Лекарственные поражения органов и систем

План лекции
Лекарственные поражения легких
Лекарственные поражения печени
Лекарственные поражения почек
Лекарственное поражение органов кроветворения
Лекарственная лихорадка

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ
На долю поражений легких как НПР ЛС приходится в США до 10% всех ятрогений.
Число ЛС, обладающих пневмотоксичностью, к 2008 году достигало 350 самых разных групп.
Количество пневмотоксичных ЛС неуклонно увеличивается из года в год.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
ЛЕГКИХ

ЛС, ПОРАЖАЮЩИЕ ОРГАНЫ ДЫХАНИЯ

ФАКТОРЫ РИСКА
1. Способность ЛС к накоплению потенциально пневмотоксичных ЛС в легочной ткани.
Эта фармакокинетическая особенность лекарств опосредуется несколькими обстоятельствами:
дозой - кумулятивной >400 мг для блеомицина или поддерживающей >400 мг для амиодарона;
мужским полом при лечении солями золота;
длительностью лечения: амиодарон, метотрексат;
возрастом: >70 лет для блеомицина и нитрофурантоина.

ФАКТОРЫ РИСКА
2. Фоновые заболевания легких усиливают вероятность пневмотоксичности.
3. Сопутствующие заболевания почек и печени.
Например:
увеличивается время элиминации блеомицина при нефропатиях.
при одновременном применении ЛС подкисляющих мочу и нитрофурантоинх - увеличивается активная реабсорбция ЛС и увеличивается угроза кумуляции препарата.

ФАКТОРЫ РИСКА
4. Генетические факторы пневмотоксичности.
Межиндивидуальные колебания в экспрессии легочных энзимов цитохрома Р450 (2С19 и 2D6) со снижением их активности обусловливает пневмотоксичность препаратов, метаболизирующихся этими ферментами (кодеин, омепразол, трициклические антидепрессанты, диазепам, β-АБ).
5. Курение, в том числе пассивное, увеличивает восприимчивость дыхательных путей к воздействию пневмотоксичных агентов, в частности через изменение структуры α1-антитрипсина дериватами табачного дыма, в результате чего α1-антитрипсин теряет способность ингибировать нейтрофильную эластазу.

ФАКТОРЫ РИСКА
6. Рентгенотерапия повышает риск пневмотоксичности который обусловлен синергидным образованием реактивных форм кислорода, а риск высоких концентраций кислорода аналогичен облучению.
7. Комбинация различных методов лечения - полихимиотерапия + облучение грудной клетки резко увеличивают риск пневмотоксичности.

МЕХАНИЗМЫ ПНЕВМОТОКСИЧНОСТИ
1. Гиперчувствительностый механизм с активацией воспалительных и иммунных клеток
Дозонезависимый характер (экссудативный плеврит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальный пневмонит, поражение сосудов легких).
При этом могут отмечаться системные проявления - сыпи, артралгии, лихорадка, эозинофилия .
2. Прямое дозозависимое повреждение клеток эндотелия (эпителия) и альвеолярно-капиллярной мембраны с развитием интерстициального пневмонита, рестриктивной болезни легких (блеомицин, бусульфан, метотрексат, метаболит азатиоприна 6-меркаптопурин) .
Азатиоприн повреждает легкое по клеточно-опосредованному механизму (IV тип аллергической реакции) вызывая геморрагический альвеолит.

МЕХАНИЗМЫ ПНЕВМОТОКСИЧНОСТИ
3. Свободнорадикальное поражение легких из-за их высокого кислородного потенциала.
Свободные радикалы напрямую или опосредованно с участием провоспалительных цитокинов повреждают легочные структуры и вызывают прогрессирование пневмосклероза.
Например: блеомицин и нитрофурантоин - мощные оксидативные агенты в присутствии Fe и O2.
4. Нарушения секреторной функции эпителия и альвеолярных макрофагов легких, ингибирование лизосомальной фосфолипазы приводят к морфологическим изменениям по типу фосфолипидоза (БКК, цитостатики, амиодарон, наркотические анальгетики, β-лактамы).
Разрушение макрофагов, нагруженных фосфолипидами, вызывает воспаление в легком и фиброз.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ
В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 3-5% госпитализированных больных .
Общая смертность при медикаментозном поражении печени составляет около 5-11,9%.
В США ежегодно острые отравления парацетамолом, требующие госпитализации, регистрируются с частотой 29 на 100 000 населения, в Израиле — 57, в Великобритании — 200. При этом в 30-52% случаев токсичность парацетамола связана с его приемом в терапевтических целях.
При отравлении парацетамолом
даже в относительно невысоких
дозах (в среднем 4-12 г)
смертность может достигать 20%.

ЛС, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

Молекулярные механизмы лекарственных поражений печени (Буеверов А.О., 2001)

Патогенетические группы ЛПП:
1. Токсические повреждения печени – поражаются клеточные структуры самим ЛС или его метаболитом (метаболический тип), дозозависимые, предсказуемые и обусловлено превышением возможностей печени в детоксикации ксенобиотиков (неблагоприятные побочные реакции типа А).
Например: гепатотоксичность антимикотиков (кетоконазола и итраконазола) обусловлена нарушением синтеза стеролов мембран клеток печени и (или) деградацией ферментов печени – каталазы и пероксидазы.
Гепатотоксическое действие НПВС - повреждение митохондрий и угнетение циклооксигеназы реактивны ми метаболитами. При этом имеет значение как величина одной дозы (например, передозировка парацетамола), так и кумулятивная доза, как в случае с амиодароном, метотрексатом, преднизолоном.

Патогенетические группы ЛПП:
2. Идиосинкратические реакции (фармакогенетический механизм) обусловлены отсутствием или снижением активности печеночных ферментов, участвующих в реакциях I и II типа биотрансформации лекарств (окисление и конъюгация), развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема препарата в обычных терапевтических дозах (неблагоприятные побочные реакции типа В).
Например: Образовавшиеся токсические метаболиты (например, NAPQJ у парацетамола и IV метаболит у вальпроевой кислоты), не будучи инактивированы, оказывают гепатотоксическое действие.

Патогенетические группы ЛПП:
3. Аллергические реакции - развиваются при повторном введении препарата после 1–5-недельного перерыва.
Лекарство или его метаболит, соединяясь с белками печени, выступают в роли гаптена, который, присоединяясь к клеткам Купфера, провоцирует иммунный ответ через главные комплексы гистосовместимости I и II типов. Гуморальный или клеточный ответ (врожденный или адаптивный) вызывает воспаление, опосредуемое провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ФНО-альфа, ИФН-гамма). В ряде случаев механизм повреждения можно рассматривать как комбинированный.
ЛС- сульфаниламиды, нитрофураны, ацетилсалициловая кислота, фенитоин, кордарон, НПВС, галотан

Типы лекарственных поражений печени
гепатоцеллюлярный (цитотоксический),
холестатический,
смешанный,
васкулярный,
неопластический,
стеатогепатит

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК
Леккрственные поражения почек возникают у 30% больных, находящихся в стационаре.
Из них у 25% эти осложнения являются причиной летальных исходов
30% случаев неолигурической острой почечной недостаточности связаны с приемом лекарственных средств.
«Нефрологическим» может стать любой больной как при естественном течении заболевания, так и в результате лечения Академик РАН и РАМН Н.А. Мухин, 2007г

ФАКТОРЫ УЯЗВИМОСТИ ПОЧЕК ДЛЯ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС
1) высокая интенсивность почечного кровотока (25% сердечного выброса по сравнению с другими органами);
2) наличие в эпителиальных клетках проксимальных канальцев нефрона многочисленных ферментных систем, обеспечивающих большую скорость метаболических и транспортных процессов;
3) выведение большинства лекарств из организма по- средством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции;
4) нефротоксичность многих ЛС, усугубляющаяся снижением функций почек по каким-либо причинам.

МЕХАНИЗМЫ ПОЧЕЧНОГО ЭФФЕКТА ЛС

ФАКТОРЫ РИСКА НЕФРОТОКСИЧНОСТИ
1. Факторы риска, относящие к пациенту.
Возраст старше 60 лет
Наличие острого или хронического заболевания, а также микро- или макроаномалии почек повышают вероятность ЛПП.
Снижении перфузии почек при сопутствующих заболеваниях (хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь, сахарный диабет) или в условиях гиповолемии (упорная рвота, длительная диарея, агрессивный диурез).
Гипоальбуминемия (высокий плазменный уровень свободной фракции нефротоксикантов)

ФАКТОРЫ РИСКА НЕФРОТОКСИЧНОСТИ
2. Факторы риска, связанные с препаратом
Природа ЛС (химическое строение ЛС). Например: аминогликозиды по химической структуре являются органическими основаниями с катионными группами и, их количество коррелирует со степенью нефротоксичности. Число этих групп наименьшее у амикацина, отсюда и меньшая его повреждающая способность.
Доза препарата. Например, у витамина С (>1 г/день), тетрациклина (>2 г/день) и метотрексата (>1 г/м2).
Длительность применения или повторные курсы с небольшим интервалом и связанный с этим отсроченный (время-зависимый) эффект. Например: анальгетическая нефропатия в результате длительного применения анальгина, парацетамол, НПВП (индомеацин) часто в сочетании с кофеином и кодеином.
Одновременное применение и отрицательное взаимодействие нескольких (двух и более) нефротоксических ЛС, например, аминогликозид и фуросемид, аминогликозид и амфотерицин Б

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛПП
По локализации (структурный принцип) – поражение клубочков, канальцев, интерстиция, сосудов.
По течению процесса на острое и хроническое (условно), так как острые формы ЛПП могут со временем принимать хроническое течение.
По механизму развития
прямое токсическое действие препарата (дозозависимое)
аллергическая (идиосинкратическая) реакция (дозонезависимая, гемодинамические нарушения и развития обструктивной нефропатии с отложением кристаллов ЛС в просвете канальцев).

ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ
ЛС могут приводить к угнетению ростков крови. Наиболее серьезными НПР считаются агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения и нейтропения.
Летальность в результате поражения органов кроветворения, по данным литературы, достигает 10 - 30%.

АГРАНУЛОЦИТОЗЫ
По патогенетическому механизму выделяют агранулоцитозы иммуноаллергического и токсического действия.
При иммуноаллергическом типе, ЛС или его метаболиты индуцируют образование антител, в результате реакции антиген - антитело угнетается или разрушается функция клеток костного мозга.
У пациентов молодого возраста (25 - 59 лет) агранулоцитозов регистрируется 1,1 случаев на 1 млн. популяции в год, смертность составляет 5%.
У пожилых людей (старше 60 лет) частота агранулоцитозов составляет уже 9,5 случаев, а смертность - 12% случаев.

ГРУППЫ ЛС, НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВЫЗЫВАЮЩИЕ АГРАНУЛОЦИТОЗ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЛИХОРАДКА
ЛЛ – аномальное, патологическое явление, фебрильная реакция, по времени совпадающая с применением ЛС при отсутствии других условий для ее возникновения.
Основной особенностью ЛЛ является исчезновение лихорадки после отмены «виновного» препарата, при этом больной должен оставаться афебрильным в течение по крайней мере 72 ч после нормализации температуры тела