Стабилизаторы настроения

Стабилизаторы настроения
Это лекарства для лечения биполярного аффективного расстройства, которые должны препятствовать переходу от одного спектра аффекта в противоположный - депрессии в манию и наоборот.
Эффективны при лечении и мании и депрессии

המייצבים העיקריים:
Lithium
Depakin, Depalept) valproic acid)
Tegretol (carbamazepine)
Lamictal )lamotrigine)

Lithium

lithium
Начало использования в медицине с 1840 года для лечения камней в почках и болезни Gout
1873 Hammond – Впервые использовал соль Литий бромид для леченгия маниакального эпизода думая, что активная составляющая для этого состояния – бром.
1886–-Lange Carl & Fritz описали применение Лития для предотвращения депрессии

lithium
С начало 1900 использование источников, с повышенным содержанием лития для лечения различных болей
С 1940 года ошибочное использование lithium-chloride вместо sodium-chloride (вместе с бессолевой диетой) у больных с повышенным давлением и как результат- отравление и интоксикация литием и летальным последствиям. (прекращен прием во всем мире)
В 50-х годах Cade сообщил об успешном лечении маниакального эпизода.

lithium
1950-1960 Mogens Schou сообщил об успешном применении для лечения маниакальных состояний у биполярных больных (кратковременное применение)
Начиная с 70 годов разрешено применение лития для лечения биполярных расстройств (FDA) и началось широкое применение во всем мире.

lithium
Полностью всасывается
t½=24hr
В течение 5-7 дней достигает стабильной концентрации в плазме
Не проходит быстро BBB и поэтому при однократном приеме токсической дозы не развиваются сразу симптомы интоксикации
Выделятся полностью почкам (выделение снижается у пожилых, после родов (повышается у беременных, больных с нарушением функции почек)
Выделяется с молоком у кормящих
В мизерных количествах выделяется с потом и калом

lithium
Механизм действия не достаточно понятен
Задействованы нейротрансмитеры и нейропептиды
Одна из теорий – блок inositol phosphatases внутри нейрона и за счет этого снижается cellular responses на нейротрансмитеры

lithium
(действие на различные системы)
Thyroid
За счет задержки выделения TH из щитовидной железы может привести к развитию hypothyroidism или Goiter
Чаще развивается у женщин
Сердце
Может вызвать нарушение функции sinus node и, в связи с этим - block

lithium
(действие на различные системы)
Почки
За счет нарушения функции почек может привести к увеличению концентрации мочи
Нет клинического значения большого, правда может развиться необратимое состояние (после длительного применения).להשפעה אין שימוש ממושך)
Может развиться неспецифический interstitial fibrosis который обнаруживается на PM
hematopoietic system
Незначительное повышение лейкоцитов.

lithium
Индикации
Биполярное расстройство (лечение острого маниакального эпизода
Эффективность 70-80% при применении терапевтических доз. Эффект наступает в течение 1-3 недель, пожтому оправдвно применение AP либо\и BZ
Менее эффективен при mixed либо dysphoric manic episode, rapid cycling, состояниях вызванных наркотиками

lithium
Индикации
Очень эффективен при биполярной депрессии и как аугментация при MDD
80% реагируют на один литий
Добавление лития снижает вероятность развития drug induced mania
Если на фоне лечения литием развивается депрессия
- Возможно не принимает лечения
- Гипотиреоидизм
- Наркотики

lithium
Индикации
BD – профилактическое лечение
Снижает частоту, продолжительность и выраженность эпизодов (маниакальных и депрессивных)
Более эффективен для профилактики маниакальных состояний(?!)
Relapse 80% (плацебо) по сравнению с 35% (литиум)
Индикация для начала профилактического применения лития – второй эпизод депрессии или мании при BD

lithium
Индикации
BD – профилактическое лечение
Рекомендованоначать профилактическое лечение литием после первого эпизода у:
Подростков
Наличие наследственности
Отсутствие триггера или системы поддержки
Первый маниакальный эпизод, начавшийся внезапно.
Высокий суицидальный потенциал

lithium
Индикации
2. Шизоаффективные расстройства
Bipolar type
Depressive type
Реакция тем лучше, чем больше выражен аффективный по сравнению с шизофрениформным.

lithium
Индикации
3. MDD
При аугментации Li с антидепрессантом – 50% реагируют.
Когда депрессия являетсчастью BD
При наличии цикличности в депрессивных эпизодах

lithium
Индикации
4. Шизофрения
при аугментации с антипсихотиками улучшение у 1/5-1/2
У страдающих шизофренией не обнаружена корреляции ответа на аугментация с аффективными симптомами.
Вспышки гнева и агрессии могут реагировать на добавление лития
Иногда назначение лития больным, которым по каким-то причинам не показан прием антипсихотиков, может вызвать улучшение состояния.

lithium
Индикации
5. Агрессия
У больных шизофренией, заключенных, Mental Retardation, Conduct Disorder
Практически не эффективен у эпилептиков и страдающих последствиями ЧМТ.
Используется как аугментатор к различным препаратам.

lithium
Индикации
6. Другие расстройства
- PMS with dysphoric feature
- Borderline Personality
- Bulimia nervosa
- Binge drinking
- Impulse control disorder

lithium
80% развивают побочные эффекты
1. Наиболее чыстые
Неврологические – постуральный тремор8-10 HZ, בולט יותר более выражен когда руки вытянуты, особенно в пальцах рук и усиливается на peak drug level. Лечение – прием лития после еды, дробный прием, deralin, BDZ
Легкое когнитивное снижение, дисфория, замедление времени реакции, нарушение памяти.
Снижение эпилептического порога.

Lithium
побочные эффекты
Повышение веса (механизм воздействия на метаболизм углеводов не известен). Дополнительные механизмы – отеки за счет задержки жидкости, гипофункция щитовидной железы, повышенная жажда и потребление жидкости.
Проходящая общая слабость
Неприятные ощущения в животе – тошнота, рвота, поносы ( прем после еду и в дробный дозах)

lithium
побочные эффекты
2. Почки
Наиболее часто полиурия со вторичной полидипсией (Diabetes Insipidus)
25-30% пациентов выпивают более 3 литров жидкости за сутки.
Li – antagonism действует на ADH, в результате снижается reuptake воды в distal tubules
В случае тяжелой полиурии рекомендована консультация нефролога.

lithium
побочные эффекты
Лечение
Снизить дозу Li до минимального терапевтического.
Лечение полиурии:
Мочегонные, сохраняющие натрий – ALDACTON
До начала применения мочегонных необходимо снизить дозу лития на половину и начать диуретик только через 5 дней.

lithium
побочные эффекты
Побочные эффекты (почечные) тяжелые (редкие очень). Ворзможно через более чем 10 лет постоянного приема лития:
Interstitial fibrosis
Renal failure (исключительно редко(
Nephrotic syndrome

lithium
побочные эффекты
3. Щитовидная железа
Goiter - до 5%
Гипотиреоидизм – у 30-50% повышение уровня TSH и нарушения в реакции TRH. Только у 8% есть соответствующая клиника, требующая начала приема Eltroxine. Патология чаще у женщин и в первые два года от начала лечения (14%).
Контроль функции щитовидной железы раз в 6-12 месяцев.

lithium
побочные эффекты
4. Кардиальные
На ЭКГ картина, похожая на гипокалиемию (внутриклеточный реплэйсмент К на Li)
Инверсия либо сглаживание пика Т (проходит после вывода лития из тела).ЭКГ – обязательно до начала лечения Литием.
Может повлиять на Sinus node поэтому SSS (Sick Sinus Syndrome )- абсолютная контриндикация для лечения литием.
Очень редко ventricular arrhythmias

lithium
побочные эффекты
5. Кожа
Чаще dose related
Наиболее частые:
acneiform eruption
folicular maculopapular eruption
Серьезное ухудшение течения псориаза
Выпадение волос (прроходит с прекращением лечения). В основном, нет необходимости в прекращении лечения.
6. Лейкоцитоз – не имеет клинического значения.

lithium
Отравление и overdose (зависит от дозы и отдлительности лечения)
Поздние симптомы
Нарушение сознания
Фасцикуляции
Миоклонус
Эпи приступы
Кома
Ранние симптомы
Грубый тремор
Дизартрия
Атаксия
GI symptoms
Кардио-васкуляные нарушения
Renal dysfunction

lithium
Отравление и overdose
Легкое-среднее (early onset (Li – 1.5-2.0 mEq/l
GI – сухость во рту, боли в животе, тошнота
NS – тремор в руках, атаксия, сонливость, нистагм, мышечная слабость, головокружение, дизартрия. -רעד או אגיטציה,דיבור דיסארטרי
Средней степени- тяжелой (late onset (Li – 2.0-2.5)
GI – анорексия, тошнота и рвота.
NS- мутное зрение, клонические движения конечностей, рефлексы усиленные, эпиприступы, делириум, ступор, кома, нарушения в-EKG , Circulatory failure

lithium
Отравление и overdose
Тяжелое отравление - Li > 2.5
Генерализованные приступы
Renal failure
Кома
Смерть

lithium
Отравление и overdose
Лечение отравления:
Прекрашение приема Лития
Много жидкости
Аналаиз уровня Лития, ЭКГ, электролиты, функция почек
Поддержание электролитного баланса
При наличии признаков тяжелого отравления и у ровня Лития выше 4 – гемодиализ
Повторный гемодиализ каждые 6-10 часов до нормализации уровня лития.

lithium
Беременность:
Может вызвать тяжелые анамалии у тех кто принимали в триместр первый. Наиболее часто - Ebstein’s Anomaly (0.1%) трикуспидальный клапан( рекомендовано делать US)
Если нельзя прекратить прием лития-переводятся на минимальную терапевтическую дозу. (Лучше заранее прогнозировать отмену приема на время беременности).
Более частое наблюдения за уровнем Li (из-за изменением функции почек в разные периоды беременности и после родов)
Возможно отменить до беременности и возобновить после родов. (Профилактика интоксикации литием у ребенка – летаргия, синюшность, порвышенные рефлексы, иногда увеличенная печень).
Кормление запрещено

lithium
Гериатрические пациенты Подростки
Лекарство не опасное Уровень лития такой же
Принимать во внимание болезни Более значительный подъем
пожилых веса
Сниженная функция почек Чаще acne
Бессолевая диета
Большая чувствительность
на побочные эффекты (начинать с
половинной дозы)
Дозы более низкие.

lithium
комбинация лекарств
Прекратить за два дня до начала ECT – вероятность делирия.
Большаячасть диуретиков повышает концентрацию Li,, после их отмены нгеобходимо проверить концентрацию Li
osmotic diuretics, xanthines , кофеин могут сни зить концентрацию
Ингибиторы (ACE (angiotensin-converting enzyme повышают уровень.
Nonsteroidal anti-inflammatory drug – ибупруфен, вольтарен, индометацин – замедляют выведение-Li )повышают уровень)

lithium
комбинация лекарств
Антипсихотики усиливают неврологические побочные эффекты.(избегать высоких доз). Очень редко Encephalopathy
Недопустима комбинация с кальциевыми блокаторами - neurotoxicity
Антикновульсанты (клоназепам, карбамазепин, депакин) могут поднять уровень и усилить неврологические побочные эффекты.

lithium
Рекомендации по применению и дозы
Перед началом лечения – ЭКГ, CBC, электролиты, функция почек и щитовидной железы, беременность
Рекомендованная начальная доза 600 мг. (Обычно 600-1800 мг в день)
Уровень проверяется через 5 дней после изменения или начала лечения, через 12 часов после последнего приема).
Уровень в крови - 0.6-1.2 mEq/L , возможно дойти до 1.5 mEq/L )
maintenance 0.6-1.2 оптимально - 0.8-1.0 (снижает рилапс в 2.6 раза, по сравнению с уровнем 0.4-0.6)

lithium
Рекомендации по применению и дозы
Прием, как минимум, 4 недели
Если нет реакции и есть побочные эффекты тяжелые, постепенная отмена – 1-2 недели.
Проверять руровень лития – раз в 2-6 месяцев.
Объяснения пациенту:
Сбалансированная солевая диета (при чрезмерно низком – травление литием
Следить за поступлением и потерей жидкости (поносы, пот, потеря жидкости) - toxicity

Carbamazepine
(Tegretol)

Carbamazepine
(Tegretol)
Структура очень похожа на Tricyclic antidepressants
Используетсядля лечения
- acute mania
- Эпилепсия
- trigeminal neuralgia
Для лечения аффективных расстройств применяется с 1960

Carbamazepine
(Tegretol)
Стабилизируется в крови через 4 дня
t½ - неустойчивое, в начале лечения (из-за индукции энзимов печени - 8-54) \. Через месяц стабилизируется – 12 часов.
Метаболизм в печени.

Carbamazepine
(Tegretol)
Механизм действия не ясный
Антиэпилептическое действие:
Блокирует voltage – dependent sodium channels
В связи с блоком снижается активность кальциевых каналов, которая приводит к снижению synaptic transmission
Дополнительно имеется снижение активности эксцитаторной системы, через снижение активности N-methyl-D-aspartate-glutamate receptor channels
Воздействует CNS catecholamine neurotransmission
Воздействует на Adenosine A1 receptor
Влияет на митохондриальные рецепторы.
Неизвестно какой из вышеперечисленных механизмов имеет отношение к стабилизирующему аффепкт действию

Carbamazepine
(Tegretol)
Показания
1. BD type I
Первая линия для лечения острого маниакального состояния(50-70%)
Первая линия для профилактики мани и депрессии у BD type I
Карбамазепин эффективен при отсутствии эффекта от лития при :
- Мания с дисфорией
- rapid cycling
- Отсутствие аффективной наследственности в семье
Аугментация с другими стабилизаторами.

Carbamazepine
(Tegretol)
2. Депрессия
Довольно слабый эффект - 25-33% пациентов
Как альтернативное лечение для пациентов, которые не отреагировали на конвенциональное лечение
3. Шизоаффективное расстройство либо шизофрения
Эффективен, особенно при наличии позитивной симптоматики.
Импульсивность
Агрессия

Carbamazepine
(Tegretol)
4. Импульсивные расстройства
Ограниченное применение из-за побочных эффектов. Вторая линия после лития, дералина, антипсихотиков)
5. Лечение зависимости к алкоголю и BDZ
Эффективность как и у BDZ, אולם אין но из-за побочных явлений применение ограничено
6. PTSD
В основном для купирования ажитации и агрессии, в комбинации с литием, антидепрессантами и BDZ
7. Агрессивное поведение во всех возрастах.

Carbamazepine
(Tegretol)
Побочные эффекты (в основном зависят от дозы)
Наиболее частые:
Ataxia
Сонливость
GI

Carbamazepine
(Tegretol)
Blood Dyscrasias – не зависит от дозы
Апластическая анемия
Агранулоцитозис (1:125,000) (предупредить больного о возщможных болях в горле, температуре, высыпании на коже, кровотечениях)
יПервый год – раз в 3 месяца Общий анализ крови с диференциалом)
Лейкопения (анализ крови) (1-2%)
Гепатит
Чаще всего в первые недели приема
Если трансаминазы повышаются в три раза выше нормы – прекратить прием и в будущем не возобновлять.

Carbamazepine
(Tegretol)
Dermatological Effects
Высыпания 10-15%
Чаще в первые 3 недели
Прекратить прием
В последующем можно попытаться возобновить
Редкие побочные : exfoliative dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome

Carbamazepine
(Tegretol)
GI
Частые
- Тошнота
- Рвота
- Дискомфорт в животе - Понос
- Отсутствие аппетита
Выход? Медленный подъём дозы до минимальной терапевтической.

Carbamazepine
(Tegretol)
CNS
В основном спутанность
- чаще у пожилых и с ЧМТ
- Повышенная опасность токсичности в комбинации с литием и антипсихотиками
CNS toxicity
Атаксия, Сонливость, Тремор, Клонус, высокие рефлексы, Эпи приступ

Carbamazepine
(Tegretol)
Нарушение Cardiac conduction может ухудшить течение имеющегося кардиального расстройства
Осторожный прием при глаукоме, может вызвать увеличение простаты, ухудшения диабета.
Не рекомендован при беременности - опасность spina bifida
Выделяется с молоком матери (не рекомендовано кормление)

Carbamazepine
(Tegretol)
Renal Effects
Иногда вызывает активацию рецептора Vasopressin что приводит к развития клинической картины, похожей на SIADH syndrome of (inappropriate antidiuretic hormone secretion or SIADH other names: Schwartz-Bartter syndrome

Carbamazepine
(Tegretol)
Комбинация с лекарствами
Воздействует на цитохром P450
Ускоряет метаболизм (снижает уровень многих лекарств) : Ламиктал, Кумадин,Халдол, Депакин, ОСР
CNS ухудшает функционирование в комбинации с литием, антипсихотим, эритромицин, нифодипин

Carbamazepine
(Tegretol)
комбинация
Нельзя с ингибиторами МАЯ – ждать 2 недлели.
При комбинировании Карбамазепина и Депакина надо уменьшить дозу Карбамазепина и увеличить- Депакина

Carbamazepine
(Tegretol)
Рекомендации по приему и дозы
Перед началом лечения: СВС, электролиты, ЭКГ, функция печени.
Начинают с 200 мг в день Х 2 и можно дойти до 400-1600 мг в день.
Уровень в крови – 4-12 мкр/г/мл
Терапевтическая реакция через 3 недели при мании и чуть дольше при депрессии.
Можно комбинировать с литием и депакином.
Наблюдение: СВС и функция печени раз в 2 недели в первые 2 месяцало 6 месяцев – раз в месяц и потом раз в 6 месяцев

Valporal
(Valproic acid)

Valporal
(Valproic acid)
Для лечения эпилепсии используется с 1963 года
Быстро всасывается
T1/2- - 10-16 часов
Метаболизм в печени
Связывается с белком плазмы
Механизм действия:
- Увеличивает уровень GABA
- Модулирует натриевыи каналы
- Действует на нейропептиды

Valporal
(Valproic acid)
Показания
BD
Эффективен в 66% случаев острого маниакального состояния и как профилактическое лечение
Эффективен как профилактическое лечение
Предпочтительнее у пожилых и детей в связи с небольшим кол-ом побочных
בהעדר תגובה לליתיום, בעיקר ב- rapid cycling, מאניה דיספורית, רקע אורגני וכן שילוב עם חרדה
תוספת לטיפול בליתיום

Valporal
(Valproic acid)
2. Шизоаффективное расстройство
Аугментация к антипсихотикам, но менее эффективна, чем при BD
Эффективность возрастает в комбинации с литием и карбамазепином
3. Импулььсивные расстройства
Клептомания
Беспокойство и агрессия
4. Другие расстройства
MDD
PD ,PTSD
Bulimia nervosa

Valporal
(Valproic acid)
Побочные эффекты
GI в первые месяцы – тошнота, рвота, понос
CNS
Седация, атаксия, тремор, дизартрия
Подъем веса
Потеря волос
Тромбоцитопения

Valporal
(Valproic acid)
Редкие расстройства
Fatal hepatotoxicity
Fatal pancreatitis
Агранулоцитоз
Тромбоцитопения
Слабость дыхательных мышц
Дефекты младенцев - Spina Bifida
Encephalopathy

Valporal
(Valproic acid)
Лекарственные интеракции
Усиливает тремор, вызванный литием (можно добавить дералин)
Усиливает седацию антипсихотиков и EPS
Увеличивает уровень BDZ в крови
Снижает уровень фенитоина и дезипрамина
Если комбинация с карбамазепином наде его дозу снизить
Влияет на стабильности антикоагулянтов
Опасен в комбинации с Ламотриджином – повышает его уровень в крови и усиливает вероятность сыпи

Valporal
(Valproic acid)
Перед началом лечения:
CBC, тест на беременность, функция поджелудочной железы, печени,
Месяц после начала лечения – СВС и функция печени потом раз в 6 месяцев
В случае повышения энзимов печени:
Меньше, чем в 3 раза – функция печения раз в 3 месяца
Больше, чем в 3 раза – раз в две недели

Valporal
(Valproic acid)
Дозы
Перед начало лечения исключить болезни печени и поджелудочной железы
Начинают с 250 мг в день
Раз в день поднимают по 250 мг, до 1000 мг в день
Средняя доза 1200-1500
Цель – дойти до уровня 50 100 мкгр/мл, можно и до 150.

Lamotrigine
(Lamictal)

Lamotrigine
(Lamictal)
Противоэпилептическое средства. Воздействует на глутомат, блокирует натриевые каналы.
יחסית מעט תופעות לוואי, ואין צורך בבדיקות דם לניטור המינון.
מאושרת ע"י FDA לטיפול החזקתי בהפרעה דו-קוטבית סוג I.
יעילה מאד בדיכאון ביפולרי, הן בשלב חריף והן למניעה,כמו כן ב-Rapid-cycling bipolar disorder.אין לה השפעה נוגדת מאניה.

Lamotrigine
(Lamictal)
Побочное явление опасное и очень редкое Stevens-Johnson. Его частота увеличивается, особенно, когда быстро поднимаю дозу, в сочетании с Депакином и у детей.
Частые – атаксия, слабость, расплывчатое зрение, двоение, головокружение, тошнота, высыпания. Большая часть проходит в течение нескольких дней.
Если в первом триместре беременности, опасность Oral clefts

Lamotrigine
(Lamictal)
Вальпорал удваивает уровень ламикталя в крови
Сертралин повышает уровень ламикталя в крови.
Карбамазепин снижает уровень ламикталя в крови.
Доза: 25 мг в день- две недели, потом 50 мг – еще 2 недели, 100 мг в день – 1 неделя, 200 мг в день.
Если опасность развития эпи приступа, то прекратить постепенно, в течение 2 недель. Если сыпь – прекратить в тот же день.

Дополнительные Стабилизаторы
Оланзепин (Зипрекса) в основном для острых маниакальных состояний
Сероквел
Риспердон
ECT