Синтез индолов по Неницеску

СИНТЕЗ НЕНИЦЕСКИ
Синтез Неницески служит исключительно для получения 5-гидроксииндолов, некоторые из которых проявляют биологическую активность.Реакция представляет собой сопряженное присоединение винилогов первичных или вторичных амидов к бензохинону с последующей циклизацией

РЕАКЦИЯ НЕНИЦЕСКИ

ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРОКСИИНДОЛОВ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
Среди родственных природных индолов можно назвать триптамин (66),серотонин (67) и N,N-диметиламины 68-70,каждый из которых обладает галлюценогенным действием.

ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРОКСИИНДОЛОВ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
65;
66;
67;
68;
69;
70;

ИСТОРИЯ РЕАКЦИИ ПОЯВЛЕНИЯ НЕНИЦЕСКИ
В1929 г. К. Неницески впервые обнаружил, что при взаимодействии п-бензохинона с этиловым эфиром3-аминокротоновой кислоты в кипящем
ацетоне образуется этиловый эфир5-гидрокси-2-метилиндол-3-карбоновой
кислоты[73].

ИСТОРИЯ РЕАКЦИИ ПОЯВЛЕНИЯ НЕНИЦЕСКИ

ИСТОРИЯ РЕАКЦИИ ПОЯВЛЕНИЯ НЕНИЦЕСКИ
Эта реакция была незаслуженно забыта до1950-х гг., когда интерес
к химии меланина, серотонина и родственных производных 5-гидрокси-индола стимулировал исследование разнообразных способов синтеза соеди-нений этого класса. Публикация этого подробного обзора[74] хорошо отра-жает возросший интерес исследователей к реакции Неницески.

МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ
Существует два возможных механизма реакции Неницеску[75]

МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ
Альтернативный маршрут реакции представлен на следующей схеме:

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ
Где Ox- окислитель, Red- восстановитель
Межмолекулярный процесс окисления–восстановления, по-видимому,
включает в себя бимолекулярный комплекс с переносом заряда[76].
Направление реакции Неницески в значительной степени зависит от
строения енамина и гораздо меньше от структуры кетона[74]. Так, на
примере2,6-дибромхинона было показано[77], что при переходе от N-метил-
к N-арил-β-цианоенаминам направление реакции меняется: в первом случае
преимущественно образуются5-гидроксииндолы, во втором– 6-гидрокси-производные.

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ
По мере роста электроноакцепторности β-заместителя в исход-ном енамине увеличивается склонность к образованию6-гидроксиизомеров.
В случае β-нитроенаминов это направление становится доминирующим
не только для N-арил-, но и для N-метиленаминов.

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕЛИ
Замена N-метильного заместителя на арильный прежде всего сказывается
на снижении электронной плотности в β-положении енамина. Это в свою
очередь приводит к уменьшению скорости присоединения енамина к хинону,
причём менее электронодефицитное положение2 более чувствительно
к такому снижению скорости, чем атом углерода карбонильной группы. По-скольку первый тип присоединения ответственен за образование5-гидрокси-индолов, а второй– 6-гидроксииндолов, то доминирующим процессом стано-вится образование последних. Образование6-гидроксииндола можно пред-ставить следующей схемой:

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ
При использовании N,N-дизамещённых енаминов в реакции Неницеску
вместо5-гидроксииндолов образуются соответствующие5-гидроксибензо-фураны[78, 79].

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ
Альтернативой реакции Неницеску можно считать весьма интересный
метод получения1,2,3,4-тетрагидро-γ-карболинов, основанный на катализи-руемой кислотами Льюиса циклоконденсации еноловых эфиров пиперидона-4
с2-метокси-4-(N-фенилсульфонил)-1,4-бензохинониминами[80]. Моноимины
бензохинона взаимодействуют с еноловым эфиром пиперидона-4 с образова-нием как γ-карболиновых производных 32, так и тетрагидробензо[4,5]фуро-[3,2-c]пиридинов 33 в зависимости от используемой кислоты Льюиса.

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ

РЕАКЦИИ НЕНИЦЕСКИ
В1995 г. реакция Неницеску была использована для синтеза ключевого
интермедиата при получении нового синтетического индолохинона ЕО9,
структура и функции которого близки Митомицину С– антибиотику с про-тивоопухолевой активностью, выделенному из культуры гриба Streptomyces
caespitosus[81]

РЕАКЦИЯ НЕЦИНЕСКИ