Лекарственные средства – производные пиримидин 2,4,6-триона

Различают кислотные и солевые (натриевые) формы барбитуратов.
Для всех ЛВ характерна лактим-лактамная таутомерия т.е. все вещества обладают кислотными свойствами и вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов.
По физическим свойствам – это белые кристаллические вещества. Солевые (натриевые) формы растворимы в воде, кислотные формы растворимы в спирте и щелочах.

Barbitalum
Phenobarbitalum
Benzonalum
5,5-диэтилбарбитуровая
кислота
5-этил-5-фенилбарбитуровая
кислота
1-бензоил-5-этил-5-
фенилбарбитуровая кислота
Кислотные формы

Солевые (натриевые) формы
Barbitalum-natrium
Hexenalum
Thiopentalum-natrium
5,5-диэтилбарбитурат
натрия
1,5-диметил-5(циклогексен-1-ил)
барбитурат натрия
5-этил-5(2'-амил)-тиобарбитурат натрия

Таутомерия
моноимидольная
диимидольная
для N-замещенных
моноимидольная
Бензонал

Реакции подлинности.
1. При гидролизе в щелочной среде образуется аммиак и натриевая соль диалкилуксусной кислоты. При последующем подкислении выпадает в осадок кислотная форма диалкилуксусной кислоты.
2.Реакции комплексообразования протекают с солями меди, серебра и кобальта. Специфической является реакция с меди сульфатом. При этом образуются осадки и окрашивание характерное для каждого барбитурата. Реакция с солями кобальта является общегрупповой – фиолетовое окрашивание.

Гидролиз в щелочной среде
Комплексообразование (Co+2; Cu+2; Ag+)
Фиолетовое
окрашивание
Общегрупповая реакция

Взаимодействие с AgNO3 в среде Na2CO3
дизамещенная
серебряная соль
Реакция проводится в присутствии
натрия карбоната для увеличения
ионизации барбитуратов
Реакция используется в количественном определении
(метод аргентометрии титруют до помутнения раствора)

Барбитураты могут быть обнаружены с помощью цветных реакций на цикл пиримидина, основанных на окислении. В качестве реактивов применяют конц. серную кислоту и калия дихромат, резорцин и конц. серную кислоту и др. Отличающиеся по окраске продукты образуются при взаимодействии барбитуратов с формальдегидом и п-диметиламинобензальдегидом в присутствии конц. серной кислоты.

Конденсация с альдегидами
окрашивание
n-ДМБА

Для отличия барбитуратов друг от друга применяются реакции на ФГ:
1. Фенильный радикал (фенобарбитал, бензобарбитал) – образование азокрасителя после нитрования и восстановления нитро-группы.
2. Циклогексен (гексенал) - обесцвечивание бромной воды.
3. Ковалентно-связанная сера (тиопентал-натрия) – образование сульфида свинца.

4. Присутствие иона натрия – определяют реакцией с пикриновой кислотой и окраске пламени в желтый цвет.
5. Амидная группа (бензобарбитал) – гидроксамовая проба.
6. Бензойная кислота (бензобарбитал) – после щелочного гидролиза, обнаруживается с железа (III) хлоридом.

Фенобарбитал.
Фенильный радикал. Образование азокрасителя
Соль диазония
фенобарбитала
Вишнево-красное
окрашивание

Гексенал
остаток циклогексена
обесцвечивание бромной воды
1.
2. Выделение кислотной формы при взаимодействии с
минеральными кислотами. Кислотную форму отделяют
и определяют температуру плавления.
Выделение кислотной формы проводится для всех
барбитуратов солей.

Тиопентал-натрия
Обнаружение серы
Сплавление со щелочью в
присутствии ацетата свинца
Осадок черного цвета
При подкислении осадок растворяется и ощущается запах
сероводорода.

Бензонал – гидроксамовая проба
Красно-фиолетовое
окрашивание
1.
2. Фрагмент бензойной кислоты обнаруживается после
щелочного гидролиза с последующим взаимодействием
с железа (III) хлоридом, образуется осадок желто-розового
цвета.
Гидролиз по амидной группе с образованием бензоил-
гидроксамовой кислоты.

Физико-химические методы.
ИК-спектроскопия в области 4000-400 см-1
ИК-спектры, снятые после прессования в таблетках с калия бромидом, должны иметь полное совпадение полос поглощения с прилагаемым к ФС рисунком спектра или спектра сравнения.
УФ-спектры в области 220-280 нм имеют соответствующие максимумы и минимумы поглощения. Для бензобарбитала применяется отношение максимума к минимуму (2,2).
Дифференциальная СФМ – барбитураты имеют разные спектры абсорбции при рН 10 и 13.
Метод ВЭЖХ – по параметрам удерживания.

Определение примесей.
Для субстанций – общие показатели чистоты (хлориды, сульфаты, ионы тяжелых металлов) эталонным способом.
Примесь этилбарбитуровой кислоты (барбитал) и фенилбарбитуровой кислоты (фенобарбитал) – потенциометрически.
Посторонние примеси в бензобарбитале, тиопентале-натрии методом ТСХ. В УФ-свете д.быть только одно пятно.
При испытании натриевых солей барбитуратов устанавливают предельное содержание примеси свободной щелочи. Количество щелочи учитывается при расчете количественного содержания ЛВ в субстанции.

Количественное определение.
Кислотно-основное титрование в среде протофильного растворителя диметилформамида (ДМФА) или смеси ДМФА и бензола применяют для кислотных форм (бензонал, бензобарбитал и др.). Титруют 0,1М раствором натрия гидроксида (в смеси метанола и бензола). Индикатор тимоловый синий.
Кислотные формы барбитуратов в условиях аптеки количественно определяю титрованием в среде этанола или ацетона 0,1М раствором NaOH Индикатор тимолфталеин.
Натриевые соли барбитуратов определяют методом ацидиметрии 0,1М HCI. Индикатор метиловый оранж.
Метод аргентометрии в присутствии натрия карбоната. Титруют до образования дизамещенной

серебряной соли (помутнение раствора).
Метод гравиметрии применяется для натриевых солей барбитуратов. При этом осаждают кислотную форму , извлекают эфиром или хлороформом. Эфир (хлороформ) отгоняют. Остаток высушивают и взвешивают.
Метод меркуриметрии основан на реакции взаимодействия с ртути нитратом. При этом образуется нерастворимое соединение. Осадок отфильтровывают, а в растворе избыток ртути нитрата определяют комплексонометрически.
Метод СФМ – расчет по стандарту или закону Бугера-Ламберта-Бера.

1. КОТ в неводной среде
2. Кислотно-основное титрование в водной среде
- слабые кислотные свойства
соли
кислоты
ацидиметрия
алкалиметрия