Ромболитическая терапия ишемического инсульта. Препарат фортелизин

Инсультная служба
Звонок 112 тест FAST
«лицо—рука—речь—время»
— регистрация ЭКГ;
— исследование уровня глюкозы;
— катетеризация периферической вены.
20 минут
?
?
ПСО или РСЦ
Догоспитальный этап
ТЛТ (время от начала симпотомов не более 4,5 часов)

Классификация
?
© Алашеев А.М., 2019

Сочетание методов
© Алашеев А.М., 2019
Химическая реперфузия
Механическая реперфузия

Концепция ишемической полутени
© Алашеев А.М., 2019
Acute Ischemic Stroke. Imaging and Intervention. Editors: R. Gilberto González et al, 2011.
Heiss W-D. The Ischemic Penumbra: Correlates in Imaging and Implications for Treatment of Ischemic Stroke. The Johann Jacob Wepfer Award 2011. Cerebrovascular diseases.2011 Sep 15;32(4):307-320.
Пенумбра
Ядро

Эффективность ТЛТ: мета-анализ
n=6 887
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke
doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021
Тромболизис значительно увеличивает шансы на отличный результат (отсутствие симптомов или отсутствие инвалидизирующих симптомов, оценка по шкале mRS 0–1) через три месяца, при этом более раннее лечение привело к большему преимуществу (р = 0,016).

Расширение показаний: выход за 4,5 часа.
Предпочтительнее плацебо Предпочтительнее тромболизис
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke
doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021

Инсульт с неизвестным временем начала
(WAKE-UP trial, EOS meta-analysis)
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke
doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021
Рекомендация
Для пациентов с острым ишемическим инсультом после пробуждения ото сна, которые в последний раз наблюдались более чем на 4,5 часа раньше, у которых есть несоответствие МРТ DWI/FLAIR и которым механическая тромбэктомия не показана или не планируется, мы рекомендуем внутривенный тромболизис
Небольшое поражение на диффузионно-взвешенной визуализации (DWI) представляет собой ядро инфаркта, в то время как гораздо большая область на карте времени до пика, рассчитанная на основе перфузионной визуализации (PWI), определяет область критически гипоперфузированной ткани. Несоответствие между обоими объемами представляет собой ткань с риском повреждения и, следовательно, ткань-мишень для реперфузионного лечения.
Рекомендация
Для пациентов с острым ишемическим инсультом при пробуждении от сна, у которых наблюдается несоответствие ядра / перфузии КТ или МРТ * в течение 9 часов после середины сна, и для которых механическая тромбэктомия не показана или не планируется, мы рекомендуем внутривенный тромболизис
*В мета-анализе EOS несоответствие ядро​​/пенумбра было оценено с помощью программного обеспечения для автоматической обработки и определено следующим образом:
Ядро < 70 мл + пенумбра > 10 мл + соотношение пенумбры к инфаркту >1,2
по МРТ есть изменения на DWI, но нет на FLAIR.

Расширение показаний:
выход за 4,5 часа.
* Ядро < 70 мл + пенумбра > 10 мл + соотношение пенумбры к инфаркту >1,2
** Ядро < 70 мл + пенумбра ≥15 мл + соотношение пенумбры к инфаркту ≥1,8 + возраст < 90 лет. или критерии ниже.
*** Возраст от 80 и старше + NIHSS ≥ 10 + ядро < 21 мл, или
возраст до 80 + NIHSS ≥ 10 + ядро < 31 мл, или
возраст до 80 + NIHSS ≥ 20 + ядро от 31 до 51 мл.
© Алашеев А.М., 2019
Рекомендация
Для пациентов с ишемическим инсультом длительностью 4,5–9 ч (известное время начала) и с несоответствием ядра / перфузии КТ или МРТ *, и для которых механическая тромбэктомия не показана или не планируется, мы рекомендуем внутривенный тромболизис
Реперфузионная терапия рекомендуется при улучшении неврологической симптоматики, если сохраняется инвалидизирующий дефицит.
Не нужно откладывать начало реперфузионной терапии в ожидании дальнейшего улучшения.
Не нужно дожидаться эффекта ТЛТ перед проведением ВСТЭ.
doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021

Расширение показаний: уменьшение противопоказаний
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke
doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021
Рекомендация
Пациентам старше 80 лет с острым ишемическим инсультом продолжительностью <4,5 ч мы
рекомендуем внутривенный тромболизис
Рекомендация
Пациентам с острым ишемическим инсультом продолжительностью <4,5 ч и с известной
прединсультной гипертензией мы рекомендуем внутривенный тромболизис

Расширение показаний: Антикоагулянты
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021
Мнение экспертов
Для пациентов с острым ишемическим инсультом продолжительностью <4,5 ч, которые использовали
НОАК в течение последних 48 ч до начала инсульта и у которых активность анти-Ха <0,5 Ед / мл
(для ингибиторов фактора Ха) или тромбиновое время <60 с (для прямых ингибиторов тромбина)
7 из 9 членов группы предлагают внутривенный тромболизис
Сбор информации о факте получения пациентом антикоагулянтной терапии, конкретном препарате, получаемом пациентом, и времени приема последней дозы препарата.
Срочное определение релевантных параметров системы гемостаза, отражающих наличие антикоагулянтного эффекта соответствующего препарата (варфарин – МНО, дабигатран – тромбиновое время, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан – анти-Xa-активность плазмы).
Оценка функции почек у пациентов, получающих НОАК. Рекомендуемый метод оценки функции почек – клиренс креатинина по Кокрофту-Голту.
Выполнение внутривенного тромболизиса возможно у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин по Кокрофту-Голту) в случае, если есть убедительные данные о том, что последняя доза препарата принята >48 часов назад.
У больного на варфарине ТЛТ возможна при МНО ≤ 1,3
Тромболизис у больных на ОАК

Расширение показаний:
NIHSS 0-5 баллов
* При инвалидизирующем дефиците.
** При инвалидизрующем дефиците или ухудшении после ТЛТ
*** По российскому протоколу.
Инвалидизирующий дефицит
Гемианопсия (≥2 по пункту 3)
Выраженный парез (≥2 по пункту 6 или 7)
Тяжелая афазия (≥2 по пункту 9)
Неглект (≥1 по пункту 11)
Любой иной дефицит по мнению пациента или врача
Levine SR, Khatri P, Broderick JP, et al. Review, historical context, and clarifications of the NINDS rt-PA stroke trials exclusion criteria: Part 1: Rapidly improving stroke symptoms. Stroke. 2013;44(9):2500-2505.
© Алашеев А.М., 2019
Рекомендация
Пациентам с острым легким инвалидизирующим ишемическим инсультом продолжительностью
<4,5 ч мы рекомендуем внутривенный тромболизис
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021
Любой неврологический дефицит, который, если он не изменится, помешает пациенту выполнять основные повседневные действия (т.е. туалет, гигиена и прием пищи) или возвращение к работе.

Расширение показаний:
NIHSS более 25 баллов
© Алашеев А.М., 2019
Рекомендация
Пациентам с клинически тяжелым острым ишемическим инсультом
продолжительностью <4,5 ч мы рекомендуем внутривенный тромболизис
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021
Предпочтительнее плацебо Предпочтительнее тромболизис
Для пациентов с острым ишемическим инсультом продолжительностью <4,5 ч и тяжелым инсультом, определяемым степенью ранних ишемических изменений на КТ, мы предлагаем в отдельных случаях рассмотреть возможность внутривенного тромболизиса

Судороги
ТЛТ возможно, если есть основания предполагать, что судороги и неврологический дефицит связаны с острой ишемией.
© Алашеев А.М., 2019
Рекомендация
Пациентам с острым ишемическим инсультом продолжительностью <4,5 ч, у которых в момент
начала инсульта наблюдаются судороги, и у которых нет подозрений на имитацию инсульта
или значительную травму головы, мы предлагаем внутривенный тромболизис
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke
doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021
Судороги в начале инсульта

Коморбидный пациент
Опухоли в полости черепа
Для опухолей, происходящих из клеток головного мозга, ТЛТ противопоказана.
Для опухолей, происходящих из клеток окружающих тканей, ТЛТ возможна.
ВСТЭ возможна при любых опухолях в полости черепа.
Сахарный диабет
Любой вид реперфузионной терапии показан при любом типе диабета и его осложнениях.
Уровень гликемии должен быть в пределах от 2,8 до 22,2 ммоль/л.
Инфаркт миокарда
При сочетании инфаркта миокарда и ишемического инсульта ТЛТ проводится в дозах и по протоколу ишемического инсульта с последующим ЧКВ
ТЛТ противопоказано при недавнем (3 месяца) инфаркте миокарда*.
Гемодиализ
ТЛТ возможна при нормальном АЧТВ.
ВСТЭ не противопоказана.
Беременность
В научных публикациях описано около 30 случаев применения ТЛТ у беременных.
Частота осложнений была сопоставима с таковой у небеременных, неблагоприятного влияния на плод не отмечено.
По российскому протоколу является противопоказанием.
* По российскому протоколу
Keyser J De, Gdovinová Z, Uyttenboogaart M, Vroomen PC, Luijckx GJ. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in particular clinical situations. Stroke. 2007;38(9):2612-8.
© Алашеев А.М., 2019
Рекомендация
Для пациентов с острым ишемическим инсультом продолжительностью <4,5 ч, с
мультиморбидностью, слабостью или прединсультной инвалидностью мы предлагаем
внутривенный тромболизис
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021

Тромболизис +
Нейропротекторы
© Алашеев А.М., 2019
doi:10.1161/str.0000000000000211
Было предпринято множество попыток установить эффективность фармакологических и нефармакологических вмешательств с предполагаемым нейропротекторным действием при остром инсульте, но они потерпели неудачу при проведении клинических испытаний на людях.

При наличии показаний и отсутствии противопоказаний рекомендуется вводить тромболитик сразу после результатов КТ.
Определение лабораторных показателей не должно препятствовать выполнению КТ-АГ и/или старту ТЛТ, если нет клинических данных подозревать противопоказания, исключаемые с помощью лабораторных тестов.
Преграды
Врачи-рентгенологи будут против.
Нет условий для разведения препарата.
Нечем взвесить больного.
Нет условий на случай осложнений.
Старт ТЛТ в условиях кабинета КТ
© Алашеев А.М., 2019

Поиск новых тромболитиков 2010-2020
С развитием тромбоэктомии актуальным становится поиск болюсных тромболитических препаратов, увеличение количества исследований и поиск дозировок тенектеплазы это подтверждает.
Тенектеплаза имеет фармакологические преимущества перед альтеплазой: высокая фибринспецифичность, однократная болюсная инъекция.

Тенектеплаза с дальнейшей тромбоэктомией, рекомендации ESO
Рекомендация
Для пациентов с острым ишемическим инсультом продолжительностью <4,5 ч и с окклюзией крупных сосудов, которые являются кандидатами на механическую тромбэктомию и которым перед тромбэктомией рассматривается внутривенный тромболизис, мы предлагаем внутривенный тромболизис с помощью тенектеплазы 0,25 мг / кг по сравнению с внутривенным тромболизисом альтеплазой 0,9 мг / кг. кг.
Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V, Scroop R, Simpson M, Brooks M, Asadi H, Wu TY, Shah DG, Wijeratne T, Ang T, Miteff F, Levi CR, Rodrigues E, Zhao H, Salvaris P, Garcia-Esperon C, Bailey P, Rice H, de Villiers L, Brown H, Redmond K, Leggett D, Fink JN, Collecutt W, Wong AA, Muller C, Coulthard A, Mitchell K, Clouston J, Mahady K, Field D, Ma H, Phan TG, Chong W, Chandra RV, Slater LA, Krause M, Harrington TJ, Faulder KC, Steinfort BS, Bladin CF, Sharma G, Desmond PM, Parsons MW, Donnan GA, Davis SM; EXTEND-IA TNK Investigators. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2018 Apr 26;378(17):1573-1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405. PMID: 29694815.
Предпочтительнее Актилизе Предпочтительнее Тенектеплаза
doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021

Тенектеплаза = Фортелизин?
Два болюсных тромболитических препарата в РКИ
Метализе 3,7%
Метализе 6,5%
Фортелизин 3,7%
Фортелизин 5,9%
Однолетняя смертность в РКИ ФРИДОМ
2
3
4
Фортелизин® в Рандомизированном Исследовании ДОгоспитального
тромболизиса в сравнении с Метализе (ФРИДОМ)
P=0,02
Данные по кровотечениям в РКИ ФРИДОМ
Фортелизин в РКИ ФРИДОМ показал сопоставимую эффективность и безопасность в сравнении с препаратом Метализе у пациентов с острым инфарктом миокарда

Алтеплаза=Фортелизин?
Биохимические различия тромболитических препаратов
Computational and Structural Biotechnology Journal 17 (2019) 917–938
Stroke 2015;46:1:314-320

Различия
в тромболитическом действии
Тромболитическое действие rt-PA (Актилизе, Ревелизе, Метализе)
Активная
rt-PA
*Альфа-Плазминоген – плазминоген в кровотоке
**Гамма-Плазминоген – плазминоген, который соединен с фибрином в тромбе
Плазмин
Разрушение фибриновых нитей, разрушение тромба
Тромб
Не активная
rt-PA
Тромболитическое действие Фортелизина
Не активный Фортелизин
Плазмин
Гамма-Плазминоген**
Плазмин
Разрушение фибриновых нитей, разрушение тромба
Активное соединение Фортелизина с Плазмином Гамма-Плазминогеном**
Альфа-Плазминоген*
Computational and Structural Biotechnology Journal 17 (2019) 917–938
Фортелизин не взаимодействует с альфа-плазминогеном, который циркулирует в системном кровотоке, его действие не имеет влияния на общий гемостаз организма, что позволяет вводить препарат в стандартной дозировке 10 мг, вне зависимости от массы тела человека.
Гамма-Плазминоген**

Активация
фибрином rt-PA
Недостатком активации фибрином rt-PA является фронтоподобный лизис, при котором большая часть rt-PA связывается с первыми микрометрами фибринового сгустка. Как следствие затрудняется проникновение rt-PA внутрь сгустка, утрачивается возможность лизиса всего сгустка. Такой неравномерный лизис может вызывать реокклюзию.
Computational and Structural Biotechnology Journal 17 (2019) 917–938
Фортелизин имеет молекулу, которая меньше молекулы алтеплазы в 4 раза и активируется гамма-плазминогеном и плазмином, что позволяет проникать Фортелизину глубоко в тромб, это свойство увеличивает скорость тромболизиса, а также снижает риск реокклюзии частичками тромба.

Алтеплаза нейротоксичность
Алтеплаза состоит из 5 доменов
Пальцевой домен (F):
участвует в лизисе тромба,
взаимодействует с белками, которые связаны с рецепторами липопротеидов низкой плотности LRP
обеспечивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, (развитие отека, кровоизлияния или геморрагической трансформации)
обеспечивает клиренс астроцитов или активацию микроглии (отщепление синаптических нервных окончаний)
Эпидермальный фактор роста ЭФР-домен (EGF)
Петлевой домен К1
Петлевой домен К2 с ним связывают нейротоксическое и эксайтотоксичное действие алтеплазы Связывается с рецептором N-метил-d-аспартата (NMDAR)
Протеолитический домен бывает двухцепочечный или одноцепочечный (NMDAR нейротоксичность) (P)
Stroke 2015;46:1:314-320
Разрушение гематоэнцефалического барьера
PDGFF-CC
PDGFF-C
tPA
MMP-3
MMP-9
MMP-9
?
Эндотелиальные клетки
Астроциты
NF-kB
NF-kB
Akt
Механизм действия ТАП на разрушение гематоэнцефалического барьера
NF-kB Akt – активация сигнального пути нуклеарного фактора
MMP-3 - матриксная металлопротеиназа 3
MMP-9 - матриксная металлопротеиназа 9
PDGF-CC – сигнальный путь тромбоцитарного фактора роста-СС в периваскулярных астроцитах
LRP
Тканевой активатор плазминогена

Алтеплаза последствия передозировки
Cerebrovasc Dis 2017;44:241–247
Передозировка алтеплазы связана со значимым увеличением геморрагической трансформации с клинической прогрессией

Алтеплаза последствия использования низкой дозировки
Stroke. 2010;41:2867-2871.
Из 109 пациентов более половины не смогли предоставить информацию о своем весе. Пациенты не правильно оценили свой вес в 20,8%, лечащий врач ошибся у 38,2% и в 42,2% ошиблась медсестра. Недооценка веса приводила к худшему исходу терапии – хороший функциональный исход mRS 0-2 балла было только у 25%

Desire Collen: “Стафилокиназа уникальный фибринолитик”
NATURE MEDICINE. 1998.
Уникальная фибринспецифичность
Комплекс стафилокиназа–плазминоген
“работает” только в присутствии фибрина.
При отсутствии этот комплекс очень быстро нейтрализуется α2-антиплазмином и в таком виде продолжает циркулировать в кровотоке, сохраняя возможность к активизации в присутствии тромба
Возможность болюсного введения.

Стафилокиназа препарат третьего поколения. Verstraete
Third-Generation Thrombolytic Drugs, Marc Verstraete, MD, PhD, THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE 2000;109: е58.
Стафилокиназа относится к третьему поколению фибринолитических препаратов, которое характеризуется:
Высокой фибринселективностью
Болюсной дозировкой
Быстрой реперфузией через 15 минут реканализация происходит у 37% пациентов
Показатель реканализации (%)
После начала введения тестового препарата

Фармакокинетика
Фортелизина. Период полувыведения препарата.
Фортелизин в отличие от алтеплазы ингибируется альфа2 антиплазмином, при этом не активная молекула свободно циркулирует в кровотоке и может повторно реактивироваться при взаимодействии с гамма-плазминогеном и плазмином. Это свойство позволяет вводить препарат болюсно за 10 секунд. Нет необходимости в длительной инфузии.
Период полувыведения 10 мг (инсульт):
t1/2α равен 5,11 ± 0,56 мин,
Период полувыведения 15 мг (ОКСпST):
t1/2α равен 5,79 ± 0,74 мин,