Введение в медицинскую химию: от молекулы к лекарству

Стратегия поиска
Идея!
QSAR
Синтез
ДКИ
МЗ
Клиника
МЗ

Общие положения
«Бесчисленными путями, наука (своими разнообразными дисциплинами – химией, биологией, медициной, токсикологией, экологией и компьютерными науками) вовлечена в изучение взаимодействия органических соединений со всеми формами жизни, биообразованиями и биомолекулами. Размах этих работ значительно более грандиозен, чем это обычно представляется. . . .
Как назвать эту новую область науки не совсем ясно, но ее гигантскую, все более возрастающую важность отрицать невозможно».
Corwin Herman
Hansch
1918 – 2011

Медицинская химия
«Предметом медицинской химии является открытие, разработка и идентификация биологически активных соединений, а также интерпретация механизма их действия на молекулярном уровне. Основной акцент делается на лекарства, но интересы медицинской химии не ограничиваются лекарствами, а включают биологически
активные соединения вообще. Предметом медицинской
химии является также изучение, идентификация и синтез продуктов метаболизма этих лекарств и родственных соединений».

Какую структуру надо синтезировать, чтобы создать лекарственное
(физиологически активное) соединение?
Медицинская химия

Медицинская химия
Академик Николай Серафимович Зефиров
Медицинская химия (medicinal chemistry) –специфический раздел органической химии на стыке с биохимией, биоорганической химией и фармакологией
Предметом медицинской химии (medicinal chemistry) являются:
Поиск и создание физиологически активных веществ,
Выявление взаимосвязи между химической структурой и биологической активностью,
3. Конструирование необходимых структур,
обладающих заданным свойством.

Необходимость определения всей последовательности реакций биотрансформации с выявлением промежуточных веществ и установлением их превращений
Пути превращения глюкозо-6-фосфата в печени
Общие положения

Проблемы: необходимо обнаружить метаболиты среди большого числа других веществ, содержащихся в биологическом материале. Низкие дозы, возможная нестабильность и различная полярность
Общие положения
Получение информации о путях биотрансформации

Перфузионный аппарат
Перфузионная среда
Общие положения
Метаболизм вне организма (in vitro)

Перфузат
ЛВ
Отбор пробы
Орган
Общие положения

Зная органы, метаболизирующие ЛВ, и сопоставляя структуру метаболитов с исходным веществом, можно определить тип реакции метаболизма и ферментативные системы, участвующие в биотрансформации
1. Извлечение метаболитов из биологических жидкостей или других экскретов
2. Отделение метаболитов от эндогенных веществ организма
3. Очистка и накопление метаболитов в количествах, необходимых для проведения структурных исследований
4. Идентификация и количественное определение метаболитов в биоматериале
Общие положения
Методология установления структуры метаболитов

Исходя из структуры ЛВ, можно сделать предположение об определенных путях метаболизма и заранее синтезировать предполагаемые метаболиты или структурно подобные вещества.
Такой подход позволяет, используя синтезированные модельные соединения, установить спектральные и хроматографические критерии, на основании которых идентифицируются истинные метаболиты
Общие положения
Методология установления структуры метаболитов

Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, пароксизмы мерцания и трепетания предсердий; желудочковая и наджелудочковая тахикардия, в т.ч. при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW)
Интенсивно метаболизирует в организме человека. В течение трех суток после приема препарата с мочой выделяется не более 1-3% неизменного препарата
Общие положения
Установление структуры метаболитов этацизина

Конъюгат М-4
М-6
Конъюгат М-1
М-4
М-4
Этацизин
М-2
М-1
М-5
Конъюгат М-1
1 – окислительное N-дезалкилирование;
2 – гидроксилирование ароматического кольца;
3 – гидролиз сложноэфирной связи уретанового фрагмента;
4 – гидролиз амидной связи гетероциклического атома азота;
5 – сульфоокисление;
6 – конъюгация (R – остаток глюкуроновой или серной кислот)
5
4, 5
1
2
6
1
3
6
Основные пути биотрансформации этацизина

На биотрансформацию ЛВ в организме человека оказывают влияние многие факторы, что приводит к межиндивидуальной вариабельности метаболизма и имеет важное значение для успешной терапии
1. Возраст
2. Сопутствующие заболевания органов:
– ЖКТ
– печени
– почек
3. Наследственность
4. Индукция и ингибирование метаболизирующих ферментов под действием других ЛВ
Джорджоне. Три возраста человека. 1500—1510. Палаццо Питти. Флоренция
Изменение метаболизма под влиянием различных факторов

Оказывает влияние на процесс биотрансформации, что требует коррекции режима дозирования, особенно у детей и пожилых пациентов
Левомицитин – антибиотик
широкого спектра действия
Тест на чувствительность бактерий
к разным антибиотикам
У новорожденных активность многих ферментных систем, участвующих в биотрансформации ЛВ, остается низкой, развитие глюкуронидазной системы по отношению к ксенобиотикам завершается только в первому году жизни
Основной путь метаболизма левомицитина – образование О-глюкуронида. В связи с недостаточностью этой ферментной системы концентрация ЛВ может достигать опасного уровня
Возрастной фактор

Барбитураты
Скорость биотрансформации барбитуратов значительно снижается при циррозе печени и гепатите вследствие ухудшения печеночной перфузии и активности печеночных ферментов
Возрастное снижение функций органов: снижение скорости клубочковой фильтрации, уменьшение показателей
Нарушение функции печени и почек

Принимаемые одновременно ЛВ могут взаимодействовать в организме друг с другом. В результате может происходить активация метаболизма ЛВ за счет индукции некоторыми веществами метаболизирующих ферментов или снижение скорости метаболизма – ингибирование метаболизма
Некоторые ЛВ обладают индуцирующими свойствами в отношении микросомальных ферментов печени и могут ускорять биотрансформацию других ЛВ
Рифампицин – антибиотик, противотуберкулезное средство
Фенитоин –
противоэпилептическое средство
Взаимодействие ЛВ друг с другом

Фенобарбитал –
противоэпилептическое средство
Дексаметазон – противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действие
Карбамазепин –
противоэпилептическое средство
Изониазид –
противотуперкулезное средство
Взаимодействие ЛВ друг с другом

Модель фермента нуклеозидфосфорилазы
ЛВ1
ЛВ2
М
Взаимодействие ЛВ с ферментами

толбутамид – гипогликемическое средство
левомицетин
неодикумарин
фенилбутазон
Ингибируют гидроксилирование СН3 группы
глюкуронирование
t1/2 = 4 – 8 ч
t1/2 = 24 – 70 ч
Ингибирование метаболизма

толбутамид
гидроксилирование
гидроксилированный метаболит
конъюгация
О-глюкуронид гидроксилированного метаболита
Курение
Алкоголь
Питание
Инфекционные, сердечно-сосудистые заболевания
Ингибирование метаболизма
Дополнительные факторы, воздействующие на метаболизм

6-пропилтиопурин
6-меркаптопурин
8-гидрокси-6-пропилсульфинилпурин
конъюгат с глюкуроновой кислотой
конъюгат с глутамином
конъюгат с глицином
фенилуксусная кислота
Метаболические процессы у разных видов

фенамин
гидроксилирование
окислительное
дезаминирование
Метаболические процессы у разных видов

Во многих случаях токсическое действие препаратов обусловлено образующимися в процессе биотрансформации метаболитами
амидопирин
диметилнитрозоамин – канцерогенное действие
Производные ацетанилидов (фенацетин, парацетамол)
Производные гетероциклов (изониазид, фуросемид, цепорин, талидомил, фенитоин)
Производные нитроаренов (левомицетин, метронидазол)
Галогенпроизводные (фторотан, метоксифлуран) и др.
Токсичные метаболиты
Некоторые примеры ЛВ с токсическим действием

фенацетин
N-гидроксипроизводное (гепатотоксичность)
фенетидин (способствует
образованию метгемоглобина)
О-сульфат (гепато- и нефротоксичность)
парацетамол
Метаболизм фенацетина

дигоксин
Обусловлены повышением уровня в крови препарата и дегликозилированных метаболитов
дигоксигенин
Кардиотоксические эффекты

Многие ЛВ образуют фармакологически активные метаболиты, которые вносят вклад в реализацию терапевтического эффекта
Если в процессе биотрансформации структура родительского ЛВ изменяется незначительно, то образующиеся метаболиты часто обладают сходной по типу с данным ЛВ фармакологической активностью
ОН
хинидин
(при дозе 12.3 мг/кг – 1.8 мкг/мл)
3-гидроксихинидин
(при дозе 12.3 мг/кг – 0.55 мкг/мл)
У ряда аритмических препаратов – дизопирамида, этацизина, пропафенона, верапамила и др. – основными метаболитами, обнаруживаемыми в крови наряду с неизменным препаратом, являются продукты N- или О-дезалкилирования
Активные метаболиты

Отдел медицинской химии и токсикологии
Отдел токсикологии
НИЛ Исследования и синтеза биологически активных веществ
НИЛ фотомедицины
От молекулы к лекарству

Виварий (SPF и конвенциональный)
Владимир Попов,
зав. лабораторией биоиспытаний, РНИМУ

Отдел медицинской химии и токсикологии

Не простые хирургические операции
Максим Абакумов,
доцент кафедры медицинских нанобиотехнологий, РНИМУ
Постановка катетера в интратекальное пространство

Моделирование ишемического инсульта у крыс (Связь размера очага с клиническими проявлениями)
Цель: Оценка степени неврологических нарушений и поведения у крыс с экспериментальным инфарктом мозга, вызванным эндоваскулярной транзиторной окклюзией средней мозговой артерии. Оценка связи двигательных и поведенческих нарушений с размером очага инфаркта.
Денис Борозденко, нс отдела медицинской химии и токсикологии
Не простые хирургические операции

Исследования in silico
Компьютерная эра
Методы расчета структуры молекул: геометрии и конформаций, зарядов и карт электростатического потенциала, молекулярных орбиталей, топологических индексов и т. д.)
Алексей Лагунин,
зав. кафедрой биоинформатики, РНИМУ
Биоинформатика, компьютерное конструирование лекарств, компьютерная фармакология и токсикология, медицинская химия, хемоинформатика, системная биология, (Q)SAR

…Медик без довольного познания химии совершенным быть не может …
… От одной химии уповать можно на исправление недостатков врачебной науки …