Старт СД2: какую комбинацию выбрать?

Проект «Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», 2021, Приложение Б, стр. 199
https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/klinicheskie_rekomendacii_sd2_vzroslye_31.07.2021_final.pdf
Российские клинические рекомендации 2021 «Сахарный диабет 2 типа у взрослых»
Комбинация на старте возможна при любом уровне HbA1c

Метформин остаётся основой терапии большинства пациентов с СД2
Метформин высоко эффективен в снижении уровня глюкозы, недорого стоит и имеет хорошо изученный профиль безопасности1
Имеет доказательства долгосрочной эффективности в составе ранней комбинированной терапии и долгосрочных преимуществ со стороны сердечно-сосудистой системы2-4
Недостаточно данных о кардио-ренальных протективных эффектах арГПП-1 и иНГЛТ2 у пациентов с низким риском и у тех, кому метформин противопоказан5
Учитывая растущую популяцию раннего развития СД2, имеющую СС риск в 20% случаев, а также основываясь на имеющихся доказательствах, метформин все еще должен оставаться основой терапии для большинства пациентов с СД2
1. ADA. Diabetes Care 2020; 43:S1; 2. Matthews DR et al. Lancet 2019; 394:1519; 3. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854; 4. Holman RR et al. N Engl J Med 2008; 359:1577; 5. Cosentino F et al. Eur Heart J 2020; 41:255
арГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, иНГЛТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного транспортёра 2 типа, СД2 – сахарный диабет 2 типа, СС – сердечно-сосудистый.

«Идеальная» комбинация препаратов на старте СД2 должна...
Защищать β-клетки и замедлять прогрессирование СД2
Достигать целей гликемии и удерживать стабильный длительный гликемический контроль
Иметь благоприятный профиль безопасности и хорошо переноситься пациентами
Снижать риск сердечно-сосудистых осложнений
Что выбрать для комбинации с метформином?

«Идеальная» комбинация препаратов на старте СД2 должна защищать β-клетки и замедлять прогрессирование СД2

СД 2 типа - сахарный диабет 2-го типа, Normal – норма, IGT, НТГ – нарушенная толерантность к глюкозе, T2DM – сахарный диабет 2 типа
Kahn SE et al. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes, Nature 2006 Dec 14;444(7121):840-6. doi: 10.1038/nature05482.
Патогенез СД 2 типа – дисбаланс между чувствительностью тканей к инсулину и секрецией инсулина β-клетками
Поэтому влияния только на инсулинорезистентность недостаточно
Чувствительность к инсулину
Секреция инсулина
Несмотря на значимую вариабельность соотношения инсулина и чувствительности к нему, уровень ГПН в норме поддерживается на уровне концентраций 4,0 – 6,1 ммоль/л. благодаря секреторной адаптации β-клеток.
При снижении функции β-клеток уровень гликемии сдвигается от нормальной толерантности к глюкозе (зелёное поле) через НТГ (жёлтое поле) к СД2 (красное поле).
Уровень гликемии

До тех пор пока β-клетки способны отвечать на потребности тканей, СД2 не дебютирует
Adapten from The Lancet Diabetes & Endocrinology 2020 8, 249-256 DOI: (10.1016/S2213-8587(20)30022-X)
Концепция компартментов инсулина
Дисфункция β-клетки ― ключевое звено в дебюте СД 2-го типа
Рост инсулинорезистентности повышает долю β-клеток, активно секретирующих инсулин, что позволяет поддерживать нормальный уровень гликемии.

Рост инсулинорезистентности имеет свой предел, дисфункция и потеря β-клеток непрерывно прогрессируют
UKPDS
Yoshifumi Saisho. Importance of Beta Cell Function for the Treatment of Type 2 Diabetes. J. Clin. Med. 2014, 3(3), 923-943
200%
100%
0%
50%
Модель изменения функции и массы β-клеток с течением времени
Доля вклада компонента от нормы (%)
Стадия нарушения углеводного обмена
Инсулинорезистентность приводит к избыточной нагрузке и истощению резервов β-клеток
НТГ
СД2
Инсулинорезистентность
Секреция инсулина
масса β-клеток
функция β-клеток
Перегрузка β-клеток
Нормальная толерантность
к глюкозе

Прямая взаимосвязь между прогрессирующим ухудшением функции β-клеток (HOMA-B) и повышением уровня HbA1c
При 50% HOMA-S:
В группе НТГ HOMA-B составил 110% (n=657)
Уровни HOMA-B у пациентов с СД2
ИМТ, индекс массы тела; HbA1c, гликированный гемоглобин; HOMA-B, гомеостатическая модель оценки функции β-клетки; HOMA-S, гомеостатическая модель оценки чувствительности к инсулину; НТГ, нарушенная толерантность к глюкозе; NA, не применимо; СО, стандартное отклонение; СД2, сахарный диабет 2 типа.
Del Prato S et al. Oral presentation at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting, 2021.
Объединённый анализ 17 исследований, 8390 участников, из них 981 с НТГ, 7409 с недавно диагностированным СД2, не получавших лечения.

Blüher M et al. Oral presentation at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting, 2021.
Скорость потери функции β-клеток максимальна в первые 3,8 года СД2
Для популяции в целом активность β-клеток в начале СД2 составляла 66% со снижением на 27% в первые 3,8 года (до 39%).
В течение последующих 16 лет общая потеря β-клеток составила 12,3%
Поперечный анализ HOMA-B у пациентов с СД2 различной длительности
Активность β-клеток в начале СД2 составляла 66% (общая популяция)
Длительность СД2, годы
*Объединенный анализ включает четыре исследования фазы II, десять исследований фазы III и одно исследование фазы IV по вилдаглиптину
Изучаемая популяция: данные базового визита пациентов с СД2, не получавших лечения из 15 исследований* (n=7409)

Активность β-клеток в дебюте СД2 была 98% (HbA1c <7,0%)
Blüher M et al. Oral presentation at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting, 2021.
Степень потери функции β-клеток выше у пациентов с HbA1c >7,0%
У пациентов с HbA1c <7,0% HOMA-B составлял 98% и снижался на 39% (до 59%) в течение 3,3 лет;
После этого снижение составило 1,7% в год
Поперечный анализ HOMA-B у пациентов с СД2 разной продолжительности со стратификацией по уровням HbA1c
Длительность СД2, годы
Диапазон HbA1c (%)

Чтобы использовать преимущества секреции и активности эндогенного инсулина, важно выявлять СД2 как можно раньше и лечить пациентов более интенсивно, когда HbA1c все еще составляет <7%
HbA1c, гликированный гемоглобин; СД2, сахарный диабет 2 типа.
Blüher M et al. Oral presentation at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting, 2021.

Дисфункция β-клетки обратима в первые годы СД 2 типа
Emerging Strategies for the Preservation of Pancreatic Beta-cell Function in early Type 2 Diabetes. Ravi Retnakaran MD. Clin Invest Med 2014; 37 (6): E414-E420.
Changing the Concept of Type 2 Diabetes: Beta Cell Workload Hypothesis Revisited. Yoshifumi Saisho. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets, 2018, 18
Hunter CS and Stein RW (2017) Evidence for Loss in Identity, De-Differentiation, and Trans-Differentiation of Islet β-Cells in Type 2 Diabetes. Front. Genet. 8:35. doi: 10.3389/fgene.2017.00035
Обратимый компонент:
дифференцировка
гипертрофия
репликация
неогенез
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ДИАБЕТА
гибель «β-клеток»
Необратимый компонент
др.
‘β4’
‘β3’
‘β2’
‘β1’
«β»
«?»
масса β-клеток 100%
масса β-клеток
→ 0%
Потеря популяционной идентичности
Трансдифференциация
в другие типы клеток

Инкретин-направленная
терапия
Раннее применение инкретиновой терапии сохраняет функцию β-клеток и нормализует функцию α-клеток
Giuseppe Daniele, Muhammad Abdul-Ghani & Ralph A DeFronzo (2014) What are the pharmacotherapy options for treating prediabetes?, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 15:14, 2003-2018
Инсулино-
резистентность
Дисфункция
β-клеток
Дисбаланс инкретинов
Гипер-
глюкагонемия
СД

Инкретиновый эффект – усиление глюкозозависимой секреции инсулина
Merged together: Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7:139-153 & Chon S, Riveline JP, Blondeau B, Gautier JF. Incretin-based therapy and pancreatic beta cells. Diabetes Metab 2014;40:411-22
-12
«Инкретиновый эффект» реализуется в усилении глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.
Пероральное введение глюкозы
Внутривенная инфузия глюкозы
В 1964 г. был впервые описан «инкретиновый эффект» в эксперименте, когда ответ со стороны секреции инсулина был на 20% - 60% выше при пероральном применении глюкозы, чем при ее внутривенном введении.
Вклад «инкретинового эффекта» в уровень постпрандиального инсулина составляет 65-70% у здоровых

Эффект синергии: метформин и вилдаглиптин повышают секрецию инкретинов
Scheen AJ.DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: a critical review of head-to-head trials. Diabetes Metab. 2012 Apr;38(2):89-101. doi: 10.1016/j.diabet.2011.11.001
Adapted from: Cho YM, Kieffer TJ. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitiser. Diabetologia. 2011;54(2):219-222.

Вилдаглиптин обеспечивает быстрое и полное ингибирование ДПП-4
Nabeno M., et al. (2013). Biochem Biophys Res Comm ; Vol. 434 : 191-196. Gallwitz B. (2012). Clin Med Insights (Endo & Diab.) ; Vol 5 : 1 – 11. Kishimoto M. (2013). Diab Met Syn Obesity ; Vol 6 : 187 – 195.
Davis JA, et al. (2010) Indian J Pharmacol; 42(4):229-233 Ahren B. et al. (2011) Diabetes Obes Metab; 13(9):775-783. Burkey BF, et al. Poster presented at 42nd EASD (14 Sep 2006)
Молекула вилдаглиптина связывается с активным центром ДПП-4 прочной ковалентной связью на 55 минут. Это определяет мощное ингибирование ДПП-4 благодаря высокому сродству с активным центром и более длительное ингибирование благодаря медленной диссоциации от активного центра ДПП-4.
Молекула ситаглиптина связывается с ДПП-4 слабой водородной связью <30 сек, что определяет быструю диссоциацию и конкурентный характер связи, она может быть разорвана молекулами ГПП-1.
Длительность связи с активным центром
Сайты связывания ингибиторов с субъединицами ДПП-4
обратимое связывание
необратимое связывание
Следовательно, быстрый расход ингибитора
Следовательно, ингибитор до элиминации постоянно циркулирует

Вилдаглиптин ингибирует активность фермента ДПП-4 на 97,5%
R. Takayanagi, T. Uchida, K. Kimura, and Y. Yamada, “Evaluation of drug efficacy of DPP-4 inhibitors based on theoretical analysis with pharmacokinetics and pharmacodynamics,” Biopharm. Drug Dispos., vol. 38, 2017.
Степень ингибирования ДПП-4 связана с увеличением активного ГПП-1 и повышением секреции инсулина.
Степень ингибирования ДПП-4 (%)
от суточной дозы препарата
Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование прогнозируемой эффективности
Линаглиптин 5 мг/сут
Алоглиптин 25 мг/сут
Ситаглиптин 100 мг/сут
Вилдаглиптин 100 мг/сут
Фермент дипептидилпептидаза-4 является неспецифической протеазой и разрушает инкретины.
Ингибирование ДПП-4 обеспечивает максимально высокую физиологическую концентрацию инкретинов.

Комбинация вилдаглиптин + метформин влияет на базальную и постпрандиальную секрецию инсулина
Leiter L.A., Monnier L et al. Postprandial glucose regulation: new data and new implications. Clin Ther. 2005;27 Suppl B:S42-56. Иллюстрация адаптирована
100%
50%
0%
7% ← ниже
выше → 10%
Вклад в HbA1c (доля – %)
HbA1c (%)
Чем ниже HbA1с,
тем более важно контролировать не только базальную, но и постпрандиальную гипергликемию
Обоснование выбора иДПП-4 на более низких уровнях HbA1c
до >70%
вклад постпрандиального уровня глюкозы в гликемическую нагрузку у пациентов при HbA1c <7%
Метформин
Вилдаглиптин

Изменения скорректированных средних индекса HOMA-B за период от начала терапии до первой потери контроля (период 1)
HOMA-B – модель оценки гомеостаза функции β-клетки; Использовались раздельные таблетки вилдаглиптина (50 мг)/плацебо и метформина (по 500 мг)
Базальная функция β –клетки – функция натощак , РКТ – ранняя комбинированная терапия. Paldanius PM, et al. Poster presented at 56th Virtual Annual Meeting EASD 2020, 21-25 September
Вилда+мет
Метформин
Исходно
∆ разницы:
Изменение средних индекса НОМА-В
19,23 (р<0,001)
Базальная функция β-клеток была лучше на РКТ вилдаглиптин + метформин по сравнению с монотерапией метформином
VERIFY: впервые доказано улучшение базальной функции β-клеток у пациентов в дебюте СД2 с HbA1c 6,7% на РКТ вилдаглиптин + метформин

Изменения соотношения площадей под кривыми (AUC) уровня секреции инсулина (УСИ) к уровню глюкозы (УГ) по сравнению с исходными значениями по годам исследования
В конце 2-го года
В конце 1-го года
В конце 3-го года
В конце 4-го года
В конце 5-го года
Изменения AUC УСИ/УГ
РКТ
n=176
ПИТ
n=183
Исходно,
среднее (СО)
28,91 (0,93)
27,16 (0,89)
РКТ
n=174
ПИТ
n=169
29,16 (0.94)
27,45 (0,92)
РКТ
n=170
ПИТ
n=160
29,03 (0,94)
27,64 (0,96)
РКТ
n=161
ПИТ
n=160
28,69 (0,98)
27,45 (0,96)
РКТ
n=160
ПИТ
n=155
28,89 (1,00)
27,79 (0,97)
3,23 (95% ДИ: 1,55, 4,90;
p<0,001)
1,33 (95% ДИ: -0,80, 3,47;
p=0,221)
2,14 (95% ДИ: 0,24, 4,05;
p=0,027)
1,28 (95% ДИ: -0,66, 3,22;
p=0,195)
2,30 (95% ДИ: 0,27, 4,34;
p=0,026)
Paldánius PM et al. Poster presented at the American Diabetes Association 2021 (669-P).
VERIFY: долгосрочные данные о постпрандиальной функции β-клеток на РКТ вилдаглиптин + метформин
РКТ – ранняя комбинированная терапия (вилдаглиптин + метформин), ПИТ – поэтапная интенсификация (начальная терапия метформином с интенсификацией вилдаглиптином после первичной неудачи)
Постпрандиальная функция β-клеток была лучше на РКТ вилдаглиптин + метформин по сравнению с группой ПИТ на протяжении всех 5 лет исследования

иДПП-4 снижают секрецию глюкагона при гипергликемии (посредством ГПП-1)
и способствуют его секреции при гипогликемии (посредством ГИП)
1. Arrojo e Drigo, R., et al. Diabetologia (2015). 2. Bo Ahrén & James E. Foley, Diabetologia (2016) 59:907–917. 3. Christensen M, et al. Diabetes. 2011;60(12):3103-3109.
Ингибиторы ДПП-4 регулируют функцию α-клеток

60
120
180
240
0
Вилдаглиптин ― более физиологичная динамика глюкагона, ГИП и ГПП-1 по сравнению с иНГЛТ2
ГПП-1 (пмоль/л)
20
10
Время (мин)
30
240
180
120
60
0
ГИП (пмоль/л)
Время (мин)
Глюкагон (пмоль/л)
У пациентов, ранее находившихся на терапии метформином, добавление вилдаглиптина обеспечивало на ≈15% более низкий уровень глюкагона по сравнению с добавлением иНГЛТ-2, а уровни интактных ГПП-1 и ГИП были значимо выше.
35
40
45
Alsalim, W., Persson, M., & Ahren, B. (2018). Different Glucagon Effects During DPP-4 Inhibition versus SGLT-2 Inhibition in Metformin-Treated Type 2 Diabetes Subjects. Diabetes, Obesity and Metabolism, 1–26.
30
ГИП глюкозозависимый инсулинотропный пептид ГПП-1 глюкагоноподобный пептид-1 (интактные гормоны). иНГЛТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортёра 2 типа, AUC – площадь под кривой
90
150
Уровни глюкагона и интактных инкретиновых гормонов в плазме крови пациентов до и после приёма пищи
HbA1c 6∙8%
Пациенты на терапии метформином (n=28)

↓амилина
Дефект
α-клеток
↑Глюкагон
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
3
Stanley S. Schwartz, Solomon Epstein et al. A Unified Pathophysiological Construct of Diabetes and its Complications. Trends Endocrinol Metab. 2017 Sep;28(9):645-655. doi: 10.1016/j.tem.2017.05.005.
Комбинация вилдаглиптин + метформин влияет на 10 из 11 звеньев патогенеза СД2, вызывающих гипергликемию

Сохранение функции β-клеток и чувствительности к инсулину имеет решающее значение для оптимального лечения СД2.
Функция β-клеток не утрачена необратимо на ранних стадиях СД2, поэтому попытки сохранить секрецию инсулина более эффективны в первые 3,8 года при HbA1c <7%.
Вилдаглиптин обеспечивает быстрое и полное ингибирование ДПП-4 и повышает секрецию инкретинов.
Вилдаглиптин при добавлении к метформину снижает уровень глюкагона и повышает уровень ГПП-1 и ГИП по сравнению с комбинацией иНГЛТ2 + метформин
Вилдаглиптин и метформин синергично влияют на 10 факторов патогенеза СД2, вызывающих гипергликемию.
VERIFY – единственное исследование, в котором доказано долгосрочное улучшение базальной и постпрандиальной функции β-клеток у пациентов в дебюте СД2 со средним HbA1c 6,7% на РКТ вилдаглиптин + метформин по сравнению с монотерапией метформином и поэтапной интенсификацией терапии.
Выводы

«Идеальная» комбинация препаратов на старте СД2 должна достигать целей гликемии и удерживать стабильный длительный гликемический контроль

В реальной практике РФ:
Снижается доля пациентов с уровнем HbA1c <6,5% и <7%.
Достижение целей HbA1c
Источник данных: Федеральный регистр сахарного диабета, реализуемый ФГБУ «НМИЦ Эндокринологии» МЗ РФ при технической поддержке ЗАО «Астон Консалтинг»
Доля пациентов

Гипергликемия повышает риск возникновения осложнений СД2
Adapted from Monnier,L, Colette,C: Glycemic variability: should we and can we prevent it? Diabetes Care 31 Suppl 2:S150-S154, 2008
4 точки управления уровнем глюкозы как клиническими проявлениями контроля гипергликемии:
HbA1c ― гликированный гемоглобин
ППГ ― постпрандиальная гликемия
САКГ ― вариабельность гликемии
ГПН ― глюкоза плазмы натощак
Модель патофизиологического вклада чрезмерной гипергликемии в риск осложнений сахарного диабета

иДПП-4 более эффективны, чем иНГЛТ-2 при исходном HbA1c <8∙5%
Mishriky et al. Comparing SGLT-2 inhibitors to DPP-4 inhibitors as an add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes & Metabolism, 44(2), 112–120. 2018
Среднее ΔHbA1c от исходного
по полному диапазону HbA1c
Эффективность обоих классов препаратов сопоставима. Однако...
при исходном HbA1c <8∙5% иДПП-4 более эффективная опция
Мета-анализ
7 исследований
Популяция анализа
≈2 700 пациентов
на терапии иДПП-4/иНГЛТ-2
Длительность
>52 недель
ОР (95% ДИ) достичь HbA1c <7∙0%
иНГЛТ-2 vs иДПП-4:
1∙05 (0∙82...1∙34) p>0∙05
иДПП-4: ситаглиптин 100 мг, саксаглиптин 5 мг, линаглиптин 5 мг иНГЛТ-2: эртуглифлозин 5 мг, эмпаглифлозин 10 мг, канаглифлозин 100 мг, дапаглифлозин 5 мг
Эффект сопоставим

Вилдаглиптин — более выраженное снижение HbA1c и ГПН в классе иДПП-4
Aroda VR et. Al., Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors: Meta-Analysis and Systematic Review. //Clinical Therapeutics/Volume 34, Number 6, 1012, p. 1247-1258 Erratum to the article. Clinical Therapeutics/Volume36,Number2,2014
–1∙0%
–0∙5%
Вилда-
Сита-
Сакса-
Лина-
Ало-
ΔHbA1c от исходного (%)
–1∙5%
–0∙5%
Вилда-
Сита-
Сакса-
Лина-
Ало-
ΔГПН от исходного (ммоль/л)
–1∙0%
Мета-анализ
79 исследований
Длительность
12...52 недели
Популяция анализа
>40 000 пациентов
В мета-анализе сравнения эффективности инкретин-направленной терапии показано, что по совокупности результатов большого количества исследований среди иДПП-4 наибольший эффект в отношении параметров углеводного обмена демонстрирует вилдаглиптин.

Вилдаглиптин ― ниже вариабельность гликемии в течение суток
Sakamoto et al, Comparison of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily using continuous glucose monitoring (CGM): Crossover pilot study (J-VICTORIA study) Cardiovascular Diabetology 2012, 11:92
Illustration adapted: night-day values are swapped due to logic purposes, standard deviations are deleted for design purposes and for as long as they show the same relations as means
⤨ Перекрёстное исследование концентрации глюкозы плазмы на фоне терапии вилдаглиптином и ситаглиптином
«...различный механизм связывания с ДПП-4 и кратность приёма способствуют большему снижению глюкозы после приёма пищи у пациентов на фоне терапии вилдаглиптином...»
Популяция исследования: 20 пациентов, 55∙2 года, HbA1c 7∙9%, ИМТ 25∙1 кг/м2, длительность СД2 4∙5 года. Суточные дозы, использованные в исследовании: вилдаглиптин 100 мг/сут, ситаглиптин 50 мг/сут.
08:00
Время суток (ч)
Средний уровень глюкозы (мг/дл)
110
08:00
12:00
18:00
24:00
полночь
ужин
обед
завтрак
210
160
135
185
завтрак

Комбинация вилдаглиптин+ метформин vs другие двойные комбинации в реальной практике
Li Zang et al. Comparison of the Effectiveness and Safety of Vildagliptin Add-On to Metformin Versus Other Oral Dual Antidiabetes Agents in Patients with Type 2 Diabetes: The China Prospective Diabetes Study. 2019 Diabetes Ther (2019) 10:1391–1405
The China Prospective Diabetes Study
Шанс достичь цели (<7%) без явлений непереносимости был в 2 раза выше у пациентов, принимавших Вилда+мет.
Этот эффект был однороден и не зависел от возраста, пола, статуса курения, географии, длительности или семейного анамнеза СД2
НЯ нежелательные явления ЖКТ желудочно-кишечный тракт ОШ отношение шансов
Наблюдение
1 год
Псевдорандомизация по сходным базовым характеристикам
530 пациентов/группу

Исследование РКП МАСТЕР: раннее назначение ФК вилдаглиптин + метформин позволяет достичь HbA1c <7% без доказанной гипогликемии у 68,7% пациентов с впервые установленным диагнозом СД 2 через 6 месяцев наблюдения
ФК Вилда+мет (n=729) Другая комбинация (n=669)
HbA1c<7%*
HbA1c>7%*
% больных
p<0,001
* Без доказанной гипогликемии, ФК – фиксированная комбинация
28%

Исследование РКП МАСТЕР: доля пациентов с СД2, достигших уровня HbA1c <6,5% без доказанной гипогликемии, в 2 раза больше в группе ФК вилдаглиптин + метформин
ФК Вилда+мет (n=729) Другая комбинация (n=669)
HbA1c<6,5% *
HbA1c>6,5% *
% пациентов с СД2
p<0,001
* Без доказанной гипогликемии, ФК – фиксированная комбинация
Демидов Н.А., Анциферов М.Б., Зилов А.В. // Сахарный диабет.- 2020.- Том 23.- № 6. doi: https://doi.org/10.14341/DM12508

Стартовая комбинированная терапия ФК вилдаглиптин + метформин способствует большему снижению уровня HbA1c по сравнению с другими комбинациями
ФК Вилда+мет (n=729) Другая комбинация (n=669)
Визит 1
Визит 2
Визит 3
HbA1c (%)
*p<0,001
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Δ HbA1c (%)
ФК – фиксированная комбинация

иДПП-4 поддерживают длительный контроль гликемии без ускользания эффекта
- (coefficient of failure, коэффициент неудачи) = изменение HbA1c%/ годы наблюдения
- показывает скорость изменения HbA1c и ускользание эффекта терапии
– суррогатный маркер функции бета-клеток и прогрессирования СД2
– показатель стабильности и длительности гликемического контроля
Danpei Li et al. Durability of glycaemic control in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis for its association with body weight changes, Diabetes Obes Metab. 2021;23:208-2017
0,45
0,43
0,29
0,16
0,12
-0,03
-0,21
ПСМ – препараты сульфонилмочевины; аГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1; иНГЛТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортёра 2 типа,; иДПП-4 – ингибиторы депептидилпептидазы -4
CoF
Мета-анализ 60 исследований, включая VERIFY, 29 271 пациентов
Оценивалась способность разных видов терапии удерживать достигнутые показатели гликемии в долгосрочном периоде за годы после достижения максимального сахароснижающего эффекта
CoF
Снижение гликемии продолжается

Большинство современных исследований гликемического контроля на иДПП-4 и иНГЛТ2 имеют продолжительность до 2 лет
VERIFY – единственное современное исследование стратегий достижения долгосрочного гликемического контроля продолжительностью 5 лет.
иНГЛТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортёра 2 типа, иДПП-4 – ингибиторы дипептидил-пептидазы 4, ССП – сахароснижающие препараты.
Singh A.K, Singh R, Chakraborty. Review. Diabetes Monotherapies versus Metformin-Based Combination Therapy for the Treatment of Type 2 Diabetes. International Journal of General Medicine 2021:14 3833-3848
Jabbour S. (2017) Durability of response to dapagliflozin: a review of long-term efficacy and safety, Current Medical Research and Opinion, 33:9, 1865-1696
Esposito K, Chiodini P, Maiorino M.I, et al. Glycaemic durability with DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes: s systematic review and meta-analysis of long-term randomized controlled trials. BMJ Open 2014;4:e005442.
Данные трёх систематических обзоров
5 лет

Del Prato S et al. Diabet Med. 2014;31:1178-84; Matthews DR et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(10):2240-47.
Визиты каждые 3 месяца
День 1
5 лет
Период 1
Период 2
Период 3
VERIFY: сравнение двух стратегий – ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин и поэтапной интенсификации
(Потеря контроля определялась как уровень HbA1c ≥7,0% дважды – с разницей в 3 месяца)
МЕТ – метформин, ВИЛДА - вилдаглиптин

РКТ вилдаглиптин + метформин продлевает период контроля на ~ 2 года
36,1 мес
>61,9 мес
Пациенты с наступившим событием (%)
Месяц
Кумулятивная вероятность первой неудачи терапии
Первичная конечная точка
Использовались раздельные таблетки вилдаглиптина (50 мг)/плацебо и метформина (по 500 мг)
С
на 2+ года дольше
удержание контроля на фоне ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин
62,1%
43,6%
Медианное время до 1-й потери гликемического контроля:
В группе ПИТ (стартовой монотерапии метформином)
≈3 года
В группе РКТ (Вилда+мет)
>5 лет, т.к. <50% пациентов потеряли контроль

РКТ вилдаглиптин + метформин в 2 раза повышает вероятность удержания контроля HbA1c <7%
ОР (95% ДИ)
0,51 (0,45...0,58)
p<0∙0001
Пациенты с наступившим событием (%)
Месяц
Кумулятивная вероятность первой неудачи терапии
Первичная конечная точка
В группе ранней комбинированной терапии Вилда+мет по сравнению с группой поэтапной интенсификации терапии метформином было достоверное снижение
на 49% относительного риска наступления неудачи терапии
Использовались раздельные таблетки вилдаглиптина (50 мг)/плацебо и метформина (по 500 мг)
в 2× раза выше
вероятность успеха на фоне ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин
62,1%
43,6%

Метаболическая память (?)
РКТ вилдаглиптин + метформин снижает риск повторной неудачи на 26%
ОР (95% ДИ)
0,74 (0,63...0,86)
p<0∙0001
Месяц
Кумулятивная вероятность второй неудачи терапии (пациенты на комбинации)
Пациенты с наступившим событием (%)
В группе ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин по сравнению с группой поэтапной интенсификации на 26% был ниже относительный риск наступления повторной неудачи терапии
Вторичная конечная точка
Использовались раздельные таблетки вилдаглиптина (50 мг)/плацебо и метформина (по 500 мг)

РКТ вилдаглиптин + метформин - стабильный длительный гликемический контроль
Адаптировано по материалам Del Prato S et al Int J Clin Pract. 2005 ;59(11):1345-55. Khunti K, et al. DiabCare 2013;36:3411–17, а также по Bailey CJ Clin Pharmacol Ther 2015,98: 170-18.
Early Combination Therapy with Oral Glucose-Lowering Agents in Type 2 Diabetes. Bianchi, C., Daniele, G., Dardano, A., Miccoli, R., & Del Prato, S. (2017). Drugs, 77(3), 247–264.
Matthews DR, et al. Lancet 2019; 394: 1519–29.
Paldanius PM, et al. Poster presented at 56th Virtual Annual Meeting EASD 2020, 21-25 September
HbA1c (%)
СД2 сахарный диабет 2-го типа;
Начало СД2
Длительность СД2
Вилда + мет
Ранняя комбинированная терапия вилдаглиптин + метформин:
Улучшает функцию β-клеток на ~20%
Повышает вероятность успеха терапии в 2 раза
Удлиняет период контроля на 2+ года
Снижает риск интенсификации инсулином* на 26%
«Целесообразно рассматривать «подход, основанный на патофизиологии» ...
как можно раньше отдавать предпочтение терапии, направленной на предотвращение и замедление нарушения функции бета-клеток»
* Интенсификация инсулином проводилась по условиям протокола исследования VERIFY

Эффективность классов иДПП-4 и иНГЛТ2 во всём диапазоне HbA1c сходна, при этом иДПП-4 лучше снижают гликемию, чем иНГЛТ2, при исходном HbA1c до 8,5%.
Вилдаглиптин имеет преимущества по снижению HbA1c, ГПН и САКГ в классе иДПП-4.
В условиях реальной клинической практики комбинация вилдаглиптина и метформина демонстрирует большую эффективность при меньшем количестве нежелательных явлений (в т.ч. без гипогликемий, без набора массы тела, без гастроинтестинальных явлений) по сравнению с любой другой двойной комбинированной терапией.
Вилдаглиптин и метформин - единственная комбинация препаратов, на которой доказан долговременный устойчивый контроль гликемии при ранней комбинированной терапии у пациентов с впервые диагностированным СД2 в исследовании VERIFY.
Выводы

«Идеальная» комбинация препаратов на старте СД2 должна иметь благоприятный профиль безопасности и хорошо переноситься пациентами

VERIFY: долгосрочные данные по профилю безопасности комбинации вилдаглиптин + метформин
Все смертельные исходы не были связаны с терапией исследования
НЯ нежелательное явление; СНЯ серьёзное нежелательное явление ПИТ поэтапная интенсификация терапии; РКТ ранняя комбинированная терапия
Общий профиль безопасности и переносимости был сходным в изучаемых подходах лечения за все 5 лет исследования.
Не было отмечено новых или неожиданных нежелательных явлений или новых сигналов, связанных с безопасностью
Анализ безопасности
Matthews DR, et al. Lancet 2019; 394: 1519–29.
Chan J et al. Diabetes Obes Metab. 2021 Jan;23(1):245-251. doi: 10.1111/dom.14192.

VERIFY: без набора массы тела и гипогликемий за все 5 лет исследования
Месяц
84,5±0,6
85,4±0,6
84,8±0,6
83,6±0,6
Средний вес пациентов ± СО (кг)
СО стандартное отклонение
В группе ранней комбинированной терапии исходный вес пациентов был незначимо выше, чем в группе поэтапной интенсификации: медиана веса 85,0 (72,8...97,3) кг и 84,0 (72,0...97,0) кг, соответственно.
Этим обусловлена параллельность графиков в условиях отсутствия набора веса.
М/групповая скорректированная разница среднего изменения веса (±СО): 0,25±0,26 кг, p=0,289
Анализ безопасности
Использовались раздельные таблетки вилдаглиптина (50 мг)/плацебо и метформина (по 500 мг)
Juliana Chan et al, The characteristics and clinical responses of newly-diagnosed adults with young-onset diabetes in the VERIFY study. OP-0540 at the IDF 2019, 2–6 Dec 2019
Juliana Chan et al, The characteristics and clinical responses of newly-diagnosed adults with young-onset diabetes in the VERIFY study. OP-0540 at the IDF 2019, 2–6 Dec 2019

8∙0
7∙0
6
12
18
24
0
Стабильная эффективность и высокая приверженность терапии вилдаглиптин/ вилдаглиптин + метформин в условиях реальной клинической практики
Исследование VILDA-study
Use of Vildagliptin in Management of Type 2 Diabetes: Effectiveness, Treatment Persistence and Safety from the 2-Year Real-Life VILDA Study. Dominique Simon et al. Diabetes Ther (2014) 5:207–224
HbA1c (%)
Месяцы
7∙9
7∙8
7∙7
7∙6
7∙5
7∙4
7∙3
7∙2
7∙1
Начавшие терапию
Вилда- или Вилда+мет
≈1700 пациентов
54∙0%
57∙7%
Доля пациентов с HbA1c<7∙0%
≈50%
≈90%
пациентов продолжали прием вилдаглиптина через 2 года после начала терапии
пациентов достигли HbA1c <7,0%
без гипогликемии и без увеличения веса

Фиксированная комбинация вилдаглиптин + метформин повышает приверженность
Rombopoulos G. Treatment Compliance with Fixed-Dose Combination of Vildagliptin/Metformin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy: A 24-Week Observational Study. International Journal of Endocrinology, 2015;2015:251485. doi: 10.1155/2015/251485.
Вилдаглиптин + метформин,
свободная комбинация
100%
Некомплаентные
90%
70%
80%
50%
Доля пациентов (%)
84∙6%
15∙4%
Комплаентные
98∙9%
1∙1%
Вилдаглиптин + метформин, фиксированная комбинация
ОШ (95% ДИ, p) в пользу фиксированной комбинации
18∙9 (6∙2...57∙7, p<0∙001)
Популяция пациентов с СД2
≈660 пациентов
Возраст
61∙9±9∙1 лет
Длительности СД2
59∙6 (±54∙2) мес.
Средний HbA1c
8∙0±0∙8%
Сопутствующие заболевания
у 15∙7% пациентов
Сопутствующая терапия
у 9∙1% пациентов
На терапии в виде фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина отмечается на ≈19% больший шанс быть приверженным терапии в сравнении со свободной комбинацией
60%

иНГЛТ2 ассоциированы с многократным повышением риска генитальных инфекций по сравнению с иДПП-4
Повышение риска было очевидным в первый месяц от начала лечения, риск оставался повышенным на протяжении курса терапии иНГЛТ2.
Не было значимой разницы между различными иНГЛТ2 (канаглифлозином, дапаглифлозином и эмпаглифлозином).
иНГЛТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортёра 2 типа, иДПП-4 – ингибиторы дипептидил-пептидазы 4, НЯ – нежелательные явления, ОР – относительный риск.
Dave C.V, Schneeweiss S, Patorno E, Comparative risk of genital infections associated with SGLT2 inhibitors: A real-world retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2019 February; 21(2): 434-438. doi:10.1111/dom.13531
Ретроспективное когортное исследование на двух базах сообщений о НЯ за 5 лет (2013-2017), США

Выводы
Хорошая переносимость комбинации вилдаглиптина и метформина поддерживает приверженность пациентов терапии на долгие годы
Ранняя комбинированная терапия вилдаглиптин + метформин показывает благоприятный профиль безопасности (без гипогликемий, набора массы тела или НЯ, связанных с прекращением терапии) как в реальной клинической практике, так и в РКИ, в том числе в 5-летнем исследовании VERIFY
Фиксированная комбинация вилдаглиптина и метформина на 19% повышает шансы пациентов быть приверженными терапии по сравнению со свободной комбинацией
Нежелательные явления на фоне сахароснижающей терапии влияют на приверженность пациентов и могут снизить эффективность лечения

«Идеальная» комбинация препаратов на старте СД2 должна снижать риск сердечно-сосудистых осложнений

Уровень HbA1c выше целевого значения – самый сильный предиктор развития инсульта и инфаркта миокарда
Rawshani A, et al. N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):633-644.
Когортное исследование, Шведский национальный регистр диабета,
основная группа: n=271.174 пациентов с СД2,
контроль: n=1.355.870 пациентов без СД2, сопоставимы по возрасту, полу и округу,
медиана наблюдения 5,7 лет
Контроль гликемии – важнейший элемент профилактики СС осложнений у пациентов с СД2
Инфаркт миокарда
Инсульт

CVOT: снижение уровня HbA1c ассоциировано со снижением риска МАСЕ
Систематический обзор: гликозилированный гемоглобин - альтернативный параметр для профилактики сердечно-сосудистых событий в исследованиях сердечно-сосудистых исходов новых сахароснижающих препаратов в сравнении с плацебо
Ambrosi P, Daumas A, Villani P, Giorgi R: Glycosylated Hemoglobin as a Surrogate for the Prevention of Cardiovascular Events in Cardiovascular Outcome Trials Comparing New Antidiabetic Drugs to Placebo. Cardiology 2020;145:370-374.
Мета-анализ
N=128 149 пациентов из 14 CVOT исследований
Средний возраст: 61-66 лет
Средняя продолжительность диабета: 7,1-14,7 лет
Период наблюдения: наименьший - 1,3 года, наибольший - 5 лет.
Исходный уровень HbA1c : 7,2-8,8%
Среднее абсолютное снижение HbA1c по сравнению с плацебо варьировало от 0,29 до 0,36% на иДПП-4, от 0,3 до 1% на арГПП-1 и от 0,42 до 0,58% на иНГЛТ-2
Регрессионный анализ снижения МАСЕ в сравнении со снижением HbA1c в 14 исследованиях CVOT
Взаимосвязь между снижением HbA1c и снижением MACE в CVOT остается значимой и при поправке на снижение массы тела
Изменения HbA1c следует учитывать при интерпретации влияния новых противодиабетических препаратов на сердечно-сосудистые исходы
Снижение HbA1c, %
Снижение МАСЕ, %

Относительный риск осложнений по сравнению с группой HbA1c<6∙5%
HbA1c <6,5% в первый год терапии снижает риск осложнений СД2
Laiteerapong N et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes...(The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care 2019;42:416–426
Недостижение контроля гликемии
ГОД
2
3
«Пациентам с недавно диагностированным СД2 необходима незамедлительная интенсивная терапия во избежание непоправимых рисков, связанных с осложнениями и смертностью»:
Уровень HbA1c ≥6,5% связан с увеличением микрососудистых и макрососудистых событий
Более длительный период воздействия HbA1c ≥8,0% связан с увеличением микрососудистых событий и риском смерти
И степень, и длительность гипергликемии связаны с рисками осложнений, повышение которых отмечается уже в течение 1-го года недостижения гликемического контроля.
Недавно установленный диагноз СД 2
≈35 000 пациентов
Средний возраст
56∙8 ± 11∙0 лет
Наблюдение
>15 лет
Эффект «наследия» или метаболической памяти при СД2:
>9∙0%
7∙0...8∙0%
8∙0...9∙0%
6∙5...7∙0%
>9∙0%
7∙0...8∙0%
8∙0...9∙0%
6∙5...7∙0%
>9∙0%
7∙0...8∙0%
8∙0...9∙0%
6∙5...7∙0%
Связь HbA1c...
↑ РИСК
при HbA1c =7∙0...8∙0% vs HbA1c<6∙5%

иНГЛТ2 не снижают риск МАСЕ или госпитализации по поводу СН и смерти от ССЗ у пациентов с множественными факторами риска
Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. Bernard Zinman November 26, 2015. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. Bruce Neal August 17, 2017. N Engl J Med 2017; 377:644-657
Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. Stephen D. Wiviott January 24, 2019. N Engl J Med 2019; 380:347-357
Zelniker TA, 2019, The Lancet DOI: (10.1016/S0140-6736(18)32590-X)
MACE нефатальный ИМ/инсульт или ССС; ССС сердечно-сосудистая смерть; гСН госпитализация по поводу сердечной недостаточности

Преимущества иНГЛТ2 в отношении МАСЕ ограничиваются только пациентами с АССЗ
Рекомендуется использование иНГЛТ-2 или арГПП-1, обладающих доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами, у пациентов СД 2 c АССЗ с целью снижения сердечно-сосудистых и почечных рисков [151–154, 164–167].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: К АССЗ относятся: ИБС (ИМ в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, стенокардия), нарушение мозгового кровообращения, заболевания артерий нижних конечностей (с симптоматикой).
Систематический обзор и мета-анализ трех исследований (34 322 пациентов, из них 60.2% с АССЗ) показал, что иНГЛТ-2 оказывают умеренные преимущества в отношении MАCE, которые ограничиваются только пациентами с АССЗ.
При этом иНГЛТ-2 оказывают явные преимущества в отношении уменьшения госпитализаций по поводу ХСН или прогрессирования ХБП безотносительно наличия АССЗ или анамнеза по ХСН
1.РАЭ. Проект клинических рекомендаций «Сахарный диабет 2 типа у взрослых».- 2021, стр. 54,
https://www.rae-org.ru/system/files/documents/pdf/klinicheskie_rekomendacii_sd2_vzroslye_31.07.2021_final.pdf
иНГЛТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортёра 2 типа, МАСЕ – «большие сердечно-сосудистые события», смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт, арГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, СД2 – сахарный диабет 2 типа, АССЗ – атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ИМ – инфаркт миокарда, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ХБП – хроническая болезнь почек

Пациенты в исследованиях CVOT - не пациенты в дебюте СД2
CVOT – Cardio-vascular Outcome Trial, исследование сердечно-сосудистых исходов, СД2 – сахарный диабет 2 типа
Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. 2. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. 3. Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. 4. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1425-1435. 5. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. 6. Gerstein HC., et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3. 7. Marso S.P, Bain S.C, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes, November 10, 2016. N Eng J Med 2016; 375:1834-1844 DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
Принципы доказательной медицины не позволяют результаты, полученные на одной группе пациентов, экстраполировать на пациентов с другими исходными характеристиками –
в дебюте СД2 без предшествующей терапии

VERIFY – единственное современное исследование на пациентах в дебюте СД2
Примерная схема по данным регуляторных исследований сердечно-сосудистой безопасности и знаковых исследований гликемического контроля
VERIFY
0
5
15
10
ADOPT МЕТ/ПСМ/ТЗД
20
Средняя длительность СД 2 + период наблюдения в исследовании
<7∙0%
HbA1c (%)
без предшествующей терапии
≈0 г.
на предшествующей терапии
www.clinicaltrials.gov

Использовались раздельные таблетки вилдаглиптина (50 мг)/плацебо и метформина (по 500 мг)
Комбинированное макрососудистое событие: СС смерть, НФ инфаркт, НФ инсульт или гХСН
VERIFY: тренд к снижению риска макрососудистых событий на РКТ вилдаглиптин + метформин
Время до возникновения первого комбинированного макрососудистого события
ОР (95% ДИ)
0∙71 (0∙42...1∙19)
{p<0∙1944}
Месяц
Пациенты с наступившим событием (%)
Раннее расхождение кривых
Равномерное расхождение в ходе всех 5 лет исследования
VERIFY ≠ CVOT
Исследование изначально
не ставило CV целей →
не разрабатывался CV дизайн →
не было мощности, чтобы доказать статистическую значимость.
Меньшая выборка пациентов
Относительно молодые
Малая длительность СД2
Относительно низкий СС риск
Matthews DR, et al. Lancet 2019; 394: 1519–29.
EASD 2019 Sep 18. Barcelona, Spain. OP # S23.5. VERIFY > Clifford Bailey. Commentary
Первичная профилактика (?)
Низкий исходный риск

McInnes G, et al. Diabetes Obes Metab. 2015, Evans M et al, Diabetes Therapy 2017 and Evans M et al. Стендовый доклад № 428, конференция Американской диабетической ассоциации 2017.
Evans M et al. Factors that may Account for Cardiovascular Risk Reduction with a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Vildagliptin, in Young Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther (2018) 9:27–36.
Вилдаглиптин и сердечно-сосудистая безопасность
CV мета-анализ вилдаглиптина ∙ подгрупповой анализ
Средний возраст
57 лет
Средний стаж СД2
5∙5 лет
С низким и высоким СС риском
≈17 000 пациентов

Плейотропные сердечно-сосудистые эффекты вилдаглиптина при СД2
Wicinski M, et all. Vasculoprotective Effects of Vildagliptin. Focus on Atherogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2275; doi:10.3390/ijms21072275
Вилдаглиптин способен ограничивать воспаление путем уменьшения выработки медиаторов воспаления (подавления сигнального пути ядерного фактора, усилителя легкой каппа-цепи активированных В-клеток и провоспалительных агентов: фактора некроза опухоли α и интерлейкинов 1β и 8)
Вилдаглиптин регулирует липидный обмен; ослабляет постпрандиальную гипертриглицеридемию; снижает уровень триглицеридов, аполипопротеина B и общего холестерина крови
Вилдаглиптин снижает образование пенистых клеток макрофагов, которые играют ключевую роль в формировании и стабильности атероматозных бляшек
Вилдаглиптин снижает жесткость сосудов за счет повышения синтеза оксида азота, улучшает расслабление сосудов и приводит к снижению как систолического, так и диастолического артериального давления
Вилдаглиптин снижает уровень ингибитора активатора плазминогена-1, проявляя возможный антитромботический эффект
Воздействуя на эндотелий, воспаление и метаболизм липидов, вилдаглиптин может влиять на развитие атеросклероза на различных его стадиях

Выводы
Гликемический контроль с первого года СД2 является важнейшим фактором снижения рисков сердечно-сосудистых осложнений.
CVOT на иНГЛТ2 и арГПП-1 были проведены на пациентах со стажем СД2, получающих сахароснижающую терапию и лечение по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Подгрупповые анализы CVOT не показывают снижения риска МАСЕ у пациентов с факторами риска без АССЗ.
Безопасность вилдаглиптина в отношении сердечно-сосудистых рисков подтверждена крупным мета-анализом, в котором показано снижение относительного риска MACE на 37% в подгруппе пациентов <65 лет на терапии вилдаглиптином.
Вилдаглиптин имеет ряд негликемических плейотропных сердечно-сосудистых эффектов, которые могут влиять на развитие атеросклероза.
В исследовании VERIFY показан тренд к снижению риска МАСЕ на ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин у пациентов в дебюте СД2. Кривые разошлись с первых дней наблюдения, разница между группами сохранялась на протяжении всех пяти лет. Это стало основой гипотезы о первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на ранних этапах СД2.

Обновленные стандарты медицинской помощи при сахарном диабете
Из текста:
«Исследование VERIFY предоставило доказательства в поддержку начальной комбинированной терапии для более быстрого достижения гликемических целей. Эти результаты не могут быть распространены на все пероральные препараты, кроме вилдаглиптина, но они предполагают, что более интенсивное раннее лечение имеет некоторые преимущества и должно рассматриваться в процессе совместного принятия решений с пациентами, если это необходимо...»
Рекомендации
9.6 Ранняя комбинированная терапия может быть рассмотрена у определённых пациентов при выборе стартовой терапии с целью отсрочки времени утери гликемического контроля.
Класс доказательности: A
American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124. Click https://doi.org/10.2337/dc21-S009 to view the full version.
Раздел: фармакологическая терапия для пациентов с СД 2 типа
ADA 2022

1. Проект «Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», 2021, стр. 53. https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/klinicheskie_rekomendacii_sd2_vzroslye_31.07.2021_final.pdf
Рекомендуется использовать раннюю комбинированную терапию у части
пациентов с СД 2 для достижения стабильных целевых показателей гликемического контроля и получения дополнительных преимуществ.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии:
Современное лечение СД 2 с признанием сложности его патогенеза определяет важность одновременного воздействия на специфические нарушения, ведущие к гипергликемии, с момента постановки диагноза. Небольшая задержка в достижении целевого уровня контроля гликемии повышает риск развития диабетических осложнений. 5-летнее исследование VERIFY продемонстрировало значимое преимущество комбинированной терапии метформина и вилдаглиптина перед ее поэтапной интенсификацией у пациентов с впервые выявленным СД 2 в достижении и поддержании стабильного уровня целевого контроля гликемии. У пациентов, получавших комбинацию, отмечено значимо более медленная утрата контроля гликемии в сравнении с пациентами, получавшими только метформин с последующим подключением вилдаглиптина.¹
Российские клинические рекомендации 2021 «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», проект
VERIFY в российских рекомендациях 2021 года

Защищает β-клетки и замедляет прогрессирование СД2
Достигает и удерживает стабильный длительный гликемический контроль
Имеет благоприятный профиль безопасности и хорошо переносится пациентами
Обладает потенциалом к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2
Ранняя комбинированная терапия вилдаглиптин + метформин: