Средства, стимулирующие ЦНС

Антидепрессанты -
У больного они:
улучшают настроение,
уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение,
повышают психическую активность,
нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.
- психотропные лекарственные средства, применяемые прежде всего для лечения депрессии.

Эту группу препаратов еще нередко называют тимолептиками.
Понятие «тимолепсии» ввел Selbach [1964] по аналогии с термином «нейролепсин». Автор понимал под этим способность препаратов:
а) оказывать антидепрессивное действие, б) при относительной передозировке провоцировать развитие делириозных, тревожно-галлюцинаторных переживаний, обострение психотических нарушений, а при маниакально-депрессивном психозе — переход депрессивной фазы в маниакальную.

Первые антидепрессанты — препарат трициклической структуры имипрамин (мелипрамин, имизин) и ингибитор МАО ипразид — были введены в практику в 1957 г.

Клеточные механизмы депрессии
На клеточном уровне психическая депрессия зависит от изолированного или комплексного нарушения в деятельности основных моноаминергических систем мозга
норадренергической
серотонинергической
дофаминергической
и формирования межмедиаторного дисбаланса.

Системные механизмы:
на системном уровне психическая депрессия определяется:
нейрофизиологическими
хронобиологическими
гормональными нарушениями

Нейрофизиологические нарушения
Обусловлены дезорганизацией моноаминергического контроля за деятельностью коры полушарий, лимбических структур, базальных ганглиев (стриатума) с эмоциональными и двигательными расстройствами.

Хронобиологические нарушения
Зависят от ослабления моноаминергического контроля за функцией супрахиазматических ядер гипоталамуса и эпифиза с формированием дизритмии в виде рассогласования биоритмов

Гормональные нарушения
Связаны с ухудшением гипоталамической регуляции функции:
надпочечников,
половых желез,
щитовидной желёз,
? развитие эндокринных расстройств

Клеточное действие антидепрессантов
накопление моноаминов в синаптической щели из-за подавления их ферментативной инактивации (ингибирование МАО) или ограничения обратного захвата медиатора пресинапсом
в форме ослабления чрезмерно усиленного синаптического проведения путём понижения функции постсинаптических рецепторов при их исходной гиперактивности

Системный механизм
Улучшение настроения (тимолептический эффект) за счёт:
устранения дезинтеграции в деятельности мозговых структур;
ликвидации хронобиологического дефекта с ресинхронизацией биоритмов;
восстановления гормонального статуса с ограничением гиперкортицизма и других эндокринных нарушений.

Классификация АД по механизму действия:
1. Ингибиторы МАО:
Необратимого и неизбирательного действия:
- Ниаламид, трансамин.
Обратимого и избирательного действия:
Пиразидол
Моклобемид
Инказан
Бефол и др.

Классификация АД по механизму действия:
2. Ингибиторы нейронального захвата
Неизбирательные ингибиторы:
Имипрамин,
амитриптилин,
Кломипрамин
Фторацизин и др.
Избирательные ингибиторы обратного захвата отдельных моноаминов
Норадреналина – дезипрамин, мапротилин.
Серотонина – флуоксетин, флувоксамин
Дофамина - бупропион

Механизмы действия АД

Клиническая классификация антидепрессантов (по Кильхольцу)
Возбуждающего действия - ингибиторы МАО
моклобемид, ниаламид
Угнетающего действия (нейролептики с тимолептическим действием, анксиолитики бензодиазепинового ряда)
левомепромазин, хлордиазепоксид и др.
Стимулирующе-угнетающего действия – трициклические АД
мапротилин, кломипрамин и др.

Спектр психотропной активности антидепрессантов по Кильхольцу

Химическая классификация АД
Трициклические: амитриптилин (триптизол), имипрамин (имизин), кломипрамин (анафранил)
Атипические трициклические производные: тианептин (коаксил)
Тетрациклические: мапротилин (людиамил), миансерин (леривон), миртазапин (ремерон), амоксапин
Бициклические: сертралин (золофт), пароксетин (паксил), циталопрам (ципрамин)
Моноциклические: флуоксетин (прозак), велафаксин (эффексор)
Бензамиды: моклобемид (аурорикс)
Производные карбогидразина: изокарбоксазид (марплан)
Производные циклопропиламина: транил (ципромин)
Призводные аденозилметионина: S - аденозилметионин (гептрал)
Призводные гидразина: фенелзин (нардил), ниаламид (нуредал)

Основные свойства АД
1. Тимолептическое
антидепрессанты специфически нормализуют, выравнивают, повышают патологически измененное, депрессивное настроение;
повышают заторможенную двигательную активность депрессивных больных;
улучшают, ускоряют процесс мышления при депрессии;
улучшают концентрацию внимания;
2. Седативно-транквилизирующее – снимают повышенную возбудимость. Успокаивающее действие.
3. Стимулирующее при наличии у них значительно выраженных стимулирующих свойств они способны вызывать обострение психотических расстройств, индуцировать делириозные состояния, переводить депрессию в маниакальную фазу, усиливать имеющееся у депрессивных больных стремление к самоубийству, иногда вызывать судорожные припадки, эпилептические изменения электроэнцефалограммы;
4. Вегетотропное - в случае наличия у них холинолитических и адреномиметических свойств они вызывают побочные вегетативные нарушения.

Вегетотропное действие
в спектр действия известных антидепрессантов входят центральные и периферические холинолитические, адреномиметические, серотонергические эффекты.
Это приводит к развитию ряда дополнительных как положительных, так и отрицательных побочных явлений. В частности, наиболее характерным следствием указанных свойств препаратов являются вегетативные нарушения — изменения артериального давления, частоты сердцебиений, сухость слизистых, задержка мочи и стула и др.

Показания к применению:
1. Депрессивные и субдепрессивные расстройства
2. Тревожные состояния
3. Панические состояния
4. Обсессивно-фобические расстройства
5. При токсикомании, наркомании, алкоголизме.
7. Хронический болевой синдром (с фенотиазинами)
8. Энурез
Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

Побочные эффекты
Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются.
Существуют и общие для различных групп побочные эффекты — при применении терапевтических доз,
а также при передозировках:
бессонница,
возбуждение,
развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации.
Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.

Противопоказания
Индивидуальная непереносимость,
психомоторное возбуждение,
судорожные припадки,
острые случаи спутанности сознания,
заболевания печени и почек в стадии декомпенсации,
стойкая артериальная гипотензия,
нарушения кровообращения,
беременность,
Тиреотоксикоз и т.д.

Правила проведения терапии антидепрессантами:
Во-первых, большинство таких препаратов назначают и отменяют постепенно. Это предупреждает появление выраженных побочных эффектов, дает организму возможность адаптироваться к изменениям лекарственного режима.
Во-вторых, антидепрессивный эффект проявляется не сразу, а лишь спустя 5-7 дней, когда под действием препарата произойдут определенные изменения в функционировании нейромедиаторных систем.
Развитие эффекта такого антидепрессанта, как флуоксетин, оценивается лишь на 2-3-й неделе его приема. Обычно антидепрессивный эффект препарата развивается в течение месяца, и если за это время он не проявляется, антидепрессант заменяют другим.

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ (психоактиваторы, психотоники)
- группа психотропных препаратов,
?повышающих умственную и физическую работоспособность,
?улучшающих способность к восприятию внешних раздражителей (обостряют зрение, слух и др., ускоряют ответные реакции),
?повышающих настроение,
?снимающих усталость,
?временно снижающих
потребность во сне.

История
Впервые амфетамины (амфетамин, декстроамфетамин и метамфетамин) были синтезированы в конце XIX в.
Их медицинское применение началось в 20-х годах XX в. и было связано с лечением простудных симптомов, ожирения, нарколепсии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания у детей.
Эти средства использовались как стимуляторы во время Второй мировой войны по обе стороны фронта. В Америке до 60-х годов назначались для лечения героиновой зависимости, что привело к всплеску злоупотребления амфетаминами.
В настоящее время амфетамины практически не применяются в клинической практике из-за выраженных побочных явлений и высокого риска развития лекарственной зависимости. По классификации Всемирной Организации Здравоохранения амфетамины относятся к наркотическим средствам.

К л а с с и ф и к а ц и я
психостимуляторов:
1. Амфетамины:
- Фенилалкиламины: амфетамина сульфат (фенамин, экстази, перветин);
- Фенилалкилпиперидины: метилфенидат, Пемолин (в России не зарегистрированы).
2. Сиднонимины: сиднокарб (мезокарб) фепрозиднин;
3. Производные метилксантина: кофеин-бензоат натрия;
4. Препараты других фармакологических групп с психостимулирующим действием: сальбутиамин, деанола ацеглумат, меклофеноксат, Семакс.

Амфетамины подобны другим галлюциногенам (диэтиламина лизергиновая кислота = ЛСД, мескалин, псилоцибин, фенциклидин или “ангельская пыль”, кокаина гидрохлорид, тетрагидроканнабинол и др.).
исключены из списка ЛС, т.к. вызывают состояние, имитирующее психозы (“психозомиметики“, “психодислептики”), и вызывающие злоупотребление (abuse).

Психостимулирующее действие амфетаминов основано на:
высвобождение норадреналина и дофамина из везикулярного пула пресинаптических нервных окончаний в ЦНС,
торможение их обратного захвата.
ингибирование катехол-о-метилтрансферазы — фермент, катализирующий распад катехоламинов в адренергических синапсах.
Этими механизмами обусловлено не только психостимулирующее, но и периферическое адреномиметическое действие с различными вегетативными проявлениями (повышение АД, тахикардия, экстрасистолия и др.).

Психостимулирующее действие кофеина основано на:
ингибировании активности фосфодиэстераз, способствуя внутриклеточному накоплению цАМФ и цГМФ и активации различных видов внутриклеточного обмена - усиливаются процессы гликолиза, повышаются метаболические процессы в органах и тканях.
блокирует тормозные пуриновые рецепторы в ЦНС, вследствие этого повышается активность нейронов, активируется умственная и физическая работоспособность; стимулируется сердечно-сосудистая система, активируются дыхательные функции (частота и глубина дихания), возбуждается секреция и моторика ЖКТ, увеличивается диурез, проявляется иммуномодулирующее действие.

Механизм действия сиднониминов:
сиднонимины – главным образом вызывают активацию норадренергических рецепторов головного мозга, выражено блокируют МАО, с чем связано тимолептическое действие.

Показания к назначению
психостимуляторов
для повышения психической и физической работоспособности,
при депрессии, при астенических состояниях,
при энурезе у детей,
при патологической сонливости, усталости, утомлении.

Амфетамин
Ранее в качестве психостимуляторов использовались производные фенилалкиламина (фенамин, амфетамин).
В настоящее время левамфетамин (L-амфетамин) внесен в Список II Конвенции по психотропным веществам и в Список III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.
Декстроамфетамин (D-амфетамин) внесен в Список I Перечня наркотических средств: использование его допускается исключительно в научных или очень ограниченных медицинских целях при наличии специальной лицензии, и он не может продаваться физическим лицам даже по рецепту.
Производное фенамина хлорфенамин входит в состав ряда препаратов для лечения простуды и гриппа: "Гриппостад С", "Терасил-Д", "Флюколдскс-Н", "Антифлу", "Терафлю® экстратаб", "Риниколд", "Оринол плюс". Этот компонент улучшает настроение больных простудой и гриппом.

Амфетамин (фенамин)
сильный психостимулятор с центральным адрено- и дофаминергическим действием.
Фенамин уменьшает утомление, потребность в сне, временно повышает работоспособность, уменьшает чувство голода.
Фенамин оказывает периферическое адреномиметическое действие: суживает сосуды, повышает артериальное давление, учащает ритм сердечных сокращений.
Фенамин ослабляет действие наркозных и снотворных средств.

Применение фенамина
Фенамин применяют в основном при астенических состояниях, субдепрессиях, сопровождающихся сонливостью, и т. д.
Применение фенамина ограничено, так как к нему развиваются привыкание и лекарственная зависимость (наркомания).
Фенамин требует особого оформления рецептурного бланка (как и для всех других наркотиков).
Побочные действия при применении фенамина:
- головокружение,
- бессонница,
- аритмии,
- иногда парадоксальная реакция (угнетение ЦНС вместо стимулирующего эффекта).

Кофеин
Психостимулирующее, но в больших дозах кофеин вместо активации вызывает подавление рефлексов и срыв высшей нервной деятельности.
Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств,
Возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются.
При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается. При нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца под влиянием кофеина расширяются кровеносные сосуды скелетных мышц и других областей тела (сосуды головного мозга, сердца, почек), однако сосуды органов брюшной полости (кроме почек) суживаются.
Диурез под влиянием кофеина несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах.
Кофеин понижает агрегацию тромбоцитов. Под влиянием кофеина происходит стимуляция секреторной деятельности желудка.

Применение кофеина
- при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы.
- при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС,
- при спазмах сосудов головного мозга (мигрени и др.),
- для повышения психической и физической работоспособности, устранения сонливости. Кофеин часто назначают в сочетании с анальгетиками (таблетки "Аскофен", "Кофицил", "Цитрамон").

Производные сиднонимина (мезокарб)
Препараты этой группы обладают достаточно выраженной, но по сравнению с амфетамином меньшей психостимулирующей активностью.
Они обладают менее резким отрицательным влиянием на вегетативные функции организма, в частности, в меньшей степени повышают артериальное давление.
Периферическое симпатомиметическое действие у мезокарба по сравнению с амфетамином выражено незначительно, вследствие чего он мало влияет на гемодинамику.

Препарат оказывает мягкое психостимулирующее действие без начальной стадии эйфории и последующего истощения энергетических ресурсов организма.
- Лекарственная зависимость к препарату развивается медленнее, чем к производным фенилалкиламина.
Мезокарб применяют:
при общей слабости, астении,
нарколепсии (патологической сонливости),
некоторых субдепрессивных состояниях.
Побочные эффекты:
беспокойство,
повышенная раздражительность (вследствие чего препарат не следует назначать на ночь),
возможно некоторое повышение артериального давления,
гипертермия,
потеря аппетита,
запоры,
аллергические реакции.

НООТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
(“noos ” – мышление,
разум;“ tropos ” – стремящийся (C.Giurgea, 1972) или НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРЫ
- это лекарственные средства, обладающие способностью:
восстанавливать нарушенные мнестические и мыслительные функции,
снижать неврологические дефициты,
а также защищающие мозг и
повышающие резистентность организма к экстремальным воздействиям
(гипоксия → ишемия, травма мозга и пр.)

Ноотропы:
не оказывают выраженного психостимулирующего или седативного действия,
не вызывают специфических изменений биоэлектрической активности мозга.
они в той или иной степени стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга,
улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга, повышают его устойчивость к гипоксии.
активируют интеллектуальные и мнестические функции, антигипоксическая активность.
Для повышения физической работоспособности ноотропы эффективны только в комбинации с актопротекторами и психостимуляторами или у ослабленных и астенизированных лиц.

Классификация ноотропов
I. Ноотропные препараты с доминируюшим мнестическим эффектом (cognitive enhancers) или «истинные» ноотропы:
1. Пирролидоновые ноотропы (рацетамы), преимущественно метаболитного действия: пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамицетам, этирацетам, …
2. Холинергические вещества: усиление синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид, фосфатидилсерин, лецитин, ацетил-L-карнитин, цитиколин, производньїе аминопиридина, и др,); агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, спиропиперидины, хинуклеотиды ;
ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, галантамин, метрифонат, малеат и др.);

Классификация ноотропов
3. Нейропептиды: эбиратид, семакс, церебролизин, ноопент
4. Агонисты и коагонисты NMDA-рецеторов: ноогглютил, мемантин, милацемид, глицин
5. Агонисты АМРА-рецепторов : модафинил, риталин, донепезил
6. Агонисты дофаминовых-рецепторов: проноран

Классификация ноотропов
II. Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов («нейропротекторы»):
5. Активаторы метаболизма мозга - карнитин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, тетрагидрохинолины и др.
6. Церебральные вазодилататоры или вазотропные средства: винкамин, винпоцетин, ницерголин, винконат, виндебумол и др.
7. Антагонисты кальция: нимодипин, циннаризин, флунаризин и др.
8. Антиоксиданты: мексидол, тиотриазолин, карнозин, мелатонин.

Классификация ноотропов
9. Вещества, влияющие на систему ГАМК: гаммалон, пантогам, пикамилон, дигам, никотинамид, фенибут, фенотропил, натрия оксибутират, нейробутал и др.
10. Вещества разных групп: этимизол, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксиметацил, беглимин, нафтидрофурил, цереброкраст, женьшень, лимонник и др.