодействует с высокоафинным мембранным рецептором базофилоф и тучных клеток FcεR1→ выброс вазоактивных аминов, хемокинов, провосполительных цитокинов
Развитие ИО с преимущественным синтезом IgE регулируется Th2 через IL-4, IL-5, IL-13

Первый источник цитокинов – тучные клетки (IL-4, IL-13, TNF)
При дегрануляции попадают в межклеточное пространство в первые минуты после опсонизации
Усиливается продукция хемокинов, молекул адгезии
Привлечение в ткани эозинофилов, базофилов, Т-лф
Дальнейший источник – базофилы, тучные клетки, др. лейкоциты, активация которых сопровождается секрецией IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNF, GM-CSF
По мере развития заболевания аллерген-специфические Т-лф все более накапливаются в очаге аллергического воспаления