Лекции_ ОБМЕН ЛИПИДОВ

Лекция 10
Ассимиляция пищевого жира
Липопротеины плазмы крови

Актуальность темы раздела «Обмен липидов»
Липиды играют важную роль в функционировании живых организмов:
фосфолипиды – основа клеточных мембран
Знание биохимии липидов необходимо для понимания научных основ профилактики заболеваний:
незаменимые ЖК - кардиопротекторы
Знание биохимии липидов необходимо для понимания патогенеза заболеваний, в основе которых – нарушение обмена липидов.
Знание биохимии липидов необходимо для понимания патогенеза заболеваний, объединенных в понятие «метаболический синдром», причина которых – увеличение массы жировой ткани (ожирение): сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь, атеросклероз

Актуальность темы лекции
Нарушение переваривания и всасывания жиров пищи является причиной ряда заболеваний человека, связанных, например, с дефицитом жирорастворимых витаминов и незаменимых жирных кислот
Нарушение транспорта липидов и обмена липопротеинов плазмы крови – транспортной формы липидов – также играет важную роль в патогенезе ряда заболеваний человека, сопровождающихся дислипопротеинемиями

План лекции
Общие понятия о липидах
(самостоятельное повторение курса химии):
Химия липидов: общие свойства
Классификация липидов
Биологическая роль липидов
Ассимиляция пищевых жиров
Липопротеины плазмы крови

Цель лекции
Знать:
химическую сущность процессов усвоения пищевого жира (переваривания, всасывания и транспорта липидов)
Использовать знания о переваривании, всасывании и транспорте липидов для формирования представлений о механизмах развития заболеваний, связанных с нарушением ассимиляции пищевого жира и обмена липопротеинов

ОБЩИЕ ПОНЯТИЯ О ЛИПИДАХ (самостоятельное повторение курса химии)
ХИМИЯ ЛИПИДОВ: ОБЩИЕ СВОЙСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ

Определение понятия «липиды»
Липиды (греч. «жир») - это химически гетерогенная группа органических соединений, непосредственно или опосредованно связанных с жирными кислотами (ЖК)
Общие свойства липидов:
относительная нерастворимость в воде
растворимость в неполярных растворителях
наличие высших алкильных радикалов в структуре молекул

Жирные кислоты
алифатические карбоновые кислоты
Насыщенные: СnH2n+1COOH
ω α 1
Н3С – (СН2)10 – СН2 – СН2 – СООН
тетрадекановая (миристиновая С13Н27СООН)
Ненасыщенные: Сn H(2n+1)-2m COOH
m – количество двойных связей (моно-, полиеновые)
13 12 10 9
Н3С – (СН2)4 – СН = СН – СН2 – СН = СН – (СН2)7 – СООН
октадекадиеновая (линолевая С17Н31СООН)
18:2; ∆9, 12 ряд ω-6
в природных жирах – четное число атомов С (12 – 24)
природные полиеновые ЖК имеют цис-конфигурацию

Физиологически важные насыщенные ЖК
(~ 40% в составе подкожного жира)

Физиологически важные ненасыщенные ЖК

Классификация липидов
Классификация Блора
Предшественники и производные липидов:
ЖК, спирты, альдегиды ЖК, кетоновые тела, жирорастворимые витамины, стероидные гормоны
Простые липиды: ЖК + спирт → сложные эфиры
Жиры (масла): ЖК + глицерол → ацилглицеролы
Воск: ЖК + высшие одноатомные спирты
Сложные липиды:
ЖК + спирт + другие группы → сложные эфиры
Фосфолипиды (ФЛ): ЖК + спирт + Р и другие компоненты:
глицерофосфолипиды (спирт - глицерол);
сфингофосфолипиды (спирт - сфингозин); ЖК + сфингозин → церамид
Гликолипиды: ЖК + сфингозин + углеводный компонент
галактозилцерамид, глюкозилцерамид, ганглиозиды (сиаловая кислота)
Другие сложные липиды: сульфолипиды, аминолипиды, липопротеины

СТРОЕНИЕ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ
ТАГ - нейтральный жир, основная масса пищевого жира
В организме 2 формы:
протоплазматический жир
резервное «топливо» (адипоциты)
R1-3 – ЖК, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая

СТРОЕНИЕ ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДОВ
R 1-2 – ЖК
Х – холин (фосфатидилхолин)
этаноламин (фосфатидилэтаноламин)
серин (фосфатидилсерин)
инозит (фосфатидилинозитол)
глицерин (фосфатидилглицерол)
отсутствие группы Х – фосфатидная кислота

Физиологически важные
фосфо- и гликолипиды

Физиологически важные
фосфо- и гликолипиды
(продолжение)

Биологическая роль липидов
Основные функции и примеры
Энергетическая (1 г жира – 9,3 ккал = 38,9 кДж) и запасная (ТАГ жировой ткани – депонированное «топливо»)
Структурная (глицерофосфолипиды, гликолипиды, холестерол - компоненты биомембран)
Пластическая (холестерол используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов, витамина Д3; дигидронафтохинон, или восстановленный витамин К – кофактор глутамилкарбоксилазы)
Теплоизоляционная (подкожная жировая клетчатка)
Механическая защита (висцеральный жир)
Электроизоляционная (неполярные липиды обеспечивают распространение волн деполяризации вдоль миелинизированных нервных волокон)
Транспортная (переносчики жирорастворимых витаминов)

Биологическая роль липидов
Основные функции и примеры (продолжение)
Регуляторная
внутриклеточная передача гормональных сигналов (инозитолфосфатная система)
регуляция активности ферментов (фосфотидилсерин – протеинкиназа С, фактор активации тромбоцитов - фосфолипаза А2)
регуляция апоптоза (церамид, сфингозин-1-фосфат)
антитромботический эффект (кардиолипин)
вазодилатирующий эффект (сфингозин-1-фосфат)
иммуномодулирующий эффект (эйкозаноиды)
возможное участие (работы последних лет!) в регуляции активности транскрипционных факторов и экспрессии генов (сфингозинфосфорилхолин – ядерный фактор NF-κB – экспрессия молекул адгезии)
Суточная потребность в жирах ~ 70 г

АССИМИЛЯЦИЯ (усвоение) ПИЩЕВОГО ЖИРА
ПЕРЕВАРИВАНИЕ
ВСАСЫВАНИЕ
ТРАНСПОРТ

Этапы ассимиляции пищевых жиров
Эмульгирование – подготовка жира к перевариванию с образованием мицелл переваривания
Переваривание (гидролиз) жира в тонком кишечнике
Образование и всасывание смешанных мицелл
Ресинтез жира в энтероцитах
Формирование хиломикронов (ХМ) и их транспорт через лимфу в кровь
Метаболизм ХМ: «созревание» и действие липопротеинлипазы (ЛП-липазы)
Транспорт продуктов гидролиза ТАГ в ткани

ЭТАП 1.
Эмульгирование пищевого жира
Эмульгирование – образование мелких капелек жира (до 0,5 мкм) из больших липидных капель с участием амфифильных соединений в 12-перстной кишке.
Значение процесса – создание условий для эффективного переваривания (обеспечение взаимодействия жира с ферментами):
образование гидратной оболочки, т.к. ферменты работают на разделе фаз «жир-вода»
увеличение поверхности контакта гидролаз с молекулами жира
Механизм процесса: гидрофобная часть амфифильных соединений погружается в липидную каплю, а полярные (гидрофильные) группы, имеющие отрицательный заряд, отталкиваются, разрывая ее и стабилизируя (обратное слипание невозможно).

Амфифильные соединения
Содержат гидрофобные и гидрофильные группы
В эмульгировании пищевого жира участвуют:
компоненты мицелл желчи:
желчные кислоты, ФЛ, холестерол (12,5:2,5:1)

Желчные кислоты
Синтезируются из холестерина в печени (реакции монооксигеназного окисления с образованием ОН-групп)
Первичные желчные кислоты: холевая, хенодезоксихолевая и
их конъюгаты с глицином (преобладают при углеводной диете)
и таурином (преобладают при белковой диете)
Значение конъюгации с аминокислотами: повышение амфифильности и эмульгирующей способности желчи

ЭТАП 2. Гидролиз пищевого жира
Основной жир пищи: триацилглицеролы, фосфолипиды (лецитин) и эфиры холестерола
Желудочная и кишечная липазы малоактивны. Короткоцепочечные ЖК, образующиеся в результате гидролиза в желудке, участвуют в эмульгировании

Механизм активации панкреатической липазы – основного фермента переваривания пищевого жира
Механизм активации колипазы – частичный протеолиз
Механизм активации панкреатической липазы – белок-белковые взаимодействия (присоединение белка-активатора)

Гидролиз ТАГ
Основной путь – неполный гидролиз ( ~ 72% ТАГ):
ТАГ + 2 Н2О → 2-МАГ + 2 ЖК (панкреатическая липаза)
Дополнительный путь – полный гидролиз (~ 22% ТАГ):
2-МАГ → 1-МАГ ( панкреатическая изомераза)
1-МАГ + Н2О → ЖК + глицерин (панкреатическая липаза)
Дополнительный путь
с внутриклеточным гидролизом в энтероцитах (~ 6% ТАГ):
1-МАГ + Н2О → ЖК + глицерин (кишечная липаза)
ЖК (< 10С) всасываются самостоятельно (ЖК молока)
ЖК (> 10С), 2-МАГ всасываются в составе смешанных мицелл и участвует в ресинтезе жира в энтероцитах
Глицерин поступает в кровь или участвует в ресинтезе жира в энтероцитах

ЭТАП 3.
Образование и всасывание смешанных мицелл (мицелл всасывания)
Мицеллы всасывания формируются самопроизвольно
Состав: 2-МАГ, ЖК, холестерол, лизофосфатидная кислота, жирорастворимые витамины, желчные кислоты
Ядро мицеллы гидрофобно, оболочка – гидрофильна
Механизм всасывания: пиноцитоз или диффузия
Желчные кислоты под действием ферментов бактерий теряют глицин, таурин, 7-ОН → вторичные желчные кислоты (литохолевая, дезоксихолевая), которые возвращаются в печень

Нарушение процессов переваривания
Для полноценного переваривания и всасывания жиров необходимо:
нормальная работа печени и желчевыводящих путей
наличие панкреатических ферментов и щелочного рН в 12-перстной кишке
нормальное состояние энтероцитов, лимфатической системы кишечника и регионарной кишечно-печеночной циркуляции
Нарушение переваривания жиров → нарушение всасывания → стеаторея (жирный стул)
Последствия стеатореи:
дефицит незаменимых ЖК (линолевая, линоленовая, арахидоновая)
дефицит жирорастворимых витаминов (А, Е, Д, К)

Роль желчи в процессах переваривания и всасывания жиров
эмульгирование жиров и стабилизация тонкодисперсной эмульсии → облегчение взаимодействия молекул ТАГ с панкреатической липазой
активация ферментов переваривания пищевого жира
нейтрализация химуса (желудочного содержимого) за счет НСО3- и создание оптимального рН для липаз
образование смешанных мицелл (мицелл всасывания)

ЭТАП 4. Ресинтез жира в энтероцитах
(ОБРАТНЫЙ СИНТЕЗ ЖИРА)
Биологический смысл: синтезируются жиры, специфичные для человека и качественно отличающиеся от пищевого жира (жирнокислотный состав, положение жирных кислот в молекулах ТАГ)
Этапы:
образование активной формы ЖК – ацил-КоА:
ЖК + HS-КoA + АТФ → ацил-КоА +АМФ + Н4Р2О7 (РРI)
фермент: ацил-КоА синтетаза (лигаза),
HS-КoA – кофермент А (производное витамина В5, пантотеновой кислоты)
ресинтез ТАГ, ФЛ, эфиров холестерина

Ресинтез ТАГ
моноацилглицероловый путь (гладкий ЭР):
2-МАГ + ацил-КоА →
1,2-ДАГ + HS-КoA
(МАГ-ацилтрансфераза)
1,2-ДАГ + ацил-КоА →
ТАГ + HS-КoA
(ДАГ-ацилтрансфераза)
глицерофосфатный путь (шероховат. ЭР, митохондрии):
глицерол + АТФ →глицерол-3-Р + АДФ (глицеролкиназа)
глицерол-3-Р + ацил-КoA → 1-МАГ-3-Р
(лизофосфатидат) + HS-КoA (глицеролфосфат-ацилтрансфераза, митохондрии)
1-МАГ-3-Р + ацил-КoA → 1,2-ДАГ-3-Р (фосфатидная кислота) + HS-КoA
фосфатидная кислота + Н2О →
1,2-ДАГ + РI (фосфатидатфосфогидролаза)
1,2-ДАГ + ацил-КоА → ТАГ + HS-КoA (ДАГ-ацилтрансфераза)

Ресинтез эфиров холестерола
холестерол + ацил-КoA → ацилхолестерол + HS-КoA
ацил-холестерол-ацилтрансфераза (АХАТ)
Реэтерификация холестерола в кишечнике напрямую влияет на его всасывание в кровь
Подавление активности этой реакции снизит концентрацию холестерола в крови (лекарственные препараты для лечения атеросклероза)
Пути ресинтеза фосфолипидов в кишечнике
(как и синтез в других тканях):
1. С использованием 1,2-ДАГ и присоединением активной (фосфорилированной) формы холина и этаноламина (ресинтез лецитина и фосфотидилэтаноламина)
2. С использованием фосфатидной кислоты и присоединением инозитола или серина (ресинтез фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина)

Синтез (ресинтез) фосфолипидов

Этап 5. Формирование хиломикронов (ХМ) и их транспорт через лимфу в кровь
Молекулы ресинтезированного жира гидрофобны или амфифильны, поэтому в кровотоке нуждаются в переносчике
ХМ – транспортная форма экзогенного жира
ХМ – липопротеиновые частицы (100 – 1000 нм, плотность менее 1)
Состав: 85% ТАГ, 5% Х и ЭХ, 3% ФЛ, 2% белка (интегральный апоВ-48, поверхностный апоА-I)
Транспорт экзогенного жира из кишечника в кровоток осуществляется по лимфатическим путям, а не через систему воротной вены, что связано с большим размером ХМ

Этап 6.
Метаболизм ХМ: «созревание»
(обмен аполипопротеинами с ЛПВП)
апоС-II – активатор липопротеиновой липазы (ЛП-липазы)
апоЕ – лиганд к В, Е-рецептору клеточной мембраны гепатоцитов

Метаболизм ХМ: действие липопротеин-липазы
Этап 7. Транспорт продуктов гидролиза в ткани
В абсорбтивный период синтез ЛП-липазы жировой ткани индуцируется инсулином.
КМ ЛП-липазы сердца характеризуется низким значением, что способствует перераспределению субстрата в пользу ткани сердца в постабсорбтивный период (сердце активно использует ЖК как энергетический субстрат)
Продукты гидролиза ТАГ транспортируются в ткани:
ЖК с участием альбумина, глицерин - без переносчика

Общая схема переваривания и всасывания ТАГ

Нарушение метаболизма ХМ
Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от:
содержания ЛПВП и структуры апоС-II и апоЕ
скорости переноса апоС-II и апоЕ с ЛПВП на ХМ
активности ЛП-липазы
Семейная недостаточность ЛП-липазы и / или нарушение структуры / синтеза апоС-II приводят к наследственной гиперлипопротеинемии I типа:
↑ХМ, ↑ТАГ, содержание ЛПОНП может быть повышенным, а ЛПНП и ЛПВП – пониженным
Заболевание сопровождается развитием панкреатита и образованием ксантом на коже

ЛИПОПРОТЕИНЫ
ПЛАЗМЫ КРОВИ
СТРУКТУРА
КЛАССИФИКАЦИЯ
МЕТАБОЛИЗМ
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

Структура липопротеинов (ЛП)
ЛП – сложные белково-липидные комплексы:
Химические связи между основными компонентами комплекса носят нековалентный характер (гидрофобные и ионные взаимодействия), что обусловливает обмен между липопротеинами

Классификация ЛП (по плотности и электрофоретической подвижности)
и химический состав

Биологическая роль ЛП
Транспорт липидов:
ХМ (хиломикроны) – экзогенный жир из кишечника в ткани
ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) – эндогенный жир, синтезированный в печени
ЛПНП (липопротеины низкой плотности) – холестерин из печени в ткани через В, Е-рецепторы
ЛПВП (липопротеины высокой плотности) – холестерин из тканей и ЛПНП в печень («обратный» транспорт) при участии рецептора SR-BI и АТФ-связанных кассетных транспортеров семейства ABC
Транспорт стероидных и тиреоидных гормонов, жирорастворимых витаминов, ксенобиотиков, лекарственных препаратов, генетического материала (работы последних лет!)

Биологическая роль ЛП
Регуляция метаболических процессов в клетках
стероидогенез
углеводный обмен
окислительное фосфорилирование
про / противовоспалительный эффект
про / антиоксидантный эффект
(анти)пролиферативный эффект
про / антиапоптотический эффект и др.
В ряде случаев регуляторный эффект ЛП реализуется на уровне экспрессии генов:
ЛПВП ингибируют экспрессию факторов адгезии в эндотелиальных клетках (противовоспалительный эффект)
ЛПВП стимулируют экспрессию циклооксигеназы-2 (вазодилататорный, антитромботический эффекты)

Аполипопротеины - белковые компоненты ЛП
Взаимодействие апопротеина с липидным компонентом происходит при участии амфипатных α-спиральных областей молекулы белка, одна сторона которых содержит полярные аминокислоты, а другая – гидрофобные. Именно эта структурная особенность аполипопопротеинов важна для реализации их функциональных свойств.

Функции аполипопротеинов
структурообразующая:
интегральные белки (апоВ-48, апоВ-100)
периферические белки (апоЕ, апоС, апоА-I)
рецепторная (апоЕ-лиганд В,Е-рецептора, апоА-I – лиганд ЛПВП-рецептора)
кофакторная (апоС-II для ЛП-липазы, апоА-I для ЛХАТ)
транспортная (связывание лигандов различной химической природы)
регуляторная (см. слайд 43, обусловлена прежде всего белковым компонентом)

Задание для самостоятельной работы
Используя интернет-ресурсы, найдите информацию по вопросам:
Роль ПОЛ в патогенезе заболеваний человека (приведите примеры патологий, сопровождающихся активацией ПОЛ). Вспомните из курса химии, что такое перекисное окисление липидов (в составе мембран или липопротеиновых частиц), каков механизм этого процесса.
Липосомы: понятие, использование в медицине (см. учебник Березова Т.Т.).
Дислипопротеинемии: понятие, типы (см. учебные пособия по клинической биохимии или интернет-ресурсы).

Заключение
Ассимиляция – многоэтапный процесс усвоения пищевых жиров от переваривания до транспорта в ткани
Эффективность ассимиляции зависит от работы печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы и кишечника, активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов мышечной и жировой ткани
Нарушение процессов ассимиляции пищевого жира является причиной дефицита незаменимых жирных кислот, жирорастворимых витаминов, гиперхиломикронемии (гипертриацилглицеролемии I типа)
Липопротеины плазмы крови – транспортная форма липидов в крови. Кроме основной функции липопротеины играют важную роль в транспорте биологически активных веществ и в регуляции метаболических процессов