Классификация гетероциклических соединений на основе их химического строения. Противоопухолевые средства

План
1. Понятие о гетероциклических соединениях и их классификация.
2. Производные этиленимина как противоопухолевые средства: тиофосфамид, бензотэф, фторбензотэф.
3. Производные 5-нитрофурана как противомикробные средства: нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон.
4. Антикоагулянты, производные кумарина (неодикумарин, фепромарон).

Понятие о гетероциклических соединениях
Гетероциклические соединения – это соединения, в молекулах которых содержатся циклы, в состав которых кроме атомов Карбона входят атомы других элементов – гетероатомы (от греч. “гетерос” – разный) (чаще всего Оксиген, Нитроген, Сульфур). Такие соединения широко распространены в природе (витамины, антибиотики, ферменты, алкалоиды) и легко могут быть получены синтетически. Гетероциклические соединения могут содержать циклы от трех до шести и более атомов и содержать од одного до четырех гетероатомов, но наибольшее практическое значение имеют пяти- и шестичленные гетероциклы.

Трехчленные гетероциклы:
этиленимин (азиридин), этиленоксид
Фуран Пиррол Тиофен
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами
Пиразол
Имидазол
1,3-Тиазол
1,3-Тиазолидин
1,3-Оксазол

Пятичленные гетероциклы с тремя и четырьмя гетероатомами
1,2,3-Оксадиазол
1,3,4-Тиадиазол
1,2,4-Тиадиазол 1,3,4-Триазол
1,2,3,4-Тетразол

Конденсированные производные с пятичленными циклами
Бензофуран
Бензимидазол
Индол
(бензопиррол) Пурин

Производные этиленимина как противоопухолевые средства (Беликов)
Этиленимин (азиридин) –
Производные этиленимина являются цитостатическими средствами. Они
способны легко реагировать с нуклеофильными соединениями, нуклеиновыми кислотами, белками, ферментами – и по механизму действия близки к производным бис-(β-хлорэтил)-амина. Они способны образовывать комплексные соединения с ДНК и блокировать митотическое деление злокачественных опухолей. Как противоопухолевые средства применяются этиленимиды фосфорной и тиофосфорной кислот, в частности тиофосфамід, бензотэф, фторбензотэф, дипин и др. При работе с этими препаратами необходимо придерживаться правил безопасности, поскольку они имеют раздражающее действие. При попадании на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно их промыть водой.

Тиофосфамид
Thiophosphamidum
Тиотэф
Thiotepa
Химическое название: N,N’,N’’-триэетилен)-триамид тиофосфорной кислоты, или N,N’,N’’-триэтиленимид тиофосфорной кислоты.

Получение
Для синтеза тиофосфамида используют тиофосфорохлорид, который вводят в реакцию с этиленимином при наличии триэтиламина по схеме:
Свойства
Описание. Белый кристаллический (лиофилизированный) порошок либо пластинки с температурой плавления 52–54 °С.
Растворимость. Легко растворим в воде. Водные растворы неустойчивые, легко гидролизируют и поэтому их нельзя стерилизовать.

Идентификация
1. Выявление Фосфора после минерализации препарата
Тиофосфамид кипятят с конц. HNO3 или смесью конц. H2SO4 и HNO3. Происходит разрушение молекулы тиофосфамида с образованием фосфат-анионов PO43–. После нейтрализации проводят реакцию с молибдатом аммония (NH4)2MoО4; образуется желтый осадок аммоний фосфата-молибдата:
H3PO4 + 12(NH4)2MoО4 + 21HNO3 → (NH4)3PO4⋅12MoО3⋅2H2O↓ + 21NH4NO3 + 10H2O
2. Выявление Сульфура
Поскольку атом Сульфура в молекуле тиофосфамида связан непрочно, то субстанцию нагревают с разб. H2SO4; выделяется сероводород H2S, который идентифицируют по почернению бумагт, смоченной раствором плюмбум ацетата (CH3COO)2Pb, или по запаху (тухлых яиц):
H2S + (CH3COO)2Pb → Pb S ↓ + 2CH3COOH

3. Идентификация имидных групп
а) Молекулу тиофосфамида разрушают, нагревая с р-ром калий дихромата K2Cr2O7 в пробирке, отверстие которой накрывают фильтровальной бумагой, смоченной р-ром натрий нитропруссида (Na2[Fe(CN)5NO]) и пиперидином. Фильтровальная бумага окрашивается в синий цвет.
б) Нагревают тиофосфамид с р-ром NaOH; выделяется аммиак NH3, который идентифицируют по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.

Количественное определение
Ацидиметрия, по заместителю (обратный тиосульфатный метод)
При взаимодействии субстанции с р-ром натрий тиосульфата Na2S2O3 происходит раскрытие этилениминных циклов и образуется эквивалентное количество NaOH, который оттитровывают 0,1 М р-ром HCl
R-N(СН2)2+ Na2S2O3 + H2O →R–NH–CH2–CH2–S2O3Na + + NaOH
NaOH + HCl = NaCl + H2O
Еm = М. м/3

Хранение. Список ядовитых и наркотических веществ. В плотно укупор. контейнерах, при температуре не выше +10 °С. Под влиянием СО2 препараты разлагаются.
Применение. Противоопухолевое средство
Тиофосфамид оказывает цитостатическое действие и угнетает развитие злокачественной ткани. При введении в организм быстро метаболизирует с образованием активного и устойчивого метаболита – триэтилениминофосфаміиа (ТЭРА).
Применяют для лечения хронического лейкоза, лимфогрануломатоза, рака яичников, молочной железы, мочевого пузыря, ретинобластомы и др.

Обычно вводят 3 раза в неделю под систематическим гематологическим контролем. Может угнетать кроветворную функцию костного мозга, вызывать лейкопению и тромбоцитопению. При этом назначают стимуляторы лейкопоэза, переливают стимулирующие количества крови либо лейкоцитарной и тромбоцитарной массы.
Выпускают в герметически закрытых флаконах по 10мг и 20 мг препарата в виде порошка или таблеток. Срок пригодности - от 6 мес до 1 года.
Растворы готовят на стерильной воде для инъекций непосредственно перед внутривенном или внутримышечном введении. Можно также вводить внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшно.

Бензотэф
Benzotephum
Benzotef
Химическое название: N-бензоил-N’,N''-ди(этилен)-триамид фосфорной кислоты, или N’,N’’-диэтиленимид N-бензоиламидофосфорной кислоты

Получение
Синтезуют бензотэф с дихлорангидрида бензоиламидофосфорной кислоты по схеме:
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в воде, спирте, хлороформе. Водные растворы легко гидролизируют.

Идентификация
(проводят аналогично тиофосфамиду)
1. Выявление Фосфора после минерализации препарата конц. HNO3 или смесью конц. H2SO4 и HNO3. Образуются фосфат-анионы PO43–., которые идентифицируют реакцией с молибдатом аммония (NH4)2MoО4; образуется желтый осадок аммоний фосфата-молибдата:
H3PO4 + 12(NH4)2MoО4 + 21HNO3 → (NH4)3PO4⋅12MoО3⋅2H2O↓ + 21NH4NO3 + 10H2O
2. Идентификация бензоиламидофосфорной кислоты после минерализации препарата
Бензотэф кипятят со смесью концентрированных H2SO4 и HNO3.. Происходит разрушение молекулы бензотэфа с образованием бензоиламидофосфорной кислоты, которую идентифицируют с концентрированным раствором аммиака NH3; возникает оранжево-красное окрашивание.

3. Идентификация имидных групп
а) Молекулу бензотэфа разрушают, нагревая с р-ром калий дихромата K2Cr2O7 в пробирке, отверстие которой накрывают фильтровальной бумагой, смоченной р-ром натрий нитропруссида (Na2[Fe(CN)5NO]) и пиперидином. Фильтровальная бумага окрашивается в синий цвет.
б) Нагревают бензотэф с р-ром NaOH; выделяется аммиак NH3, который идентифицируют по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.
в) При взаимодействии с реактивом Драгендорфа образуется ярко-коричневый осадок.

Количественное определение
Ацидиметрия, по заместителю(см. тиофосфамид).
Еm = М. м/2
Хранение. Список ядовитых и наркотических веществ. В плотно укупор. контейнерах, в защ. от света месте, при температуре не выше +5 °С.
Применение. Противоопухолевое средство
Бензотэф по противоопухолевой активности и механизму действия близок к тиофосфамиду.
Применяют при раке яичников, в частности при асцитах, метастазах в брюшной полости, лимфатических узлах и сальнике, при раке молочной железы с метастазами в легкие и плевральную полость, а также при других карциноматозных плевритах и асцитах.

Выпускают в запаянных ампулах или герметически закрытых флаконах по 25 мг препарата у виде порошка.
Растворы в дозе 24 мг в 20 мл стерильного изотонич. р-ра NaCl готовят в асептических условиях непосредственно перед в/в введением. Обычно вводят 3 раза в неделю под систематическим гематологическим контролем. Лучше переносится больными, чем тиофосфамид, однако также может вызывать лейкопению и тромбоцтопению. При этом назначают стимуляторы лейкопоэза, переливают стимулирующие количества крови или лейкоцитарной и тромбоцитарной массы.

Фторбензотэф
Phthorbenzotephum
Fluorbenzotef
Ftorbenzotef
Химическое название: N’,N’’-диэтиленимид N-(п-флюоробензоил)-амидофосфорной кислоты.

Получение
Синтезирован фторбензотэф в Киевском институте фармакологии и токсикологии под руководством проф. Л. Проценко.
Свойства
Описание. Белый мелкокристаллический порошок без запаха. При нагревании препарат разрушается.
Растворимость. Медленно растворим в воде (1:15), в изотонич. р-ре NaCl, спирте. Водные и водно-спиртовые р-ры быстро гидролизирует. Поэтому р-ры готовят в асептических условиях непосредственно перед употреблением.
Получение
Синтезирован фторбензотэф в Киевском институте фармакологии и токсикологии под руководством проф. Л. Проценко.
Свойства
Описание. Белый мелкокристаллический порошок без запаха. При нагревании препарат разрушается.
Растворимость. Медленно растворим в воде (1:15), в изотонич. р-ре NaCl, спирте. Водные и водно-спиртовые р-ры быстро гидролизирует. Поэтому р-ры готовят в асептических условиях непосредственно перед употреблением.

Идентификация
1. Выявление Фосфора после минерализации препарата (см. тиофосфамид и бензотэф)
2. Идентификация имидных групп (см. тиофосфамид и бензотэф)
Количественное определение
Ацидиметрия, по заместителю (см. тиофосфамид).
Хранение
Список ядовитых и наркотических веществ.
В плотно укупор. контейнерах, при темп. не выше +10 °С.

Применение. Противоопухолевое средство
По строению и механизму действия близок к бензотэфу. Применяют при гипернефроидном раке почек с метастазами, при плоскоклеточном раке гортани, ротовой полости.
Выпуск. В герметически закрытых флаконах по 40 мг препарата в виде порошка. Перед применением содержимое флакона раствор. в 1 мл 96 % спирта и прибавляют 19 мл стерильн. изотонич. р-ра NaCl. Вводят в/в через день, непосредственно в опухоль, а также можно использовать элекрофорез. Как и для других препаратов этой группы, возможны побочные явления.

Лекарственные средства – производные фурана
В медицинской практике применяют производные 5-нитрофурана
среди которых имеется группа синтетических производных 5-нитрофурфурола, имеющие заместители в положении 2.
Это общая формула 5-нитропроизводных фуранового ряда, проявляющих бактерицидное действие. К ним принадлежат: нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон.

Нитрофураны похожи по химическому строению, физическими и химическими свойствами и фармакологическому действию. Они активны относительно граммположительных и граммотрицательных бактерий, а также некоторых больших вирусов, трихомонад, лямблий. В ряде случаев они задерживают рост микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам.
Изучение нитрофуранов и их синтез начался в СССР в 1947 г., когда акад. С. Гиллер и его сотрудник Гудриниеце (г. Рига, АН Латв. ССР) синтезировали фурацилин на основе исследований с переработки фурфурола – отхода деревообрабатывающей промышленности, производства бумаги, с коробочек хлопчатника, соломы, отходов подсолнуха и др.

Нитрофурал* ГФУ
Nitrofuralum
Фурацилин (N)
Furacilinum
Химическое название: 5-нитро-2-фуральдегида семикарбазон или семикарбазон 5-нитрофурфурола.

Получение
Синтез из фурфурола
1. Нитрование фурфурола (фуран-2-карбальдегид)
Производные фурана – ацидофобные вещества (неустойчивы в кислой среде), поэтому для нитрования фурана используют не чистую HNO3, а ацетилнитрат CH3COONO2* или смесь HNO3 и пиридина С5Н5N. Сперва защищают альдегидную группу от окисления с помощью реакции ацилирования ацетангидридом (СН3СО)2О с образованием ацетатного эстера гидратной формы фурфурола (фурфуролдиацетата) с последующим нитрованием продукта и гидролизом 5-нитрофурфуролдиацетата разбавленной H2SO4 до 5-нитрофурфурола:

Фурфурол 5-нитрофурфуролдиацетат 5-нитрофурфурол
2. Конденсация 5-нитрофурфуролу с семикарбазида гидрохлоридом
При взаимодействии альдегидов RCHO (или кетонов RCOR1) с семикарбазидом H2N–NH–CO–NH2 образуются семикарбазоны по схеме:

Полэтому при конденсации 5-нитрофурфурола с семикарбазида гидрохлоридом образуется семикарбазон 5-нитрофурфурола (нитрофурал):
Свойства
Описание. ГФУ. Кристаллический порошок желтого или коричневато-желтого цвета. Температура плавления 230–236 °С (с разложением).
Растворимость. ГФУ. Очень мало растворим в воде Р, мало растворим в 96 % спирте Р, практически нерастворим в эфире Р. Растворим в ДМФА (ГФ СССР Х).

Идентификация
Первая идентификация: В.
Вторая идентификация: А, С, D.
А. УФ-спектроскопия. Испытание проводят в защищенном от яркого света месте.
В. ИК-спектроскопия. ИК-спектр поглощения субстанции, полученный в дисках, должен соответствовать спектру ФСО нитрофурала.
С. Тонкослойная хроматография на силикагеле
На хроматограмме испытуемого раствора должно проявиться основное пятно на уровне основного пятна на хроматограмме раствора сравнения, соответствующее ему по размеру и окрашиванию.

D. Взаимодействие раствора субстанции в ДМФА со спиртовым раствором щелочи
Несколько кристаллов субстанции растворяют в 1 мл диметилформамида Р (протофильный растворитель) и прибавляют 0,1 мл р-ра КОН спиртового Р; появляется фиолетово-красное окрашивание.

Нефармакопейные реакции
1. ГФ Х. Взаимодействие с водным р-ром щелочи
Несколько кристаллов субстанции вносят в коническую колбу емкостью 50 мл, растворяют в смеси 5 мл воды Р и 5 мл р-ра NaOH 10 %; появляется оранжево-красное окрашивание:
соль ацинитроформы
Окрашенные продукты при взаимодействии со щелочами дают и другие нитрофураны, т. е. эта реакция является групповой.

При нагревании полученного раствора выделяется аммиак NH3, который выявляют по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги, внесенной к пару кипящей жидкости (к отверстию колбы):
2.Определение температуры плавления. Температура плавления от 230 °С до 236 °С (с разложением).

Испытания на чистоту
1. Измерение рН. От 5,0 до 7,0.
2. Сопутствующие примеси полупродуктов синтеза определяют методом жидкостной хроматографии. На хроматограмме испыт. р-ра площадь какого-либо пика, кроме основного, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме р-ра сравнения.
3. Семикарбазид (недопустимая специфическая примесь). Его выявляют при помощи реактива Фелинга (щелочн. р-р CuSO4), который восстанавливается при наличии примеси с образованием красного осадка купрум(І) оксида Cu2O по схеме:
H2N–NH–CO–NH2 + 2CuSO4 + 2NaOH → Cu2O↓ + N2↑ + NH3↑ + Na2CO3
Для этого испытуемую субстанцию взбалтывают с водой и полученную суспензию фильтруют. При прибавлении к фильтрату реактива Фелинга в течение 1 часа не должен выпадать красный осадок (Cu2O), а раствор должен иметь темно-зеленое окрашивание.

Количественное определение
Испытания проводят в защищ. от яркого света месте.
ГФУ. УФ-спектрофотометрия
Измеряют оптическую плотность р-ра субстанции в диметилформамиде Р (ДМФА) и ФСЗ нитрофурала в максимуме при длине волны 375 нм.
2. ГФ Х. Йодометрия, обратное титрование
Точную навеску субстанции вносят в мерную колбу емкостью 500 мл, прибавляют 4 г натрий хлорида Р (для повышения растворимости нитрофурала), 300 мл воды Р и растворяют при нагревании до 70–80 °С на водяном нагревателе. Охлажденный раствор доводят водой до метки и перемешивают.
В коническую колбу емкостью 50 мл вносят 5 мл 0,005 М раствора йода, прибавляют 0,1 мл р-ру NaOH 10 % и 5 мл испытуемого раствора.

Через 1–2 мин к полученному р-ру прибавляют 2 мл разб. H2SO4 и выделившийся йод титруют с микробюретки 0,01 М р-ром Na2S2O3, в присутствии индикатора 1 мл р-ра крахмала Р. Параллельно проводят контрольный опыт.
I2 + 2NaOH → NаI + NаIO + H2O;
NаIO + NаI + H2SO4 → I2 + Na2SO4 + H2O
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
Еm = М. м./4

3. Фотоколориметрия
Сущность метода состоит в измерении оптической плотности окрашенного в оранжево-красный цвет щелочного раствора нитрофурала.
4. УФ-спектрофотометрия
Снимают УФ-спектр поглощения раствора нитрофурала в 50 % растворе сульфатной кислоты.
Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупор. контейнере, в склянках с темного стекла, в прохладн., защищ. от света месте. Таблетки хранят в защищ. от света месте. Порошок и р-ры нитрофурала при хранении буреют, однако активность препарата при этом не уменьшается.
B. р. д. внутрь – 0,1 г
B. с. д. внутрь – 0,5 г

Применение. Антибактериальное средство.
Для фурацилина характерно влияние на грамотрицательные и грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, сальмонелла паратифа, возбудитель газовой гангрены и др.).
Назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов (гнойные раны, пролежни, ожоги, язвы, фурункулы и др.) в виде 0,02 % водных растворов (1:5000, растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида или кипящей (горячей) воде), 0,066 % спиртовых растворов (1:1500, на 70 % спирте), 0,2 % мази (1:500) и внутрь (по 0,1 г) для лечения бактериальной дизентерии.
Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1 г (Tabulettae Furacilini 0,1) для приема внутрь или по 0,02 г (Tabulettae Furacilini 0,02 ad usum externum, таблетка содержит еще 0,8 г NaCl, который определяют аргенометрически) для приготовления раствора для наружного применения; 0,2 % мазь.

Химическое название: N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоина* гидрат.
Нитрофурантоин*
Фурадонин
Furadoninum
Химическое название: N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоина* гидрат.

Получение
Синтез фурадонина с 5-нитрофурфурола
Фурадонин синтезировали С. Гиллер и Р. Калнберг в 1953 г. (г. Рига, Латвия) взаимодействием 5-нитрофурфурола с 1-аминогидантоином при наличии небольшого количества щелочи.
Гидантоин (гликолилмочевина) получают конденсацией аминоуксусной кислоты (глицина) H2N–CH2COOH с мочевиной H2N–CO–NH2 путем дезаминирования и дегидратации:

Свойства
Описание. Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Температура плавления 258–263 °С (с разложением).
Растворимость. Очень мало растворим в воде (1:8000) и 95 % спирте (1:2000), мало растворим в ацетоне.
Идентификация
1. ГФ Х. Взаимодействие с водным раствором щелочи; появляется темно-красное окрашивание:

2. ГФ Х. Взаимодействие раствора субстанции в ДМФА со спиртовым раствором щелочи Несколько кристаллов субстанции раствор. в 3 мл предварительно перегнанного диметилформамида (имеет плотность не более 0,945); появляется желтое окрашивание, которое после прибавления 2 капель 1 М р-ра КОН в 50 % спирте переходит в коричнево-желтое.
Количественное определение
1. ГФ Х. Фотоколориметрия
Метод основан на измерении оптической плотности окрашенного в темно-красный цвет щелочного р-ра фурадонину на ФЕК при фиолетовом светофильтре с длиной волны 360 нм. Во время проведения опытов температура раствора должна быть 20 ± 1 ºС. Место приготовления р-ров не должно быть ярко освещено.

2. Алкалиметрия, неводное титрование
Навеску субстанции раствор. в протофильном растворителе (ДМФА, пиридин, бутиламин) и титруют станд. р-ром натрий метилата CH3ONa (Na- метоксид, Li-метоксид – Международная Фармакопея) в смеси ДМФА и диоксану с использованием индикатора тимолового синего.
Еm = М. м
3. УФ-спектрофотометрия
Измеряют оптическую плотность испытуемого р-ра фурадонина в органическом растворителе и раствора сравнения с использованием ФСЗ фурадонина в максимуме при длине волны 306 нм.

Хранение
Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в склянках с темного стекла, в прохладном, защищенном от света и влаги месте.
B. р. д. внутрь – 0,3 г
B. с. д. внутрь – 0,6 г
Применение. Антибактериальное средство.
Действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, возбудители брюшного тифа и др.). Препарат эффективен для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей (пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит) для предупреждения инфекций при урологических обследованиях и операциях.

Назначают внутрь взрослым по 0,1–0,15 г 3–4 раза в день, запивая большим количеством жидкости. Не следует назначать фурадонин (и другие нитрофураны) одновременно с кислотой налидиксовой (неграмон), так как при этом уменьшается антибактериальный эффект.
Формы выпуска: таблетки по 0,05 г; таблетки фурадонина по 0,03 г, растворимые в кишечнике (для детей, Tabulettae Furadonini 0,03 enterosolubiles pro infantibus) и 0,1 г
(Tabulettae Furadonini 0,1 enterosolubiles).

Химическое название: N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2.
Фуразолидон* Furazolidonum
Furazolidone*
Химическое название: N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2.

Получение
Синтез фуразолидона с 5-нитрофурфурола
Фуразолидон синтезирован С. Гиллером и сотрудниками в 1953 р. (г. Рига, Латвия) путем конденсации 5-нитрофурфурола с 3-аминооксазолидоном-2 по схеме:
Свойства
Описание. Желтый или зеленовато-желтый порошок без запаха, слабогорького вкуса. Температура плавления 253–258 ºС (с разложением).
Растворимость. Практически нерастворим в воде (1:25000) и эфире, очень мало растворим в 95 % спирте, нерастворим в эфире.

Идентификация
ГФ Х. Взаимодействие с водным раствором щелочи. Несколько кристаллов субстанции смешивают с 20 мл воды Р и 5 мл р-ра NaOH 30 % и нагревают; появляется бурое окрашивание:
2. ГФ Х. Взаимодействие р-ра субстанции в ДМФА со спиртовым р-ром щелочи
Несколько кристаллов субстанции раствор. в 3 мл предварительно перегнанного ДМФА (имеет плотность не более 0,945); появляется желтое окрашивание, которое после прибавления 2 капель 1 М р-ра КОН в 50 % спирте переходит у фиолетовое окрашивание, а на стенках пробирки – синее. 1 мл фиолетового раствора разводят водой до 10 мл; появляется желтое окрашивание. После прибавления нескольких капель 1 М раствора КОН в 50 % спирте цвет раствора не изменяется.

Количественное определение
1. ГФ Х. Фотоколориметрия
Метод основан на измерении поглощения света у видимой области спектра (оптической плотности) окрашенного у фиолетовый цвет продукта взаимодействия р-ра фуразолидона в ДМФА со спиртовым р-ром КОН на ФЕК при фиолетовом светофильтре при длине волны 360 нм.
Во время проведения опытов температура раствора должна быть 20 ± 1 ºС. Место приготовления растворов не должно быть ярко освещено.
2. УФ-спектрофотометрия
Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора фуразолидона в органическом растворителе (напр., ДМФА) и раствора сравнения с использованием ФСЗ фурадонина в максимуме при длине волны 306 нм.
Содержание фуразолидона вычисляют, исходя из значений оптической плотности и концентрации растворов.

Испытания на чистоту
1. Посторонние вещества. 0,2 г препарата смешивают с 1 мл воды и 0,5 мл разбавленной сульфатной кислоты. Смесь нагревают до кипения и осторожно проверяют запах выделяющихся паров; не должно появляться ни запаха бензальдегида, ни запаха ацетатной кислоты.
2. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов, Арсена – в пределах эталонов.
3. Сульфатная зола. Не более 0,1 %. Оределение проводят с 0,5 г субстанции.
Хранение
Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в защищ. от света месте.
B. р. д. внутрь – 0,2 г B. с. д. внутрь – 0,8 г

Применение. Антибактериальное и антипротозойное средство Действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, обладает противотрихомонадной активностью и эффективен при лямблиозе. Из возбудителей кишечных инфекций наиболее чувствительны к фуразолидону возбудители дизентерии, брюшного тифа и паратифов.
По сравнению с нитрофуралом и фурадонином, фуразолидон менее токсичен и более активен относительно грамотрица-тельных бактерий. Относительно слабо действует на возбудителей гнойной и анаэробной инфекции.
Положительным является то, что к фуразолидону устойчивость микроорганизмов развивается медленно, а также он эффективен относительно ряда бактерий, которые резистентны к антибиотикам и сульфаниламидам.
Назначают внутрь взрослым по 0,1–0,15 г 4 раза в сутки (после еды) в течение 5–10 дней, запивая большим количеством жидкости.
Раствор фуразолидона (1:25000) применяют для лечения ожогов и инфицированных ран местно в виде орошений и повязок.
При трихомонадных кольпитах используют препарат внутрь по 0,1 г 3–4 рази на день; введение препарата во влагалище (1:400, 1:500 с молочным сахаром), а в прямую кишку – свечи по 0,004–0,005 г препарата. Формы выпуска: таблетки по 0,05 г.

Производные бензофурана и бензопирана

Производные 4-оксикумарина

Идентификация

Количественное определение
Алкалиметрия, прямое титрование. Ем = М.м.
Алкалиметрия, неводное титрование. Ем = 1/2М.м.
3. Ацетилирование.

Хранение, применение
Неодикумарин и фепромарон хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.
Применяют в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К). Назначают неодикумарин по 0,2 г в первый день, по 0,15 г 3 раза во второй день, затем по 0,2-0,1 г в сутки. Фепромарон оказывает более длительное действие. Назначают его вначале по 0,03-0,05 г, затем поддерживающие дозы 0,01-0,05 г. Передозировки могут вызвать кровотечение.