Dereglarea metabolismului

Metabolismul celulei
Suport pentru:
-funcție
-structură
-reactivitatea organului
-adaptare
-compensare
Dismetabolismul
Afectare
Disfuncție
Dezintegrare structurală
Proces patologic
Boală

DISMETABOLISMUL
Enzimopatii
Alterarea
receptorilor
celulari
Dezechilibru:
consum/
ingestie
Stimuli
anabolici/
catabolici
Afectarea hepatică:
Periclitarea:
● sintezei
● metabolizării
● stocării
● Defect genetic
● Factori de risc
● Vârsta
● Comorbidități

Dismetabolismul
glucidelor

Dizaharide

Indicele Glicemic
Glucoza 100
Cartoful prăjit 85
Jeleuri 78
Mierea 73
Patiserii 72
Zaharoza 65
Cartoful fiert 62
Orez 55
Ciocolata 49
Cereale 47
Orange 44
Spaghetti 42
Mere 38
Lapte degrăsat 32
Linte 29
Fructoza 23

Amidon, fibre: cereale, cartoful
Glicogen: ficat, muşchi
Dizaharide: zaharoza – zahărul din sfeclă; lactoza – zahărul din lapte;
maltoza – berea
Monozaharide: glucoza, fructoza–
strugurii, fructele;
Ce ne oferă natura?

DISMETABOLISME GLUCIDICE
ETAPELE CARE POT FI PERICLITATE
1. MOTIVAŢIA CONSUMULUI (apetitul)
2. OSCILAȚIILE NIVELURILOR CIRCULANTE ALE LEPTINEI
3. DIGESTIA
4. ABSORBŢIA ÎN MEDIUL INTERN
5. TRANSPORTUL
6. METABOLIUSMUL CELULAR:
ANABOLISM ŞI CATABOLISM
7. EXCREŢIA CATABOLIŢILOR

1. MOTIVAŢIA CONSUMULUI
DEREGLĂRILE MOTIVAŢIEI ALIMENTARE:
ANOREXIA: lipsa poftei de mâncare
consumul insuficient de glucide (inaniţia parţială)
Consecinţele finale:
● HIPOGLICEMIA PERSISTENTĂ
● HIPERSECREŢIA GLUCOCORTICOSTEROIZILOR:
▬▬ gluconeogeneza,
▬▬ proteoliza,
▬▬ atrofia.
● LIPOLIZA:
hiperlipidemia, infiltraţia grasă

1. MOTIVAŢIA CONSUMULUI
POLIFAGIA (bulimia) –
consumul exagerat de glucide
Consecinţele finale ale consumului
exagerat de glucide:
hiperglicemie persistentă
hipersecreţia insulinei
lipogeneza
obezitate

Leptina
Descoperită în 1994,
constă din 167
amino-acizi

Funcțiile leptinei
Inhibă centrul de foame
Reduce ingestia substratelor organice
Stimulează expresia citokinelor proinflamatoare
Reduce afinitatea receptorilor față de insulină
Leptina crește în sânge în condițiile micșorării afinității receptorilor din hipotalamus.
Hiperleptinemia devine un factor de risc prin efectele pleiotorpe ale adipokinei.

ALIMENTAŢIA DISPROPORŢIONALĂ
Consumul exagerat de glucide:
Predominarea glucidelor în rata alimentară:
Consecinţele finale:
hiperglicemie persistentă hipersecreţia insulinei
lipogeneza
obezitate

3. DIGESTIA GLUCIDELOR
Amilaza salivară: amidonul, glicogenul
oligozaharide, maltoza
Amilaza pancreatică: amidonul, glicogenul
oligozaharide, maltoza
Zaharaza intestinală: zaharoza
glucoza + fructoza
Lactaza intestinală: lactoza
glucoza + galactoza
Maltaza intestinală: maltoza
glucoza + glucoza

Consum excesiv de glucide –
insuficienţa relativă de enzime =
= maldigestie glucidică relativă
Insuficienţa amilazei pancreatice -
maldigestie glucidică absolută
Lipsa dizaharidazelor intestinale – maldigestia lactozei, maltozei, zaharozei
Maldigestie glucidică: relativă și absolută

Consecinţele maldigestiei glucidelor:
Consecinţele metabolice:
1. HIPOGLICEMIA
(Activarea hormonilor anti-insulari)
► 2. Gluconeogeneza
► 3. Intensuificarea proteolizei
► 4. Intensificarea lipolizei
▬ hiperlipidemia de transport
▬ infiltraţia grasă a ficatului

Consecinţele maldigestiei glucidelor:
CONSECINŢE DIGESTIVE:
►Prezenţa glucidelor în intestinul gros:
▬ hiperosmolaritate
▬ filtraţia lichidelor din sânge:
► hipovolemie policitemică
▬ fermentarea glucidelor:
► acumularea gazelor
► diaree osmolară

4. ABSORBŢIA INTESTINALĂ
Glucoza ficatul
Fructoza ficatul glucoza glicogen
Galactoza glucoza sângelui

5. TRANSPORTUL GLUCIDELOR
Homeostazia calitativă:
glucidele în sângele portal:
glucoza, fructoza, galactoza
glucidele în sângele sistemic: glucoza
Dishomeostazia calitativă :
Galactozemia și Fructozemia

5. TRANSPORTUL GLUCIDELOR
Galactozemia - incapacitatea ficatului de a transforma galactoza în glucoză –
produşii toxici ai metabolismului galactozei –
degenerescenţa organelor:
/creierul, cristalinul ochiului/
Fructozemia - incapacitatea ficatului de a transforma galactoza în glucoză.

5. TRANSPORTUL GLUCIDELOR
Galactozemia
→ tipul I, clasică (genetic determinată, mutația în gena GALT – deficiența galactose-1-phosphate uridyl transferase ) – se manifestă deja la infanți (nou-născutul 1-4 săptămâni) → alterarea cristalinului (opacitate-cataractă), afectarea imunității, retardul mental. Afectarea fertilității la fetele care vor supraviețui.

5. TRANSPORTUL GLUCIDELOR
Galactozemia
→ tipul II, (deficiența galactozokinazei) → alterarea cristalinului (opacitate-cataractă), afectarea imunității, retardul mental.
→ tipul III, (deficiența galactozoepimerazei) → manifestări mai atenuate față de tipul I și II.

Homeostazia cantitativă:
Normoglicemia – 3,9 – 5,5 mMol/L
(x180=g/L sau g/dL)
1 Mol glucoză = 180 g
Nivelele critice ale glicemiei: <2,7mMol/L;
>27 mMol/L

Reglarea glicemiei

FACTORII HIPOGLICEMIANŢI:
INSULINA: stimularea glicogenogenezei
stimularea lipogenezei din glucoză
Factorii hiperglicemianţi:
GLUCAGONUL,
CATECOLAMINELE,
HORMONII TIROIDIENI,
SOMATOTROPINA:
stimularea glicogenolizei
GLUCOCORTICOIZII:
stimularea gluconeogenezei

Tipurile
principale
de
periclitare
a glucidelor
Hipoglicemia
Hiperglicemia
Galactozemia
Glicogenozele
Aglicogenozele

DISHOMEOSTAZIILE GLUCIDICE
CANTITATIVE (HIPOGLICEMIA)
Glicemia < 4,5 mMol/L
hipopglicemia compensată: 2,7 - 4,5 mMol/L
hipoglicemia critică: < 2,7 mMol/L
Cauzele hipoglicemiei:
Aportul insuficient de glucide
Utilizarea accelerată nerecuperată a rezervelor de glucoză
Hiperinsulinism, hiperdozarea insulinei
Afecţiuni hepatice – dereglarea glicogenogenezei
Afecţiuni renale – glucozuria
Hipoadrenalism
Hipopituitarism
Insuficienţa glucagonului – insuficenţa celulelor alfa
Hipocorticism – insuficienţa gluconeogenezei

HIPOGLICEMIA COMPENSATĂ
HIPOGLICEMIE (2,7 - 4,5 mMol/L)
REACŢIILE COMPENSATORII:
Hiposecreţia insulinei - Inhibiţia glicogenogenezei, inhibiţia lipogenezei din glucoză
2. Hipersecreţia glucagonului - stimularea glicogenolizei, (stimularea lipolizei)

HIPOGLICEMIA COMPENSATĂ
3. Activarea sistemului simpatoadrenal – hipercatecolaminemia - stimularea glicogenolizei (stimularea lipolizei)
4. Hipersecreţia glucocorticoizilor -
stimularea proteolizei,
stimularea gluconeogenezei
NORMOGLICEMIE
►HIPERLIPIDEMIE

HIPOGLICEMIA CRITICĂ
Hipoglicemie (2,7 mMol/L)
Glucokinaza neuronală nu captează glucoza din sânge -
Hiponutriţia neuronului -
Hipoenergogeneza -
Penuria energetică a neuronului -
Sistarea funcţionării pompelor ionice -
Anihilarea potenţialului de repaus -
Inhibiţia depolarizantă –
Coma hipoglicemică
Sistarea funcţiei centrilor vitali
MOARTEA

HIPERGLICEMIA
Glicemia mai mare de 5,5 mMol/L
Hiperglicemia compensată 6,6 – 10 mMol/L
Hiperglicemia critică peste 27 mMol/L

HIPERGLICEMIA
CAUZELE HIPERGLICEMIEI:
Aportul excesiv de glucide
Activarea glicogenolizei:
Reducerea glicogenogenezei:
Hipoinsulinism
Activarea sistemului simpatoadrenal
Hipercatecolaminemie Insulinorezistenţa
Hipertiroidism
Hiperpituitarism
Stimularea gluconeogenezei:
Hipercorticism

HIPERGLICEMIA COMPENSATĂ
HIPERGLICEMIA (6,6 – 10 mMol/L)
REACŢIILE COMPENSATORII:
Hipersecreţia insulinei - stimularea glicogenogenezei,
stimularea lipogenezei din glucoză
2. Hiposecreţia glucagonului – inhibiţia glicogenolizei,
inhibiţia lipolizei
NORMOGLICEMIE

CONSECINŢELE HIPERGLICEMIEI COMPENSATE
Hipersecreţia insulinei -
Intensificarea lipogenezei -
OBEZITATE ALIMENTARĂ
Hipersecreţia insulinei –
suprasolicitarea β-celulelor –
insuficienţa insulinică

HIPERGLICEMIA CRITICĂ –
(peste 500 mg%; 27 mMol/L)
Hiperosmolaritatea sângelui,
lichidului interstiţial -
Exicoza celulară (neuronilor) -
Coma hiperosmolară (non-cetodiabetică)
MOARTEA

6. UTILIZAREA GLUCOZEI
Pătrunderea în celule –
transportul transmembranar.
Transportorii membranari pentru glucoză (GLUT) GLUT- 1,2,3 şi 5 ► insulin-independenţi:
endoteliocitele barierei hemato-encefalice
neuroni
enterocite
nefrocite
hepatocite
intestine

6. UTILIZAREA GLUCOZEI
Pătrunderea în celule –
transportul transmembranar:
Transportorii membranari pentru glucoză (GLUT):
GLUT-4 ► insulindependenţi:
muşchii striaţi,
cardiomiocite,
muşchii netezi,
adipocite,
leucocite.

Etapa iniţială – fosforilarea intracelulară a glucozei –
Glukokinaza – ficat – inducibilă sub acţiunea
insulinei
Hexokinaza – majoritatea organelor,
SNC - insulinindependentă

METABOLISMUL GLUCOZEI
H E P A T O C I T
Transportul intracelulart - Glut-2 (insulinindependenţi)
Glicogenogeneza: glucoza
glukokinaza (+Insulina)
Tiroidienii,
glucozo-6-fosfat
Catecolaminele,
Glucagonul,
glucozo-6-fosfataza
glicogen Glicogenoliza:

METABOLISMUL GLUCOZEI M U S C H I
Transportul intracelulart - Glut-4 (insulindependenţi)
Hexokinaza Glucoza Glucozo-6-fosfataza – abs.
Glicoliza aerobă Glucozo-6-fosfat
(anaerobă)
Glicogen
ATP; H2O; O2;
(Acid lactic)

METABOLISMUL GLUCOZEI
ADIPOCIT
Transportul intracelular Glut-4 (insulindependent)
Lipogeneza : + insulina
- glucagonul
- CA
- T3,4
Glucoza Acizi graşi Trigliceride
Lipoliza: - insulina
+ glucagonul
+ CA
+ T3,4
Trigliceride Acizi graşi + Glicerol

METABOLISMUL GLUCOZEI
CREIER
Transportul intracelular - GluT-3 insulin-independent
Hexokinaza neuronală – insulin - independentă
Glucoza este utilizatîă pentru glicoliza aerobă:
Glucoza Piruvat Acetil CoA ATP; H2O; CO2

METABOLISMUL GLUCOZEI
LEUCOCIT
Transportul intracelular - receptorul GluT-4
(insulin-dependent) Predominarea ciclului pentozofosforic
(insulin – dependent)
Glucoza NADP.H2
Radicali liberi de oxigen, halogeni şi azot -
anihilarea xenobionţilor

METABOLISMUL GLUCIDELOR ÎN
DIABETUL ZAHARAT tip I
Patogenia:
INSUFICIENŢA INSULINEI
EXCESUL GLUCAGONULUI
3. EXCESUL CATECOLAMINELOR
4. EXCESUL GLUCOCORTICOIZILOR

DIABETUL ZAHARAT
Patologia endocrină cu cea mai
multe și serioase complicații

Hyperglycemia Can Cause Serious Long-Term Problems

Etiopatogenie
Disfuncția celulelor β
Virusuri β- citotropi
Limfocitele CD8
Ischemia
glandei
Noxe chimice
Anticorpuri
către β-celule
Declinul cantitativ
al insulinei
Inflamație
Tumoarea glandei
Afectarea metabolismului integral

Afinitate la insulină

INSUFICIENŢA INSULINEI:
1. Miocitele ► nu utilizează glucoza ► hiperglicemie
2. Adipocite ► nu utilizează glucoza pentru lipogeneză ► hiperglicemie
3. Ficatul ► glucokinaza inactivă – diminuarea glicogenogenezei ► hiperglicemie

INSUFICIENŢA INSULINEI:
4. Fibroblaste ► diminuarea proceselor mezenchimale ► inflamaţie hipoergică 5. Leucocite ► deficienţa de radicali liberi ►
fagocitoza incompletă
6. Inhibiţia lipogenezei din Acetil CoA ►
cetogeneza șI hiporegenerare

INSUFICIENŢA INSULINEI:
7. Lipoproteinlipaza insulindependentă ► inhibiţia ► hiperlipidemia și aterogenitatea crescută 8. Proteosinteza ► diminuată ►atrofierea organelor ► hiporegenerare

EXCESUL DE GLUCAGON, CATECOLAMINE
Glicogenoliza intensificată - epuizarea glicogenului din ficat; hiperglicemia
Lipoliza intensificată - hiperlipidemia de transport (acizi graşi liberi) -
infiltraţia grasă a ficatului –
sinteza lipoproteinelor colesterolului (LDL)
Intensificarea oxidării acizilor graşi - surplusul de Acetil-CoA -
cetogeneza - cetoacidoza
Hiperglicemia – intensificarea GLICĂRII
apoproteinelor
receptorilor pentru lipoproteine

Glicolizarea și glicarea proteinelor
Hiperglicemia
Legătura moleculei de glucoză
cu structura proteinei
Excesul tisular al glucozei
**** Hemoglobina
АLBUMINA
ТRANSFERINA
АPOLIPOPROTEINELE
**** Colagenul
PROTEINELE OCULARE
ENZIME
- RECEPTORI CELUALRI
Afectarea structurii și funcției
proteinelor prin receptorii RAGE
Complicațiile diabetului

Diabet
HbA1c (hemoglobina glicată)
HbA1c reprezintă conexiunea glucozei la terminalul-N al lanțului ß al Hb.
Nivelul sanguin al HbA1c este în corelare cu nivelul glicemiei pe care o reflectă la o distanță retrospectivă de circa 100-120 de zile.
HbA1c este un predictor fiabil al hiperglicemiei.
Norma: <7,5%

Fructozamina
Legătura albuminei plasmei cu glucoza este consemnată drept fructozamină.
Reflectă nivelul glicemiei la distanța retrospectivă de 1-3 săptămâni (perioada medie a albuminei în sânge).
Nivelul normal al fructozaminei în sânge: 2-2,8 mmol/L.
În diabet compensat: 2,8-3,2 mmol/L.
În diabet decompensat: > 3,7 mmol/L.
Fructozamina – memoria scurtă a glicemiei.
HbA1c - memoria de durată a glicemiei.

EXCESUL DE GLUCOCORTICOIZI
Proteoliza intensificată – atrofierea organelor
procese hiporegenerative
atrofia mezenchimului
hiperaminoacidemia ►
aminoacidurie ►
echilibru negativ de azot
Gluconeogeneza intensificată ► hiperglicemie
Apoptoza limfocitelor T – imunodeficienţă
Rezistența receptorului la insulină – hiperglicemie
Efect permisiv față de glicoliza în mușchi activată de
catecolamine - hiperglicemie

SINDROAMELE CHEIE ÎN DIABETUL TIP I
Toleranţa scăzută la glucoză – hiperglicemia - glucozuria.
Deshidratare – hipovolemie hiperosmolară -
coma hiperosmolară.
Glicarea proteinelor – microangiopatii, macroangiopatii.
Hiperlipidemia – infiltraţia grasă a organelor (ficatului).
Cetogeneză - hipercetonemie – coma cetoacidotică.
Proteoliza – atrofia organelor - echilibru negativ de azot-
imunodeficienţă.

Insulinorezistenţa = Diabet zaharat de tip II:
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
►prereceptorie
►receptorie
►postreceptorie
CONSECINŢE GENERALE:
insulinorezistenţa – hiperinsulinism - epuizarea celulelor β

Receptorul la insulină.
Receptor transmembranar.
Codificat de 22 de exoni ai
cromozomului 19.
Creierul nu conține receptori, dar utilizează 50-75% din glucoza circulantă.
Dacă glucoza nu este utilizată la periferie din cauza Ins.Rez., atunci creierul are acces facilitat la glucoză.
Ipoteză: creierul poate fi implicat în stres la dezvoltarea IR prin eliberarea de ACTH.

Insulinorezistenţa
Diabet zaharat de tip II:
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● PATERNUL PRERECEPTOR
● anomaliile moleculei insulinei
● pro-insulina nu se transformă în insulină
● anticorpi anti-insulinici

DZ II PATERNUL RECEPTOR
anomalii de receptori
antagoniştii nehormonali
(acizii graşi, TNF-ɑ, leptina, rezistina)
antagoniştii hormonali (glucagonul?)
anticorpi anti-receptori (Ig1, Ig2, Ig3, IgM) →
→ blocada receptorilor insulinici

DZ II PATERNUL POSTRECEPTOR
defectele cascadei de mesageri intracelulari
(fosforilarea canalelor membranare, activarea
kinazelor, MAPK, etc.).

Insulinorezistenţa
Diabet zaharat de tip II:
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Eliberarea excesivă de insulină este asociată de eliberarea amilinei.
Amilina este implicată în patogenia mai multor manifestări patologice inerente DZ II grație:
-creșterii producției radicalilor liberi de O2
-expresiei citokinelor proinflamatoare
-reducerii sintezei de NO în urma inhibiției NOS3

Dismetabolismul
lipidelor

DISPONIBILITATEA SUBSTANŢELOR LIPIDICE
1. Trigliceridele cu acizi graşi saturaţi (grăsimi neutre): grăsimile de origine animală:
acizii palmitinic, stearinic
2. Trigliceridele cu acizi graşi nesaturaţi (uleiurile vegetale):
acizii oleinic,
linoleic,
linolenic,
arahidonic
3. Fosfolipide (lecitină)
4. Colesterol: grăsimile animale, ouă, icrele de peşte
5. Vitamine liposolubile – A, D, E, K

DEREGLĂRILE CONSUMULUI LIPIDELOR
I. Consumul insuficient de lipide:
1. carenţa de acizi graşi saturaţi – substanţe neesenţiale; recuperabilă
2. carenţa de acizi graşi polinesaturați -
substanţe esenţiale, irecuperabilă
3. carenţa de vitamine liposolubile →
substanţe esenţiale, irecuperabilă hipovitaminoza A, D, E, K

DEREGLĂRILE CONSUMULUI LIPIDELOR
II. Consumul exagerat de lipide:
1. Hiperlipidemia alimentară persistentă ---
Infiltraţia şi distrofia grasă a organelor
2. Obezitate alimentară
III. Consumul excesiv de colesterol: hipercolesterolemia, aterogenitate

DIGESTIA LIPIDELOR
1. Acizii biliari – emulsionarea grăsimilor;
formarea micelelor; 2. Lipaza gastrică (la copii)
3. Lipaza pancreatică
4. Lipazele intestinale
5. Fosfolipaza pancreatică
-- scindarea lipidelor:
acizi graşi, mono- şi digliceride, izolecitina

MALDIGESTIA LIPIDELOR
1. Insuficienţa relativă a lipazei (Consum excesiv)
2. Insuficienţa absolută a lipazei pancreatice
3. Acolia – lipsa bilei (a acizilor biliari) în intestine – neemulsionarea grăsimilor – maldigestia;
nu se formează micelle - malabsorbţia

MALDIGESTIA LIPIDELOR
5. Afecţiuni intestinale – enterite, atrofia mucoasei – malabsorbţia
Consecinţele metabolice:
carenţa de acizi graşi nesaturaţi
și vitamine (A,D,E,K)

Carența de vitamină D în patologii
NORMA D3(OH) în SÂNGE: 50-80 nm/ml
Diabetul zaharat de tip I și II.
Cancer la colon, sân și prostată.
Acumularea beta-amiloidului și Alzheymer.
Schizophrenia și depresie.
Sarcopenie.
Hipertensiune arterială.
Cataractă.
Infertilitate.
Afectarea imunității

Tratamentul tuberculosei prin
expunere la soare

Vitamina D: consecințe osoase
Rahitismul
Osteomalația
Osteoporoza

Distribuirea receptorului nuclear al vitaminei D
Sistemul Ținta
Imun Timus, măduva oaselor, macrofage, T și B limfocite
Gastrointestinal Esofag, stomac, intestin subțire, colon
Cardiovascular Endoteliocit, miocit neted vascular
Respirator Alveocite
Hepatic Celulele parenchimului
Renal Tubii proximai și distali, colectorul

Distribuirea receptorului nuclear al vitaminei D
Sistemul Ținta
Endocrin Paratiroidele, tiroida, pancreasul-beta celula
Exocrin Parotida, sebaceele
CNS Neuron, astrocit, microglia
Epidermis Pielea, sânul, părul
Musculoskeletal Osteoblast, osteocit, chondrocit, miocitul striat
Conjuctiv Fibroblast
Reproductiv Testicul, ovar, placentă, uter, endometrium

Gena Klotho – Poteina Klotho – Vitamina D3
Klotho – Zeița Tinereței
Gena de supresie a bătrâneței (M.Koro, 1997)
Șoriceii cu defectul genei Klotho trăiesc cu 1/4 - 1/3 mai puțin
Este expresată predilect în rinichi și glanda paratiroidă
Crește excreția fosfaților cu urina
Inhibă sinteza secreția parathormonului
În sânge și lichidul cerebrospinal circulă proteina Klotho
Stimulează absorția calciului în tubul renal distal
Inhibă calcificarea peretelui vascular

25(OH)D – forma
circulantă a vitaminei D
1,25 D

ABSORBŢIA LIPIDELOR
1. Acizii graşi cu lanţul scurt (10 C) – (acidul butiric din lapte) –
absorbţia directă în sângele portal – metabolismul în hepatocit
2. Formarea micelelor – (acizi graşi, mono-, digliceride, fosfolipide, colesterol, vitamine, acizi biliari)
3. Incorporarea micelelor în enterocite prin difuzie şi pinocitoză

ABSORBŢIA LIPIDELOR
4. Metabolismul substanţelor lipidice în enterocite:
formarea chilomicronilor (trigliceride + fosfolipide + cholesterol + apoproteina ApoB48 )
exocitoza chilomicronilopr în limfă
trecerea chilomicronilor din limfă în sânge.
Viatmina D circulă spre ficat în componența Chilomicronilor!

ABSORBŢIA LIPIDELOR
5. Recirculaţia enterohepatică a acizilor biliari din componenţa micelelor:
absorbţia în sângele portal –
captarea de către hepatocit –
resecreţia în bilă –
reîntoarcerea în duoden (8 cicluri în 24 ore)

MALABSORBŢIA LIPIDELOR
Cauze:
1. Afecţiunile intestinale (enterite, atrofie)
Consecinţe:
metabolice →
carenţa energetică (recuperabilă)
carenţa acizilor graşi nesaturaţi (irecuperabilă)
carenţa vitaminelor liposolubile (irecuperabilă)
digestive →
steatorea
formarea săpunurilor – dereglarea absorbţiei Ca

TRANSPORTUL LIPIDELOR
Substanţele lipidice (hidrofobe) sunt transportate prin sânge în asociaţie cu proteine-carieri: LIPOPROTEINE densitate joasă /ρ=0,92–1,21 mg/ml/.
Compoziţia lipoproteinelor:
trigliceride – lipidele exogene absorbite în intestin;
lipidele endogene sintetizate în ficat
fosfolipide – sintetizate în enterocit şi hepatocit
colesterol – exogen absorbit în intestine;
endogen sintetizat în ficat

TRANSPORTUL LIPIDELOR
LIPOPROTEINELE PRINCIPALE:
VLDL – cu densitatea foarte joasă
IDL – cu densitate intermediară
LDL – cu densitate joasă
HDL - cu densitate înaltă
VHDL – densitate foarte înaltă
Chilomicronii

Hepatocitul
Enterocitul
VLDL, HDL
Chilomicroni,
VLDL, HDL
VLDL
LDL
Hidroliza VLDL se realizează sub acțiunea lipoproteinlipazei și lipazei hepatice.
Drept urmare: trigliceridele se reduc, iar colesterolul crește.

APOPROTEINE
Cofactori și liganzi pentru receptorii celulelor periferice și hepatice
Chilomicronii: Apo-B48, APO-E
LDL: Apo- B100
VLDL: Apo- B100, CI, CII, CIII, E
HDL: Apo- A, E
IDL: Apo- E

Riscul majorat al aterogenității

Posedă aterogenitate marcată.
Riscul cardiovascular crește
cu 20-30%.
Ușor este oxidată și capturată
de macrofage.
2. Numărul receptorilor ficatului
către LDL-Apo(a) este redus.
3. LDL-Apo(a) posedă efect
protrombotic manifest.
“LDL”
Apo(a)
-S-S-
Actualmente este cunoscută apoproteina (а), care intră în componența LDL.

Apo- A - activatorul lecitin-colesterol-aciltransferazei (LCAT, 1962), care esterifică colesterolul (grupa carboxilă) cu acizii graşi (grupa hidroxilă) – cromozomul 16.
Este sintetizată în ficat. Nivelul circulant - 6 μg/ml.
Colesterolul ester pierde solubilitatea → incorporarea în miezul carierului.
În plasmă enzima este legată de membrana HDL.
LCAT este recunoscut drept un factor anti-aterogen.
Reducerea ei în plasmă indică asupra riscului formării plăcii aterogene și evenimentelor cardiovasculare fatale (IMA, AVC).

Apo E-4 este un factor de risc pentru boala Alzheymer.
(În creier Apo-E4 este sintetizată de astrocite).
Expresia este controlată de cromozomul 19 în contiguitate cu Apo CI și Apo CII.
Creșterea expresiei Apo-E4 se asociază cu activarea apoptozei neuronilor și astrocitelor.
Plasticitatea sinaptică este afectată.

Apo- C - activatorul lipoproteinlipazei
Apo- C - stimulează expresia MCP-1
(proteina chemoatractantă a monocitelor).
Astfel, carierul principal al trigliceridelor (VLDL) care expresează abundent Apo-C poate induce activarea inflamației sistemice.
APO-E1 ESTE RECEPTORUL HDL IMPORTANT ÎN CAPTURAREA COLESTEROLULUI DIN CELULELE SPUMOASE.

The Framingham Heart Study

Anti-atherogenitatea HDL
MCP-1 = monocyte chemoattractant protein-1
Adapted from Barter PJ et al. Circ Res. 2004;95:764-772.
Monocyte
Macrophage
Foam
cell
Vessel Lumen
Endothelium
Intima
Cytokines
Adhesion
molecule
Oxidized LDL
LDL
LDL
MCP-1

HOMEOSTAZIA CANTITATIVĂ A LIPIDEMIEI
Conţinutul total de substanţe lipidice în sânge – normolipidemia – 0,4 – 0,8%
depăşirea normei lipidemiei sau deviaţiile spectrului lipidic -
hiperlipidemia

Particularitatea metabolismului lipidelor:
tendința activă de depunere
Paterne patologice:
1. Obezitate. Hipertrofia exagerată a adipocitelor.
2. Inaniție lipidică. Epuizarea rezervelor lipidice, inclusiv din organele viscerale.
3. DISTROFII lipidice și LIPIDOZE, care au caracter dobândit sau ereditar.
Important: țesuturile cu depuneri lipidice sunt alterate.
4. LIPOMATOZE – depuneri asociate de proces neoplastic.

► Un exemplu de lipidoză – sfingolipidoza.
● Sfingolipide – lipide importante, în special, în creier.
● Declinul sfingomielinazei (enzima de scindare) – acumulare excesivă.
● Se dezvoltă afecțiuni mentale serioase. Encefalopatie.
La copii - retard mental și risc de deces.
● La maturi, în boala Nima-Pick sfingomielina se acumulează în splină și ficat.

Тrigliceridele – esteri ai glicerolului cu acizi grasi.
● - Oxigen
● - Carbon
Alb- Hidrogen.
Trigliceridele se acumulează în țesutul adipos, unde în cadrul lipolizei scindarea lor rezultă în eliberarea acizilor grași. Traficul acizilor grași liberi este oportun pentru toate celulele în scop energetic și plastic.

Hormonii lipolitici
Somatotropina
Cateholaminele
Tiroxina
Glucocorticoizii
Glucagonul
Steroizii sexuali
ACTH

TRANSPORTUL LIPIDELOR
1. Lipidele exogene, fosfolipidele, colesterolul:
în componenţa chilomicronilor.
2. Lipidele endogene, fosfolipidele, colesterolul:
în componenţa lipoproteinelor VLDL, LDL.
3. Colesterolul:
spre organe - în componenţa VLDL și LDL;
de la organe spre ficat – lipoproteinele HDL.
4. Acizii graşi neesterificaţi din adipocite:
în asociaţie cu albuminele plasmei.

1. Chilomicronii (ρ=0,960 g/ml)
Prezintă în fond picături de grăsime (d:100–500 нm).
Trigliceride – 86%.
Fosfolipide – 7%.
Colesterol – 1%.
2. VLDL sau pre-β-lipoproteine (ρ=1,006–1,019 g/ml).
Trigliceride – 60%.
Colesterol – 15%.
Fosfolipide – 16%.
Proteine cu d=30-80 нm ≈ 5%.

3. LDL sau β-lipoproteine (ρ=0,019–1,063 g/ml)
Cholesteol – 45%.
Fosfolipide – 22%.
Trigliceride – 10%.
Proteine (20-25%) cu d≈20 nm.
4. HDL sau α-lipoproteine (ρ=1,063–1,21 g/ml).
Cholesteol – 25%.
Fosfolipide – 25%.
Trigliceride – 4%.
Proteine (15%) cu d≈15 nm.
5. VHDL (ρ=1,21 g/ml).
Acizi grași în asociere cu albumine.

Niveluri circulante normale (mg/dl)
Trigliceride Total Chol. HDL-Ch TC/HDL-C
Femei 80 190 55 3.5
Bărbați 120 200 43 4.7

Paterne patologice
Primar Secundar
(congenital) (dobândit)
Dislipidemia – modificarea compoziției și cantității diferitor lipide circulante

Dislipidemiile primare (congenitale)
Hipertrigliceridemia familială (exogenă)
Hipercolesterolemia familială
Disbetalipoproteinemia familială
Hiper-prebetalipoproteinemia familială
Hipertrigliceridemia combinată
(exogenă şi endogenă)

Dislipidemiile secundare (achiziţionate):
1.Tip I (hipertrigliceridemia) – LE sistemic
2. Tip IIa hiperbetalipoproteinemia – afecţiuni hepatice, hipotiroidism
3. Tip IIb – sindromul nefrotic, Boala Cushing
4. Tip III – gamapatia monoclonală
5. Tip IV – diabet zaharat, alcoolism, contraceptivele orale.
Consecinţele finale ale hiperlipidemiei:
Obezitate. Infiltraţia grasă a organelor.
Hipercolesteroemia – ateromatoză.

Hiperlipoproteinemie primară - tipul I
Hiperchilomicronemie (CH) (hiperlipidemie exogenă) – deficit genetic determinat al lipoproteinlipazei sintetizată extrahepatic (pancreatică, endotelială). Lipoproteinlipaza – enzimă ce hidrolizează trigliceridele din componența VLDL și CH în 2 molecule de acizi grași și 1 monoglicerol.

ACIZI
GRAȘI
(Albumină)
TG (VLDL)
TG (CHYLO-
MICRONS)
LIPO-
PROTEIN
LIPASE

TG
TG = triglyceride
LDL

Hiperlipoproteinemie primară - tipul I
Hiperchilomicronemie (CH)
În sânge multe trigliceride și chilomicroni.
Xantamatoză (depunerea lipidelor în piele), hepato-splenomegalie.
Riscul aterosclerozei este mic.

Hiperlipoproteinemie primară - tipul IIa
Creșterea colesterolului LDL.
Defect genetic al receptorului către LDL.
Hipercolesterolemie și hiper-β-lipoproteinemie.
Trigliceridele nu sunt crescute.
Hazard: ateroscleroză, infarct miocardic acut și accident vascular cerebral la vârsta tânără.
Constituie 3-11% din toate cazurile de hiperlipoproteinemie.

Hiperlipoproteinemie primară - tipul IIb
Hiperlipidemie combinată:
În sânge crește colesterolul-LDL și trigliceridele-VLDL.
Xantomatoze și afecțiuni cardiovasculare.
Poate fi periclitată toleranța la glucoză.
Constituie circa 40% din toate cazurile de hiperlipoproteinemie.

Hiperlipoproteinemie primară - tipul III
Dis-β-lipoproteinemia: afectarea conversiei VLDL în LDL și apariția lipoproteinelor anormale.
Crește concentrația pre-β-lipoproteinelor, colesterolului și trigliceridelor.
Maladia se manifestă în copilărie.
Ateroscleroză precoce, cardiopatie ischemică, alterarea vaselor membrelor inferioare, obezitate.
Constituie circa 1—8% din toate cazurile de hiperlipoproteinemie.

Hiperlipoproteinemie primară - tipul IV
Hiperlipidemie endogenă
Creșterea VLDL fără modificarea LDL, chilomicronilor și colesterolului.
Hipertrigliceridemie.
Hepatomegalie (sinteza hepatică a lipidelor din glucide), reducerea toleranței la glucoză, diabet, obezitate.
Constituie 17-37% din toate cazurile de hiperlipoproteinemie.

Hiperlipoproteinemie primară - tipul V
Hiperlipidemie combinată:
Crește nivelul VLDL, chilomicronilor și trigliceridelor.
Vârsta > 20 de ani: obezitate, xanatamatoze, hepatosplenomegalie, toleranță scăzută la glucoză.
Accelerarea aterosclerozei și a leziunilor coronariene.
Constituie 10% din toate cazurile de hiperlipoproteinemie.

DEREGLĂRILE METABOLISMULUI COLESTEROLULUI.
► Surplus de colesterol alimentar.
► Sinteza excesivă a colesterolului endogen.
► Dereglarea transportului colesterolului –
modificarea raportului apoproteinelor
B-E- (raportul LDL/HDL).

DEREGLĂRILE METABOLISMULUI COLESTEROLULUI.
Dereglarea utilizării colesterolului:
1. Modificarea receptorilor celulari pentru Apo B,E
Blocarea lor de către anticorpi
Glicarea lor (asocierea moleculei de glucoză)
Alterarea structurală (poate fi genetic determinată)
2. Inhibiţia lipoproteinlipazei.
3. Încorporarea nespecifică a colecterolului în macrofagele rezidente sau derivate de monocite, precum și miocite.
4. Infiltraţia spaţiului interstiţial cu colesterol.

HIPERCOLESTEROLEMIA
A. Hipercolesteolemia cu
lipoproteine nemodificate
Hipercolesterolemia familială (congenitală)
Hipercolesterolemia alimentară

HIPERCOLESTEROLEMIA
A. Hipercolesterolemia cu lipoproteine nemodificate
3. Instalarea cercului vicios:
hiperlipidemia --- saturaţia hepatocitelor cu colesterol
--- inhibiţia sintezei receptorilor pentru LDL
--- retenţia LDL în sânge ► HIPERCOLESTEROLEMIE.
4. Afecţiuni hepatice:
--- diminuarea captării din sânge a LDL
--- diminuarea sintezei acizilor biliari din colesterol
5. Afecţiuni renale:
--- sindromul nefrotic (pierderea HDL și retenția LDL)

6. Modificarea receptorilor pentru apoB, apoE de pe hepatocite, endoteliocite:
mutaţii în genele receptorilor (cromosomul 19);
peroxidarea receptorilor;
glicarea receptorilor;
acetilarea receptorilor
7. Procese autoimune:
autoanticorpi contra receptorilor
apoB și apoE.

Hipercolesterolemia familială ca rezultat al mutației genei cromozomului 19 ce controlează receptorul celulei periferice către LDL.
Din cauza afectării utilizării colesterolului de către celule se estimează elevarea lui în sânge și riscul concludent față de aterocleroză.
Sunt cunoscute circa 1000 de mutații, care sunt grupate în 5 categorii.

Mutația zero. ► Nu se expresează receptorul transmembranar.
Reducerea numărului de receptori. ► Poate fi micșorată expresia doar a segmentului exterior.
Defectul de cuplare a LDL cu receptorul. ► Cantitatea receptorilor nu este modificată.
Defectul de internalizare a receptorului. ► Nu se realizează segregarea clatrinei.
Defectul de re-întoarcere a receptorului. ► Numărul, afinitatea nu sunt periclitate. Este redusă disocierea LDL de receptor și întoarcerea receptorului la suprafața celulei.

PCSK9 ( proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) —hidrolază.
Receptorul LDL
Blocaj hepatic
Se reduce captarea LDL de către hepatocite și metabolizarea colesterolului, fapt ce induce hipercolesterolemia.

PCSK9
LDL Receptor

Evolocumab (AMG 145),
Un anticorp monoclonal specific contra PCSK9.
Reduce LDL-colesterolul cu până la 65%.

PATOGENIA ATEROMATOZEI
Factorii patogenetici principali:
↑Colesterol-LDL și ↓Colesterol-HDL
INFILTARŢIA INTIMEI CU COLESTEROL
INFILTRAŢIA INTIMEI CU CELULE
INFLAMAŢIA IMUNĂ A INTIMEI

VLDL
CETP
HDL
TG
CE
LDL
CETP
HDL
TG
CE
Colesterol ester transferaza
Prin transferul TG către HDL acestea devin mai
grele și sunt mai activ metabolizate în ficat.
Rezultat: reducerea Col-HDL.
Activarea exagerată a CETR poate fi o cauză
de creștere a raportului LDL/HDL.
→ trigliceride
Ester-colesterol

Rolul CETP în aterosclerosă

4 opțiuni de reducere a LDL-colesterolului
bazate pe noime patogenetice
Blocarea sintezei endogene prin statine
Blocarea CETR
Blocarea PCSK-9 (evolocumab)
Blocarea absorbției grăsimilor exogene
Blocarea lipoproteinlipazei
Activarea LCAT

Metabolismul colesterolului în normocolesterolemie
La concentraţia normală de LDL în sânge:
► captarea specifică de liganzii apo- B
de pe endoteliocite
--- formarea fagozomului (LDL în membrană)
--- utilizarea lipidelor şi colesterolului în celulă.
La concentraţia normală în sânge LDL nu sunt captate de monocite
(lipsa liganzilor specifici apo- B).

Modificarea LDL
LDL
Apo B-100
GLICARE
e.g. Diabet
Oxidare:
Degradarea
B-100 de către
Radicalii liberi
LDL
agresive
LDL
Oxidate

Receptorii Scavenger (de captare) SR-A1:
Clearance-ul LDL de către macrofage
LDL oxidate
Macrofage
Celule Foam
Striuri de grăsime
Picături lipide
(SR-A1)

Heart and Vascular Institute

Concentraţia excesivă de LDL în sânge:
ENDOTELIOCIT:
◙ captarea nespecifică a colesterolului prin adsorbţie
◙ oxidarea LDL şi transformarea în LDL moderat modificate (mmLDL)
◙ mmLDL se deplasează din endoteliocit în intima vasului
→ depunerea mmLDL în intima vasului.
Peroxidarea, glicarea, acetilarea mmLDL şi
transformarea în LDL esenţial modificate (mLDL).
MONOCIT:
◙ Captarea nespecifică a LDL prin receptorii scavengeri.
◙ Formarea predecesorilor celulelor spumoase monocitare.

B. Hipercolesterolemia cu lipoproteine modificate
1. modificarea genotipică a lipoproteinelor cu sinteza de LP(a) – lipoproteine superaterogene:
LP(a) face complecşi cu fibrina, colagenul, elastina, fibronectina ---
imbibiţia, edemul, dezorganizarea matricei interceulare ---
ceşterea permeabilităţii, imbibiţia cu colesterol;
2. modificarea fenotipică - mutaţii şi sinteza de ApoB, ApoE anomale ---
3. Peroxidarea, acetilarea, glicozilarea apoproteinelor Apo B şi E genetic normale şi transformarea acestora în mLDL

Modificările metabolismului mLDL
mLDL nu sunt captate de receptorii specifici
apo- B,E de pe endoteliocite şi hepatocite ---
captarea nespecifică a mLDL de către endoteliocite şi translocarea (transcitoza) directă în intima vasului.
captarea nespecifică a mLDL de către monocite cu formarea predecesorilor celulelor spumoase monocitare.
Imunizarea cu mLDL --- copmplecşi imuni mLDL+anticorpi+complement --- fagocitarea de macrofagi --- formarea predecesorilor celulelor spumoase monocitare
Consecinţa: formarea nucleului lipidic al ateromului

Rolul monocitelor îmbibate cu colesterol
Monocitele imbibate cu colesterol ---
---adeziunea la endoteliul vascular ---
--- migrarea în intima vasului (celule spumoase monocitare) ---
--- activarea macrofagilor ---
---sinterza de citokine: IL, TNF, factori de creştere, molecule de adeziune, mitogene, chemokine---
--- activarea miocitelor ---
---imigrarea miocitrlor vasculare din media în intimă ---
---proliferarea miocitelor imigrate în intimă (miom vascular)---
---adsorbţia colesterolului ---
---celule spumoase miocitare;
Activarea endoteliocitelor --- expresia moleculelor de adeziune ---
aderarea monocitelor, limfocitelor ---
imigrarea în intima vasului
Inflamaţia intimei
Consecinţele finale: formarea nucleului lipidic şi capsulei ateromului

D. Rolul modificarii endoteliului
Cauzele transportului transendotelial al LDL în intima vasculară:
Hipertensiune arterială --- leziuni mecanice ale endoteliului, adeziunea şi agregarea trombocitelor
Turbulenţe ale torentului sanguine --- leziuni mecanice ale endoteliului, adeziunea şi agregarea trombocitelor
Dereglări reologice --- adeziunea şi agregarea trombocitelor --- trombogeneza
Trombogenza
Fumatul (leziuni directe ale endoteliului)
Imunopatologii --- vasculite alergice
Hipoxie --- leziuni hipopxice ale endoteliului
Viruşi, bacterii endotoxine --- leziuni infecţioase
Patogenia: leziunea endoteliului --- creşterea permeabilităţii endoteliului
--- imbibiţia cu LDL (cholesterol)

IV.INFLAMAŢIA INTIMEI VASCULARE
Patogenia:
• Activarea endoteliocitelor --- expresia E-selectinelor, ICAM, V(vascular)CAM, PE(plachetară, endotelială)
--- adeziunea şi imigrarea în intimă a monocitelor, limfocitelor
Activarea macrofagelor --- secreţia citokinelor: IL1, TNF, factorii de creştere, factorul activării trombocitelor, chemokine --- imigrarea celulelor sanguine, proliferarea celulelor locale (macrofagi)
Activarea trombocitelor --- agregarea trombocitelor --- trombogeneza – acumularea fibrinei

IV.INFLAMAŢIA INTIMEI VASCULARE
Patogenia:
Activarea miocitelor: imigrarea în intimă - proliferarea (“miom vascular”) obliterarea vasului – dereglări hemodinamice –– sinteza de collagen – fibre elastice – glucozoaminoglicane
Activarea fibroblaştilor: sinteza de collagen – fibre elastice - glucozoaminoglicane
Activarea dendrocitelor: reacţie imună tip celular
Activarea B limfocitelor: reacţie imună tip umoral
Consecinţele finale:
inflamaţie imună locală --- formarea capsulei fibroase a ateromului constituită din celulel mezenchimale şi fibre.

SCHEMA GENERALĂ A PATOGENIEI ATEROMATOZEI:
Hipercolesterolemia (LDL).
Formarea predecesorilor celulelor spumoase monocitare în sânge și infiltraţia intimei vasului cu colesterol şi celule spumoase monocitare.
Mobilizarea miocitelor vasculare.
Mobilizarea celulelor inflamatoare: macrofage, limfocite
Inflamaţia intimei vasculare
Nucleul lipidic al ateromului
Capsula ateromului
A T E R O M

PATODINAMICA GENERALĂ A ATEROSCLEROZEI:
● Ateroscleroza tip I → În intima vasului sunt prezente celule spumoase solitare.
Ateroscleroza tip II → Striuri lipidice – lipide intracelulare, celule spumoase macrofagale şi miocitare
Ateroscleroza tip III → Strii lipidice – lipide intracelulare, celule spumoase macrofagale şi miocitare, în plus – lipide extracelulare